Энциклопедия 

Лечение. Бронхиальная астма

Ингаляционные глюкокортикоиды – препараты, применяемые для лечения бронхиальной астмы. Но кроме этого, используются для лечения заболеваний дыхательных путей, связанных с образованием отеков, воспалений, приступом удушья. При местном применении гормональных веществ через ингалятор, небулайзер активные компоненты максимально локализуются в патологических местах. Благодаря этому увеличивается терапевтический эффект, снижается вероятность развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ, нервной, кровеносной системы.

Особенности действия ингаляционных кортикостероидов

Препараты считаются самыми эффективными средствами для предупреждения приступов бронхиальной астмы, проведения поддерживающей терапии. Для купирования острых симптомов медикаменты не используются, поскольку терапевтический эффект достигается медленно .

Ингаляционные глюкокортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным, противоотечным свойством. При длительном применении снижается гиперактивность дыхательных путей, повышается стойкость организма к воздействию провоцирующих факторов. Глюкокортикостероиды назначают при бронхиальной астме средней, тяжелой формы.

Активными компонентами лекарств выступают:

  1. будесонид;
  2. триамцинолона ацетонид;
  3. беклометазон;
  4. флунизолид;
  5. флутиказон.

Стойкий результат развивается за неделю. Максимальное воздействие наблюдается через месяц регулярного применения. Во время ингаляции в легкие попадает не больше 20% глюкокортикостероидов. Остальная доза медикамента оседает на поверхности верхних дыхательных органов, попадает в желудок, затем проходит процессы метаболизма.

Побочные явления

Ингаляционные кортикостероиды – препараты, которые при неправильном либо длительном применении вызывают нежелательные явления.

  • Системные реакции возникают при превышении дозировки, продолжительном курсе терапии дольше 1-го месяца. Наблюдается угнетение работы надпочечников, у женщин развивается остеопороз, у детей наблюдается задержка в росте.
  • Местные реакции возникают чаще. Самые тяжелые из них – дисфония, кандидоз ротовой полости. После применения ингаляционных глюкокортикостероидов может наблюдаться боль в горле, осиплость голоса. Состояние нормализуется в течение суток. Атрофических преобразований препараты не вызывают даже при очень длительном применении в течение десяти лет.

Кандидоз ротовой полости чаще развивается у людей пожилого возраста, маленьких детей, ингаляциях больше 2-х раз за сутки, превышении дозировки. Для снижения развития побочных эффектов рекомендуется использовать ингаляционные глюкокортикостероиды через спейсер, полоскать рот, промывать нос водой либо содовым раствором после процедуры.

Ингаляционные глюкокортикоиды при бронхиальной астме

Существует множество препаратов с разным активным веществом, одинаковым механизмом действия.

Беклометазон

Считается лучшим глюкокортикостероидом. Обладает минимальным системным воздействием. Ингаляционно назначают по 2-3 приема за сутки. Выпускается в форме дозированных ингаляторов, бекодисков.

Будесонид

Считается наиболее безопасным веществом. Будесонид меньше воздействует на функционирование надпочечников, чем другие кортикостероиды. Редко вызывает побочные явления при продолжительном применении. Терапевтический эффект наступает быстрее. Кроме бронхиальной астмы используется для лечения тяжелых форм бронхитов , ларинготрахеитов, ложного крупа, ХОБЛ. При использовании через компрессорный небулайзер действие медикамента развивается в течение 1 часа. Выпускается в форме дозированных ингаляторов, растворов. Назначают ингаляции 1-2 раза в сутки.

Триамцинолон

На 20% активность выше, нежели у других ингаляционных глюкококртикостероидов, но гораздо чаще развиваются системные побочные эффекты. Рекомендуется использовать для короткого курса лечения. Детям назначают с 6-ти лет. За сутки делают до 4-х ингаляций. Выпускается в форме ингалятора с удобным спейсером.

Флутиказон

Современный ингаляционный глюкокортикостерод. Терапевтический эффект наступает быстро, применяется в меньших дозах, чем другие гормоны, редко вызывает побочные эффекты. Детям назначают с 5-ти лет. За сутки делают 2 ингаляции. Выпускается в форме дозированных ингаляторов.

Препараты ингаляционные глюкокортикостероиды подбираются индивидуально в каждом случае . Выбор зависит от возраста, тяжести заболевания, общего состояния здоровья, индивидуальных особенностей организма.

Список медикаментов:

  • Будесонид;
  • Пульмикорт;
  • Тафен назаль;
  • Новопульмон Е;
  • Дексаметазон.

Вопрос замены одного глюкокортикостероида другим должен обсуждаться со специалистом.

Глюкокортикостероиды для небулайзера

При тяжелых формах ларингитов, трахеитов , бронхитов возникает необходимость применения гормональных препаратов. Их действие направлено на купирование воспалительного процесса, снятие отека, облегчение дыхания, повышение защитных функций организма.

Ингаляции делают с помощью компрессорного небулайзера. Дозировка подбирается индивидуально, в зависимости от возраста. Обычно 1-2 мл медикамента. Непосредственно перед проведением ингаляции добавляют физраствор . Максимальная доза готового лекарства 5 мл. Больше в чашу небулайзера заливать нельзя. Процедуру делают 5-10 минут 1-2 раза на день. Длительность лечения от трех до десяти дней. Чаще всего используется Пульмикорт, Будесонид. Разрешается проводить дыхательные процедуры детям с 6 лет.

Дозировка для лечения болезней органов дыхания

Количество физраствора зависит от объема назначаемого препарата. Если терапевтическая доза составляет 1 мл, добавляют 3 мл физраствора, 2 мл – смешивают в равных пропорциях. Доза в 4 мл обычно назначается взрослым, не требует разведения физраствором.

Первый топический ингаляционный глюкокортикостероид удалось создать лишь через 30 лет после открытия самих глюкокортикостероидов. Этим препаратом стал хорошо известный беклометазона дипропионат. В 1971 году он был успешно применен для лечения аллергического ринита, а в 1972 году - для лечения бронхиальной астмы. В дальнейшем были созданы и другие ингаляционные гормоны. В настоящее время топические глюкокортикостероиды благодаря своему выраженному противовоспалительному противоаллергическому эффекту и малой системной активности стали препаратами первой линии в базисной терапии бронхиальной астмы - основном лечении, направленном на достижение контроля над заболеванием.

Отличаются от системных не только способом введения, но и целым рядом свойств: липофильностью, малым процентом всасывания в кровь, быстротой инактивации, коротким периодом полувыведения из плазмы крови. Высокая эффективность позволяет применять их в очень малых дозах, измеряемых микрограммами, причем всасывается в кровь и обладает системным эффектом лишь малая часть ингаляционной дозы. При этом препарат быстро инактивируется, что еще больше снижает возможность системных осложнений. Благодаря этим свойствам частота и выраженность побочных эффектов даже при длительном лечении топическими глюкокортикостероидами многократно ниже, чем при лечении системными гормонами.

Тем не менее многие пациенты и даже некоторые врачи переносят на ингаляционные гормоны те опасения, которые вызывала у них терапия системными гормонами, а также путают понятия "длительная поддерживающая терапия для контроля заболевания" и "привыкание к лекарственным препаратам". Иногда это ведет к необоснованному отказу от необходимого лечения или к позднему началу адекватной терапии, что может привести к неконтролируемому течению бронхиальной астмы и развитию жизнеугрожающих осложнений, а для их лечения потребуется применение системных гормонов, побочные эффекты которых как раз и внушают обоснованные опасения. Кроме того, исследования показали, что чем раньше начато лечение бронхиальной астмы, тем оно эффективнее, тем меньший объем терапии потребуется для достижения контроля над заболеванием.

Длительное бесконтрольное течение астмы приводит также к развитию склеротических процессов в бронхиальном дереве, что может вызвать присоединение малообратимой бронхиальной обструкции. Чтобы избежать этого, также необходима ранняя терапия ингаляционными гормонами, которые не только снижают активность воспаления в бронхиальном дереве, но и подавляют пролиферацию и активность фибробластов, препятствуя развитию склеротических процессов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды для лечения бронхиальной астмы при длительном их применении, нормализуют функцию легких, уменьшают колебания пиковой скорости выдоха, предотвращают снижение чувствительности к бета-2-агонистам, улучшают качество жизни, снижают частоту обострений и госпитализаций, препятствуют развитию необратимой бронхиальной обструкции. Благодаря этому они рассматриваются как препараты первой линии в терапии персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести начиная с легкой.

© Надежда Княжеская


Для цитирования: Суточникова О.А. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ – НАИБОЛЕЕ ЭФФЕКТИВНЫЕ И БЕЗОПАСНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ // РМЖ. 1997. №17. С. 5

В обзорной форме приводится анализ ингаляционных кортикостероидов – наиболее эффективных противовоспалительных препаратов лечения бронхиальной астмы.


Показаны мeханизмы терапевтического действия и возможные местные осложнения в зависимости от дозировки, комбинации препаратов и способов их введения.

The paper analyzes inhaled glycocorticosteroids, the most effective antiinflammatory drugs in the treatment of asthma, shows the mechanisms of therapeutical action and possible local complications resulting from the dosage, combinations of drugs and routes of their administration.

О. А. Суточникова
НИИ пульмонологии Минздрава РФ, Москва
O. A. Sutochnikova
Research Institute of Pulmonology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

Введение

Бронхиальная астма (БА) в настоящее время является одним из наиболее распространенных заболеваний человека. Эпидемиологические исследования последних двадцати пяти лет свидетельствуют о том, что заболеваемость астмой достигла уровня 5% среди взрослого населения, а среди детей – 10%, представляя собой серьезную социальную, эпидемиологическую и медицинскую проблему, привлекая пристальное внимание врачебных обществ. Интернациональный консенсус (1995 г.) сформулировал рабочее определение БА, основываясь на патологических изменениях и функциональных расстройствах как следствиях воспаления дыхательных путей.
Основной целью лечения при БА является улучшение качества жизни больного за счет предотвращения обострений, обеспечения нормальной функции легких, поддержания нормального уровня физической активности, исключения побочного действия лекарственных средств, применяющихся при лечении (National Hеart, Lung & Blood Institute, National Institutes of Health. International Consensus Report on diagnosis and management of asthma // Eur Respir J. – 1992). Исходя из ведущей роли воспаления в патогенезе БА, лечение предусматривает использование противовоспалительных средств, наиболее эффективными из которых являются кортикостероиды, уменьшающие сосудистую проницаемость, предотвращающие отек бронхиальной стенки, снижающие выход эффекторных клеток воспаления в бронхоальвеолярное пространство и блокирующие выработку медиаторов воспаления из эффекторных клеток (А. П. Чучалин,1994; Bergner,1994; Fuller и соавт.,1984).
Еще в конце 40-х годов для лечения БА врачи стали использовать системные кортикостероиды (Carryer и соавт., 1950; Gelfand ML, 1951), которые сыграли значительную роль в терапии этого заболевания. Механизм действия кортикостероидов обусловлен их способностью связываться со специфическими глюкокортикоидными рецепторами в цитоплазме клетки. Однако длительный прием системных кортикостероидов приводит к возникновению нежелательных системных эффектов: синдром Иценко – Кушинга, стероидные диабет и остеопороз, артериальная гипертензия, медикаментозные язвы желудка и кишечника, частое возникновение оппортунистической инфекции, миопатий, что ограничивает их клиническое применение.
Фармакокинетика ингаляционных кортикостероидов

Показатель

Препарат
триамсинолона ацетонид беклометазона дипропионат флунизолид будесонид флутиказона пропионат
1/2 периода нахождения в плазме, ч
Объем распределения, л/кг
Клиренс плазмы, л/кг
Активность после первого прохождения через печень, %
Местная противовоспалительная активность, ед.
Литература И. М. Кахановский, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994 J. H. Toogood, 1977 И. М. Кахановский, 1995; C. Chaplin, 1980 P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988 S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990

В крови кортикостероиды циркулируют в свободном и связанном состоянии. Связываются кортикостероиды с альбумином плазмы и транскортином. Биологически активными являются только свободные кортикостероиды. На количество свободных кортикостероидов, т.е. метаболически активных гормонов, которые поступают в клетки, влияют 3 фактора:

  • степень связывания с протеином плазмы;
  • скорость их метаболизма;
  • способность кортикостероидов связываться со специфическими внутриклеточными рецепторами (Muller и соавт, 1991; Ellul-Micallef, 1992).

У системных кортикостероидов длительный период полувыведения, в связи с чем увеличивается период их биологического действия. Только 60% системных кортикостероидов связывается с белком плазмы, а 40% циркулирует свободно. Кроме того, при дефиците белка или использовании высокой дозы системных кортикостероидов свободная, биологически активная часть кортикостероидов в крови повышается. Это способствует развитию перечисленных выше системных побочных проявлений (Шимбах и соавт., 1988). Разобщить положительное антиастматическое действие и нежелательные системные проявления таблетированных стероидов сложно, а БА – это заболевание дыхательных путей, в связи с этим было высказано предположение о возможности местного применения кортикостероидов.

Противовоспалительное действие ингаляционных кортикостероидов

В конце 60-х годов были созданы аэрозоли водорастворимого гидрокортизона и преднизолона. Однако попытки лечить астму этими препаратами оказались малоэффективными (Brokbank и соавт., 1956; Langlands и соавт., 1960) в связи с тем, что они оказывали низкое противоастматическое и высокое системное действие, которое может сравниваться с эффектом таблетированных кортикостероидов. В начале 70-х годов была синтезирована группа жирорастворимых кортикостероидов для местного применения аэрозольным путем, которые в отличие от водорастворимых обладали высокой местной противовоспалительной активностью, характеризовались низким системным действием или его отсутствием в пределах терапевтической концентрации. Клиническая эффективность такой формы препаратов была показана в ряде экспериментальных исследований (Clark, 1972; Morrow-Brown и соавт., 1972). Наиболее существенным в местном противовоспалительном действии ингаляционных кортикостероидов является (Borson и соавт., 1991; Cox и соавт., 1991; Venge и соавт., 1992):

  • торможение синтеза или снижение IgE-зависимого выхода медиаторов воспаления из лейкоцитов;
  • снижение выживания эозинофилов и образования колоний гранулоцитов и макрофагов;
  • повышение активности нейтральной эндопептидазы – фермента, разрушающего медиаторы воспаления;
  • подавление опосредованной моноцитами, эозинофильными катионными белками цитотоксичности и уменьшение их содержания в бронхоальвеолярном пространстве;
  • снижение проницаемости эпителия дыхательных путей и экссудации плазмы через эндотелиально-эпителиальный барьер;
  • снижение гиперреактивности бронхов;
  • торможение М-холинергической стимуляции за счет снижения количества и эффективности цГМФ.

Противовоспалительный эффект ингаляционных кортикостероидов связан с воздействием на биологические мембраны и уменьшением проницаемости капилляров. Ингаляционные кортикостероиды стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в стенке бронхиального дерева. Они угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что снижает темпы развития склеротического процесса в стенке бронхов (Burke и соавт., 1992; Jeffery и соавт., 1992), угнетают образование антител и иммунных комплексов, уменьшают чувствительность эффекторных тканей к аллергическим реакциям, способствуют бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия бронхов (Laitinen и соавт., 1991a,b), снижают неспецифическую бронхиальную гиперреактивность (Juniper и соавт., 1991; Sterk, 1994).
Ингаляционное введение кортикостероидов быстро создает высокую концентрацию лекарственного средства непосредственно в трахеобронхиальном дереве и позволяет избежать развития системных побочных проявлений (Agertoft и соавт., 1993). Такое применение препаратов у пациентов с зависимостью от системных кортикостероидов снижает потребность в постоянном их приеме. Установлено, что ингаляционные кортикостероиды не оказывают побочного действия на мукоцилиарный клиренс (Dechatean и соавт., 1986). Длительное лечение ингаляционными кортикостероидами в средних и промежуточных дозах (до 1,6 мг/сут) не только не приводит к морфологически видимым повреждениям эпителия и соединительной ткани бронхиальной стенки, что подтверждено на световом и электронно-микроскопическом уровнях, но и способствует бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия (Laursen и соавт.,1988; Lundgren и соавт., 1977; 1988). В экспериментальных исследованиях при анализе бронхобиопсий у пациентов, получающих ингаляционные кортикостероиды, установлено, что соотношение бокаловидных и реснитчатых клеток увеличивается до уровня, аналогичного тому, который наблюдается у здоровых добровольцев (Laitinen, 1994), а при анализе цитограммы бронхоальвеолярной жидкости наблюдается исчезновение специфических воспалительных клеток – эозинофилов (Janson-Bjerklie, 1993).

Системное действие кортикостероидов

Глюкокортикоиды оказывают влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. При воздействии на гипоталамус снижаются продукция и высвобождение им кортикотропин-рилизинг-фактора, понижаются продукция и высвобождение гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ) и, как следствие, снижается продукция кортизола надпочечниками (Taylor и соавт., 1988).
Длительный период лечения системными кортикостероидами, как правило, подавляет функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Были выявлены значительные индивидуальные различия в гипофизарном ответе на кортикотропин-рилизинг-фактор, при этом величина дозы получаемого через день преднизолона не объясняла этих различий (Schurmeyer и соавт., 1985). Значение персистирующей адренокортикальной гипофункции у пациентов, имеющих зависимость от системных кортикостероидов, не следует недооценивать (Ю. С. Ландышев и соавт., 1994), так как острые тяжелые эпизоды астмы, развившиеся на таком фоне, могут заканчиваться летально.
Большой интерес представляет степень гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой супрессии при использовании ингаляционных кортикостероидов (Broide 1995; Jennings и соавт., 1990; 1991). Ингаляционные кортикостероиды оказывают умеренно выраженное системное воздействие за счет той части препарата, которая всасывается в бронхах, проглатывается и абсорбируется в кишечнике (Bisgard,и соавт., 1991; Prahl, 1991). Это связано с тем, что ингаляционные кортикостероиды имеют короткий период полувыведения, быстро биотрансформируются в печени после системной абсорбции, что значительно снижает время их биологического действия. При использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов (1,6 – 1,8 мг/сут) или их комбинации с системными кортикостероидами возникает риск развития системных побочных проявлений (Selroos и соавт., 1991). Воздействие ингаляционных кортикостероидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у больных, которые их прежде не принимали, значительно меньше, чем у больных, использовавших ингаляционные кортикостероиды ранее (Toogood и соавт., 1992). Частота и степень выраженности супрессии увеличиваются при использовании высоких доз ингаляционных кортикостероидов у больных, получающих одновременно системную и ингаляционную кортикостероидную терапию, и при замене длительной терапии системными кортикостероидами на ингаляционные в высоких дозах (Brown и соавт., 1991; Wong и соавт., 1992). Существующая супрессия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может быть восстановлена, однако этот процесс может затягиваться до трех лет и более. К системным побочным проявлениям ингаляционных кортикостероидов относят частичную эозинопению (Chaplin и соавт., 1980; Evans и соавт., 1991; 1993). Продолжает дискутироваться вопрос о развитии остеопороза, замедлении роста и образовании катаракты при лечении ингаляционными кортикостероидами (Nadasaka, 1994; Wolthers и соавт., 1992). Однако возможность возникновения этих осложнений связывают с использованием данных препаратов в высоких дозах (1,2 – 2,4 мг/сут) в течение длительного периода (Ali и соавт., 1991; Kewley, 1980; Toogood и соавт., 1988; 1991; 1992). С другой стороны, замедление роста у некоторых детей, больных БА и получающих ингаляционные кортикостероиды, чаще связано с нарушениями в пубертатном периоде, но не зависит от влияния стероидной ингаляционной терапии (Balfour-Lynn, 1988; Nassif и соавт., 1981; Wolthers и соавт., 1991). Признается, что большие дозы ингаляционных кортикостероидов способны проникать через плацентарный барьер, оказывая тератогенное и фетотоксическое действие. Однако клиническое использование низких и средних терапевтических доз этих препаратов беременными женщинами, страдающими бронхиальной астмой, не отражается на увеличении частоты врожденных аномалий у новорожденных (Fitzsimons и соавт., 1986).
У иммунокомпетентных больных частота, тяжесть и длительность вирусных или бактериальных инфекций не увеличиваются на фоне терапии ингаляционными кортикостероидами (Frank и соавт., 1985). В то же время из-за риска возникновения оппортунистической инфекции у иммунокомпрометированных пациентов ингаляционные кортикостероиды следует использовать с большой осторожностью. При сочетании БА, леченной ингаляционными препаратами, с активным туберкулезом дополнительная противотуберкулезная терапия, как правило, не требуется (Horton и соавт., 1977; Schatz и соавт., 1976).

Местные побочные проявления ингаляционных кортикостероидов

К местным осложнениям ингаляционной кортикостероидной терапии относят кандидоз и дисфонию (Toogood и соавт., 1980). Было показано, что эти осложнения зависят от ежедневной дозы препарата (Toogood и соавт., 1977;1980). Рост дрожжеподобных грибов рода Candida в полости рта и глотке является результатом подавляющего действия ингаляционных кортикостероидов на защитные функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности их слизистой оболочки (Toogood и соавт., 1984). Дисфонию при использовании ингаляций кортикостероидов связывают с дискинезией мускулатуры, контролирующей напряжение голосовых связок (Williams и соавт., 1983). Неспецифическое раздражение голосовых связок пропеллентом – фреоном, содержащимся в дозированном аэрозольном ингаляторе в качестве газа-вытеснителя, может также вызывать дисфонию. Наиболее частая, тяжелая дисфония наблюдается у пациентов, которые по роду деятельности имеют нагрузку на голосовые связки - священников, диспетчеров, учителей, тренеров и др. (Toogood и соавт., 1980).

Современные ингаляционные кортикостероиды

В настоящее время к основным препаратам группы ингаляционных кортикостероидов относят следующие: беклометазона дипропионат, бетаметазона валерат, будесонид, триамсинолона ацетонид, флунизолид и флутиказона пропионат, имеющие широкое применение в мировой пульмонологической практике и обладающие высокой эффективностью (Harding, 1990; Svendsen, 1990; Toogood и соавт., 1992). Однако они различаются по соотношению местной противовоспалительной активности и системному действию, о чем свидетельствует такой показатель, как терапевтический индекс. Из всех ингаляционных кортикостероидов будесонид имеет наиболее благоприятный терапевтический индекс (Dahl и соавт., 1994; Johansson и соавт., 1982; Phillips, 1990), что связано с его высоким сродством к глюкокортикоидным рецепторам и ускоренным метаболизмом после системной абсорбции в легких и кишечнике (Anderson и соавт., 1984; Brattsand и соавт. 1982; Chaplin и соавт., 1980; Clissold и соавт., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt и соавт., 1982).
Для ингаляционных кортикостероидов (аэрозольная форма) установлено, что 10% препарата попадает в легкие, а 70% остается в полости рта и крупных бронхах (И. М. Кахановский и соавт., 1995; Dahl и соавт., 1994). У пациентов существует различная чувствительность к ингаляционным кортикостероидам (Н. Р.Палеев и соавт., 1994; Bogaska, 1994). Известно, что у детей метаболизм препаратов протекает быстрее, чем у взрослых (Jennings и соавт., 1991; Pedersen и соавт., 1987; Vaz и соавт., 1982). Фармакокинетика основных препаратов группы ингаляционных кортикостероидов представлена в таблице.

Вопросы дозировки и комбинации препаратов

Ингаляционные и системные кортикостероиды проявляют суммарный эффект, если используются вместе (Toogood и соавт., 1978; Wya и соавт., 1978), но системная кортикостероидная активность комбинированного лечения (ингаляционные + системные кортикостероиды) в несколько раз ниже, чем у преднизолона, применяемого в ежедневной дозе, необходимой для достижения равноценного контроля над симптомами астмы.
Установлено, что степень тяжести астмы коррелирует со степенью чувствительности к ингаляционным кортикостероидам (Toogood и соавт., 1985). Низкие дозы ингаляционных препаратов являются эффективными и надежными у больных легкой астмой, при коротком периоде заболевания и у большинства больных умеренно тяжелой хронической астмой (Lee и соавт., 1991; Reed, 1991). Повышенная доза является необходимой для быстрого достижения контроля над симптомами астмы (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Продолжать лечение, если необходимо, высокими дозами ингаляционных кортикостероидов следует до нормализации или улучшения показателей функции внешнего дыхания (Selroos и соавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), что дает возможность части больных прекратить прием системных кортикостероидов или снизить их дозу (Tarlo и соавт., 1988). При клинической необходимости комбинированного использования ингаляционных и системных кортикостероидов дозу каждого препарата следует выбирать минимально эффективной для достижения максимального симптоматического эффекта (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood и соавт., 1978). У больных тяжелой астмой, имеющих зависимость от системных кортикостероидов, а также у части больных умеренно тяжелой хронической астмой при отсутствии эффекта от применения низких или средних доз ингаляционных препаратов необходимо использование их высоких доз – до 1,6 – 1,8 мг/сут. У таких больных оправдана их комбинация с системными кортикостероидами. Однако при приеме высоких доз ингаляционных кортикостероидов увеличивается риск орофарингеальных осложнений и снижения уровня утреннего кортизола в плазме (Toogood и соавт., 1977). Для выбора оптимальной дозировки и режима приема ингаляционных препаратов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Для длительного поддержания ремиссии заболевания доза ингаляционных кортикостероидов колеблется от 0,2 до 1,8 мг в сутки. В связи с тем что при использовании низких доз отсутствуют системные эффекты, оправдано профилактическое назначение таких доз на ранней стадии БА, что позволяет задержать прогрессирование заболевания (Haahtela и соавт., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994). У больных легкой астмой снижение гиперреактивности бронхов и стабилизация заболевания достигаются в течение 3 мес приема ингаляционных кортикостероидов (И. М. Кахановский и соавт., 1995).
Больным астмой средней тяжести течения, леченным беклометазона дипропионатом и будесонидом, в среднем требуется 9 мес лечения для достижения достоверного снижения показателя гиперреактивности дыхательных путей (Woolcoch и соавт., 1988). В редких наблюдениях такое уменьшение достигалось только через 15 мес лечения. При резкой отмене ингаляционных кортикостероидов у больных астмой средней тяжести течения, которые лечились низкими дозами ингаляционных препаратов, в 50% наблюдений возникают рецидив заболевания через 10 дней и в 100% – через 50 дней (Toogood и соавт., 1990). С другой стороны, длительное и регулярное использование ингаляционных кортикостероидов увеличивает период ремиссии заболевания до 10 лет и более (Boe и соавт.,1989).

Способы введения ингаляционных кортикостероидов

Недостатком ингаляционных кортикостероидов является сама методика введения препарата, требующая специального обучения больного. Эффективность ингаляционного препарата связана с задержкой его активных частиц в дыхательных путях. Однако такое удержание препарата в адекватной дозе часто оказывается трудным из-за нарушения техники ингаляции. Многие пациенты используют аэрозольный ингалятор неправильно, и плохая ингаляционная техника является главным фактором его крайне низкой эффективности (Crompton, 1982). Спейсеры и им подобные насадки для аэрозольных ингаляторов устраняют проблему синхронизации вдоха и освобождения дозы, уменьшают задержку препарата в гортани, увеличивают доставку в легкие (Newman и соавт., 1984), снижают частоту и тяжесть орофарингеального кандидоза (Toogood и соавт., 1981; 1984), гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую супрессию (Prachl и соавт., 1987), повышают противовоспалительную эффективность. Использование спейсера рекомендуется в случае клинической необходимости назначения антибиотиков или дополнительных системных кортикостероидов (Moren, 1978). Однако полностью исключить местные побочные проявления в виде кандидоза ротоглотки, дисфонии, спорадического кашля пока не удается. Для их устранения рекомендуются щадящий голосовой режим, уменьшение суточной дозы кортикостероидов (Moren, 1978).
Более длительная задержка дыхания после вдоха может снизить отложение препарата во время выдоха в ротоглотке (Newman и соавт., 1982). Полоскания полости рта и горла сразу после ингаляции препарата снижают до минимума местную абсорбцию. Наблюдения показали, что 12-часовой интервал между ингаляциями кортикостероида является достаточным для временного восстановления нормальной защитной функции нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов на поверхности слизистой полости рта. В исследованиях с беклометазона дипропионатом и будесонидом было показано, что разделение дневной дозы на два приема предупреждает развитие в ротоглотке колоний гриба рода Candida и устраняет молочницу (Toogood и соавт., 1984). Пароксизмальный кашель или бронхоспазм, который может быть вызван ингаляцией аэрозоля, у больных связан с раздражающим эффектом пропеллентов и задержкой частиц препарата в дыхательных путях, неправильной ингаляционной техникой, обострением сопутствующей инфекции дыхательных путей или недавно перенесенным обострением основного заболевания, после которого сохраняется повышенная гиперреактивность дыхательных путей. При этом большая часть дозы выбрасывается с рефлекторным кашлем и возникает ошибочное мнение о неэффективности препарата (Chim, 1987). Однако полное решение этой проблемы требует более действенных мер по устранению первичных причин: купирование сопутствующего инфекционного процесса, снижение гиперреактивности бронхов, улучшение мукоцилиарного клиренса. В совокупности это позволит ингалированному препарату попасть в периферические дыхательные пути, а не осесть в трахее и крупных бронхах, где отложение частиц вызывает рефлекторный кашель и бронхоспазм.
Учитывая перечисленные побочные проявления и некоторые проблемы в использовании аэрозольных кортикостероидов, были разработаны ингаляционные кортикостероиды в виде сухой пудры. Для ингалирования этой формы препарата сконструированы специальные приспособления: ротохалер, турбохалер, спинхалер, дискхалер. Эти приборы имеют преимущества по сравнению с аэрозольным ингалятором (Selroos и соавт., 1993a; Thorsoon и соавт., 1993), так как активизируются дыханием за счет максимальной скорости вдоха, что устраняет проблему координации вдоха с освобождением дозы препарата, при отсутствии токсического эффекта пропеллента. Ингаляторы с лекарственным веществом в виде сухой пудры экологически безопасны, поскольку не содержат хлорофлюорокарбоны. Кроме того, ингаляционные кортикостероиды в виде сухой пудры оказывают более выраженное местное противовоспалительное действие и имеют преимущества по клинической эффективности (De Graaft и соавт., 1992; Lundback, 1993).

Заключение

Ингаляционные кортикостероиды – в настоящее время наиболее эффективные противовоспалительные препараты для лечения БА. Исследования показали их эффективность, которая проявлялась в улучшении функции внешнего дыхания, снижении гиперчувствительности бронхов, уменьшении симптомов болезни, уменьшении частоты и тяжести обострений и улучшении качества жизни больных.
Основным правилом кортикостероидной терапии является применение препаратов в минимальной эффективной дозе в течение возможно короткого периода времени, необходимого для достижения максимального симптоматического эффекта. Для лечения астмы тяжелого течения необходимо назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидов на длительный период времени, что снизит потребность больных в таблетированных кортикостероидах. Такая терапия оказывает значительно меньшее системное побочное действие. Дозу препаратов следует подбирать индивидуально, так как оптимальная доза варьирует у отдельных больных и может изменяться с течением времени у одного и того же больного. Для выбора оптимальной дозировки и режима приема ингаляционных кортикостероидов следует использовать показатели функции внешнего дыхания, ежедневный мониторинг пикфлоуметрии. Дозу кортикостероидов всегда следует снижать постепенно. Постоянное наблюдение за больными, получающими кортикостероиды, имеет значение для выявления побочных реакций и обеспечения регулярности лечения. Развитие местных побочных проявлений ингаляционных кортикостероидов часто можно предотвратить, если использовать спейсер, полоскать рот после ингаляции. Правильная ингаляционная техника составляет 50% успеха при лечении больных бронхиальной астмой, что требует разработки и внедрения в повседневную практику методов правильного использования ингаляционных устройств для достижения максимальной эффективности действия ингаляционных препаратов. Необходимо помнить, что обострение астмы может свидетельствовать о неэффективности противовоспалительной терапии хронически протекающего заболевания и требует пересмотра проводимой поддерживающей терапии и дозировок используемых препаратов.

1. Кахановский И. М., Соломатин А. С. Беклометазона дипропионат, будесонид и флунизолид в лечении бронхиальной астмы (обзор литературы и собственные исследования). Тер. арх. 1995;3:34–8.
2. Ландышев Ю. С., Мищук В. П. Суточные ритмы уровня АКТГ, кортизола и 17-оксикортикостероидов у больных бронхиальной астмой. Тер. арх. 1994;3:12–5.
3. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. Тер. арх. 1994;3:3–8.
4. Agertoft L, Pedersen S. Importance of the inhalation device on the effect of budesonide. Arch Dis Child 1993;69:130–3.
5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. High-dose inhaled steroid in asthmatics: moderate efficacy gain and suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. Eur Respir J 1994;7:2179–84.
6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K,Kallstrom L, Gruvstad E. Development of new glucocorticoids with a very high ratio between topical and systemic activities. Eur J Respir Dis 1982;63(Suppl 122):62–73.
7. Broide J,Soferman R, Kivity S, et al. Low-dose adrenocorticotropin test impaired adrenal function in patients taking inhaled corticosteroids. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(4):1243–6.
8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Lung function immunopathological changes after inhaled corticosteroid therapy in asthma. Eur Respir J 1992;5:73–9.
9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Correlation of flunisolide plasma levels to eosinopenic response in humans. J Allergy Clin Immunol 1980;65:445–53.
10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Promotion of eosinophil survival by human bronchial epithelial cells and its modulation by steroids. Am J Respir Cell Mol Biol 1991;4:525–31.
11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. A double blind clinical comparison of budesonide and beclomethasone dipropionate (BDP) given as dry powder formulations in asthma. Eur Respir J 1992;5(Suppl 15):359s.
12. Evans PM, O’Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Effect of inhaled corticosteroids on peripherial blood eosinophil counts and density profiles in asthma. J Allergy Clin Immunol 1993;91(2):643–50.
13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Dexamethasone inhibits the production of thromboxane B-2 and leukotriene B-4 by human alveolar and peritoneal macrophages in culture. Clin Sci 1984;67:653–6.
14. Global Initiative for Asthma. National Institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995.
15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Effect of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. N Engl J Med 1994;331(11):700–5.
16. Harding SM. The human pharmacology of fluticasone propionate. Respir Med 1990;84(Suppl A):25–9
17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Disappearance of eosinophils from bronchoalveolar lavage fluid after patient education and high-dose inhaled corticosteroids: a case report. Heart Lung 1993;22(3):235–8.
18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Effects of treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular collagen in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:890–9.
19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eosinophilic airway inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroid. Am Rev Respir Dis 1991;143:423–7.
20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Treatment of eosinophilic airway inflammation with inhaled corticosteroid, budesonide, in newly diagnosed asthmatic patients (abstract). Eur Respir J 1991;4(Suppl.14):342S.
21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Evaluation of fluticasone propionate (500 micrograms day-1) administered either as dry powder via a Diskhaler inhaler or pressurized inhaler and compared with beclomethasone dipropionate (1000 micrograms day-1) administered by pressurized inhaler. Respir Med 1993;87(8):609–20.
22. Selroos O, Halme M. Effect of a volumatic spacer and mouth rinsing on systemic and metered dose inhaler and dry powder inhaler. Thorax 1991;46:891–4.
23. Toogood JH. Complications of topical steroid therapy for asthma. Am Rev Respir Dis 1990;141:89–96.
24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Minimum dose requirements of steroid-dependent asthmatic patients for aerosol beclomethasone and oral prednisolone. J Allergy Clin Immunol 1978;61:355–64.
25. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Effect of therapy on bronchial hyperresponsiveness in the long-term management of asthma. Clin Allergy 1988;18:65.

Полный список использованной литературы имеется в редакции



В статье рассмотрены факторы, влияющие на степень эффективности и безопасности, особенности фармакодинамики и фармакокинетики современных ингаляционных глюкокортикостероидов, в том числе нового для российского рынка ингаляционного глюкокортикостероида - циклесонида.

Бронхиальная астма (БА) является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, характеризующимся обратимой бронхиальной обструкцией и гиперреактивностью бронхов. Наряду с воспалением, а возможно, и в результате восстановительных процессов в дыхательных путях формируются структурные изменения, которые рассматриваются как процесс ремоделирования бронхов (необратимая трансформация), что включает гиперплазию бокаловидных клеток и бокаловидных желез подслизистого слоя, гиперплазию и гипертрофию гладкой мускулатуры, увеличение васкуляризации подслизистого слоя, накопление коллагена в зонах, расположенных ниже базальной мембраны, и субэпителиальный фиброз.

Согласно международным (Global Initiative for Asthma - "Глобальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы", пересмотр 2011 г.) и национальным согласительным документам ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), обладающие противовоспалительным эффектом, являются средствами первой линии в лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы.

Ингаляционные глюкокортикостероиды при длительном их применении улучшают или нормализуют функцию легких, уменьшаются дневные колебания пиковой скорости выдоха, а также снижается потребность в системных глюкокортикостероидах (ГКС) вплоть до полной их отмены. При длительном применении препаратов предотвращается антиген-индуцированный бронхоспазм и развитие необратимой обструкции дыхательных путей, снижаются частота обострений заболевания, число госпитализаций и смертность больных.
Механизм действия ингаляционных глюкокортикостероидов нацелен на противоаллергический и противовоспалительный эффект, в основе данного эффекта лежат молекулярные механизмы двухэтапной модели действия ГКС (геномный и внегеномный эффекты). Терапевтический эффект глюкокортикостероидов (ГКС) связан с их способностью ингибировать образование в клетках провоспалительных белков (цитокинов, оксида азота, фосфолипазы А2, молекул адгезии лейкоцитов и др.) и активировать образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом (липокортина-1, нейтральной эндопептидазы и др.).

Местное воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) проявляется повышением количества бета-2-адренергических рецепторов на клетках гладкой мускулатуры бронхов; снижением сосудистой проницаемости, уменьшением отека и секреции слизи в бронхах, снижением числа тучных клеток в слизистой бронхов и усилением апоптоза эозинофилов; уменьшением выброса воспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, макрофагами и эпителиальными клетками; уменьшением гипертрофии субэпителиальной мембраны и подавлением тканевой специфической и неспецифической гиперреактивности. Ингаляционные ГКС угнетают пролиферацию фибробластов и уменьшают синтез коллагена, что замедляет темпы развития склеротического процесса в стенках бронхов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) в отличие от системных обладают высокой селективностью, выраженной противовоспалительной и минимальной минералокортикоидной активностью. При ингаляционном пути введения препаратов в легких откладывается приблизительно 10-50% номинальной дозы. Процент отложения зависит от свойств молекулы ИГКС, от системы доставки препарата в дыхательные пути (тип ингалятора) и от техники ингаляции. Большая часть дозы ИГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и быстро метаболизируется в печени, что обеспечивает высокий терапевтический индекс ИГКС.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) различаются по активности и биодоступности, что обеспечивает некоторую вариабельность клинической эффективности и выраженности побочных эффектов у разных лекарственных средств этой группы. Современные ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) обладают высокой липофильностью (для лучшего преодоления мембраны клетки), высокой степенью сродства к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), что обеспечивает оптимальную местную противовоспалительную активность, и низкой системной биодоступностью, а следовательно, небольшой вероятностью развития системных эффектов.

При использовании разных типов ингаляторов эффективность некоторых препаратов изменяется. С увеличением дозы ИГКС противовоспалительный эффект возрастает, однако начиная с определенной дозы кривая доза-эффект приобретает вид плато, т.е. эффект от лечения не увеличивается, а вероятность развития побочных эффектов, характерных для системных глюкокортикостероидов (ГКС), возрастает. Основными нежелательными метаболическими эффектами ГКС являются:

  1. стимулирующее действие на глюконеогенез (в результате - гипергликемия и глюкозурия);
  2. снижение синтеза белка и повышение его распада, что проявляется отрицательным азотистым балансом (похудение, мышечная слабость, атрофия кожи и мышц, стрии, кровоизлияния, замедление роста у детей);
  3. перераспределение жира, повышение синтеза жирных кислот и триглицеридов (гиперхолестеринемия);
  4. минералокортикоидная активность (приводит к увеличению объема циркулирующей крови и повышению артериального давления);
  5. отрицательный баланс кальция (остеопороз);
  6. угнетение гипоталамо-гипофизарной системы, в результате чего уменьшается продукция адренокортико-тропного гормона и кортизола (надпочечниковая недостаточность).

В связи с тем, что лечение ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), как правило, носит длительный (а в некоторых случаях постоянный) характер, то закономерно увеличивается озабоченность врачей и больных относительно способности ингаляционных глюкокортикостероидов вызывать системные побочные эффекты.

Препараты содержащие ингаляционные глюкокортикостероиды

На территории Российской Федерации зарегистрированы и разрешены к применению следующие ингаляционные глюкокортикостероиды: препарат будесонид (суспензию для небулайзера применяют с 6 мес, в виде порошкового ингалятора - с 6 лет), флутиказона пропионат (применяют с 1 года), беклометазона дипропионат (применяют с 6 лет), мометазона фуроат (на территории РФ разрешен у детей с 12 лет) и циклесонид (разрешен у детей с 6 лет). Все препараты обладают доказанной эффективностью, однако различия в химической структуре отражаются на фармакодинамических и фармакокинетических свойствах ИГКС и, следовательно, на степени эффективности и безопасности препарата.

Эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) зависит прежде всего от местной активности, что определяется высокой аффинностью (сродство к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), высокой селективностью и продолжительностью персистирования в тканях. Все известные современные ИГКС обладают высокой местной глюкокортикоидной активностью, которую определяют по сродству ИГКС к ГКР (обычно в сравнении с дексаметазоном, активность которого принимают за 100) и модифицированными фармакокинетическими свойствами.

Циклесонид (аффинность 12) и беклометазона дипропионат (аффинность 53) не обладают исходной фармакологической активностью, и только после ингаляции, попадая в органы-мишени и подвергаясь действию эстераз, они превращаются в свои активные метаболиты - дезциклесонид и беклометазона 17-монопропионат - и становятся фармакологически активными. Сродство к глюкокортикоидному рецептору (ГКР) у активных метаболитов выше (1200 и 1345 соответственно).

Высокая липофильность и активное связывание с дыхательным эпителием, а также длительность ассоциации с ГКР обусловливают продолжительность действия препарата. Липофильность увеличивает концентрацию ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и удлиняет связь с ГКР, хотя до сих пор не определена грань оптимальной липофильности ИГКС.

В наибольшей степени липофильность проявляется у циклесонида, мометазона фуроата и флутиказона пропионата. Для циклесонида и будесонида характерна эстерификация, происходящая внутриклеточно в тканях легких, и образование обратимых конъюгатов дезциклесонида и будесонида с жирными кислотами. Липофильность конъюгатов во много десятков раз превышает липофильность интактных дезциклесонида и будесонида, что обусловливает длительность пребывания последних в тканях дыхательных путей.

Воздействие ингаляционных глюкокортикостероидов на дыхательные пути и их системное действие зависят в большей степени от используемого ингаляционного устройства. Учитывая то, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы, встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости и соблюдения техники ингаляции. Предпочтительный размер частиц ингаляционного препарата, обеспечивающий равномерное распределение его в крупных и дистальных бронхах, составляет для взрослых 1,0-5,0 мкм, а для детей - 1,1-3,0 мкм.

Для уменьшения количества связанных с техникой ингаляции ошибок, влекущих за собой снижение эффективности лечения и повышение частоты и выраженности побочных эффектов, способы доставки лекарственных средств постоянно усовершенствуются. Дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) можно использовать вместе со спейсером. Использование небулайзера позволяет эффективно купировать обострение бронхиальной астмы (БА) в амбулаторных условиях, снижая или отменяя необходимость в инфузионной терапии.

Согласно международному соглашению о сохранении озонового слоя земли (Монреаль, 1987), все производители ингаляционных лекарственных препаратов перешли на бесфреоновые формы дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ). Новый пропеллент норфлуран (гидрофторалкан, ГФА 134а) значительно повлиял на размер частиц некоторых ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), в частности циклесонида: существенная доля частиц препарата имеет размер от 1,1 до 2,1 мкм (экстрамелкодисперсные частицы). В связи с этим ИГКС в виде ДАИ с ГФА 134а имеют самый высокий процент легочной депозиции, например, 52% для циклесонида, а его депозиция в периферических отделах легких составляет 55%.
Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов и вероятность развития системных эффектов определяются их системной биодоступностью (абсорбция со слизистой ЖКТ и легочная абсорбция), уровнем свободной фракции препарата в плазме крови (связь с белками плазмы) и уровнем инактивации ГКС при первичном прохождении через печень (наличие/отсутствие активных метаболитов).

Ингаляционные глюкокортикостероиды быстро всасываются в ЖКТ и дыхательных путях. На абсорбцию глюкокортикостероидов (ГКС) из легких могут оказывать влияние размеры ингалируемых частиц, так как частицы размером менее 0,3 мкм откладываются в альвеолах и всасываются в легочный кровоток.

При использовании дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) только 10-20% ингалированной дозы доставляется в дыхательные пути, при этом до 90% дозы откладывается в ротоглоточной области и проглатывается. Далее эта часть ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), абсорбируясь из ЖКТ, попадает в печеночный кровоток, где большая часть препарата (до 80% и более) инактивируется. В системный кровоток ИГКС поступают преимущественно в виде неактивных метаболитов. Поэтому системная пероральная биодоступность для большинства ингаляционных глюкокортикостероидов (циклесонида, мометазона фуроата, флутиказона пропионата) очень низка, практически равна нулю.


Следует учитывать, что часть дозы ИГКС (примерно 20% номинально принятой, а в случае беклометазона дипропионата (беклометазона 17-монопропионата) - до 36%), поступая в дыхательные пути и быстро абсорбируясь, попадает в системный кровоток. Более того, эта часть дозы может вызывать внелегочные системные нежелательные эффекты, особенно при назначении высоких доз ИГКС. Немаловажное значение в этом аспекте придается типу используемого ингалятора с ИГКС, так как при вдыхании сухой пудры будесонида через Турбухалер легочное отложение препарата увеличивается в 2 раза и более по сравнению с показателем при ингаляции из ДАИ.

Для ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) с высокой фракцией ингаляционной биодоступности (будесонид, флутиказона пропионат, беклометазона 17-монопропионат) системная биодоступность может возрастать при наличии воспалительных процессов в слизистой бронхиального дерева. Это было установлено при сравнительном исследовании системных эффектов по уровню снижения кортизола в плазме крови после однократного использования будесонида и беклометазона пропионата в дозе 2 мг в 22 ч здоровыми курящими и некурящими лицами. Следует отметить, что после ингаляции будесонида уровень кортизола у курящих был на 28% ниже, чем у некурящих.

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) имеют довольно высокую связь с белками плазмы крови; у циклесонида и мометазона фуроата эта связь несколько выше (98-99%), чем у флутиказона пропионата, будесонида и беклометазона дипропионата (90, 88 и 87% соответственно). Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) имеют быстрый клиренс, его величина примерно одинакова с величиной печеночного кровотока, и это является одной из причин минимальных проявлений системных нежелательных эффектов. С другой стороны, быстрый клиренс обеспечивает ИГКС высокий терапевтический индекс. Наиболее быстрый клиренс, превышающий скорость печеночного кровотока, обнаружен у дезциклесонида, что обусловливает высокий профиль безопасности препарата.

Таким образом, можно выделить основные свойства ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), от которых преимущественным образом зависят их эффективность и безопасность, особенно при длительной терапии:

  1. большая доля мелкодисперсных частиц, обеспечивающая высокую депозицию препарата в дистальных отделах легких;
  2. высокая местная активность;
  3. высокая липофильность или способность образовывать жировые конъюгаты;
  4. низкая степень абсорбции в системный кровоток, высокая связь с белками плазмы и высокий печеночный клиренс, чтобы препятствовать взаимодействию ГКС с ГКР;
  5. низкая минералокортикоидная активность;
  6. высокая комплаентность и удобство дозирования.

Циклесонид (Альвеско)

Циклесонид (Альвеско) - негалогенизированный ингаляционный глюкокортикостероид (ИГКС), является пролекарством и под действием эстераз в ткани легких превращается в фармакологически активную форму - дезциклесонид. Дезциклесонид имеет в 100 раз большее сродство к глюкокортикоидному рецептору (ГКР), чем циклесонид.

Обратимая конъюгация дезциклесонида с высоколипофильными жирными кислотами обеспечивает формирование депо препарата в легочной ткани и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, что позволяет применять Альвеско однократно в сутки. Молекула активного метаболита характеризуется высокой аффинностью, быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией с глюкокортикоидным рецептором (ГКР).

Наличие в качестве пропеллента норфлурана (ГФА 134а) обеспечивает существенную долю экстрамелкодисперсных частиц препарата (размер от 1,1 до 2,1 мкм) и высокую депозицию действующего вещества в мелких дыхательных путях. Учитывая то, что процессы воспаления и ремоделирования происходят во всех отделах дыхательных путей, включая дистальные отделы и периферические бронхиолы, встает вопрос об оптимальном способе доставки лекарственного препарата в легкие вне зависимости от состояния бронхиальной проходимости.

В исследовании T.W. de Vries et al. с помощью лазерного дифракционного анализа и метода разных инспираторных потоков было проведено сравнение доставленной дозы и размера частиц различных ингаляционных глюкокортикостероидов ИГКС: флутиказона пропионата 125 мкг, будесонида 200 мкг, беклометазона (ГФА) 100 мкг и циклесонида 160 мкг.

Средний аэродинамический размер частиц будесонида составил 3,5 мкм, флутиказона пропионата - 2,8 мкм, беклометазона и циклесонида - 1,9 мкм. Влажность окружающего воздуха и скорость инспираторного потока не оказывали значимого влияния на размер частиц. Циклесонид и беклометазон (ГФА) имели самую большую фракцию мелкодисперсных частиц размером от 1,1 до 3,1 мкм.

За счет того, что циклесонид является неактивным метаболитом, его пероральная биодоступность стремится к нулю, а также это позволяет избегать таких местных нежелательных эффектов, как орофарингеальный кандидоз и дисфония, что было продемонстрировано в ряде исследований.

Циклесонид и его активный метаболит дезциклесонид при попадании в системный кровоток практически полностью связываются с белками плазмы крови (98-99%). В печени дезциклесонид инактивируется ферментом СУР3А4 системы цитохрома Р450 до гидроксилированных неактивных метаболитов. Циклесонид и дезциклесонид имеют самый быстрый среди ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) клиренс (152 и 228 л/ч соответственно), его величина существенно превышает скорость печеночного кровотока и обеспечивает высокий профиль безопасности.

Вопросы безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) наиболее актуальны в педиатрической практике. В ряде международных исследований была установлена высокая клиническая эффективность и хороший профиль безопасности циклесонида. В двух идентичных многоцентровых двойных слепых плацебоконтролируемых исследованиях по изучению безопасности и эффективности Альвеско (циклесонид) принял участие 1031 ребенок в возрасте 4-11 лет. Применение циклесонида 40, 80 или 160 мкг однократно в сутки в течение 12 недель не приводило к подавлению функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и изменению уровня кортизола в суточной моче (в сравнении с плацебо). В другом исследовании терапия циклесонидом в течение 6 месяцев не привела к статистически значимым различиям в скорости линейного роста у детей в активной группе лечения и группе плацебо.

Экстрадисперсный размер частиц, высокая легочная депозиция циклесонида и поддержание эффективной концентрации на протяжении 24 ч, с одной стороны, низкая пероральная биодоступность, низкий уровень свободной фракции препарата в плазме крови и быстрый клиренс - с другой, обеспечивают высокий терапевтический индекс и хороший профиль безопасности Альвеско. Длительность персистирования циклесонида в тканях обусловливает его высокую продолжительность действия и возможность однократного применения в сутки, что существенно повышает комплайнс пациента к данному препарату.

© Оксана Курбачева, Ксения Павлова

Ингаляционные кортикостероиды рекомендуются с профилактической целью у больных с бронхиальной астмой персистирующего течения, начиная с легкой степени тяжести. Ингаляционные стероиды практически не имеют системных эффектов по сравнению с системными стероидами, однако высокие дозы ингаляционных стероидов следует с осторожностью использовать у больных, входящих в группу риска по развитию глаукомы и катаракты.

У меренные дозы ингаляционных кортикостероидов I и II поколения не вызывают супрессию коры надпочечников, а также не влияют на метаболизм костной ткани, однако при назначении их детям рекомендуется контролировать рост ребенка. Препараты III поколения можно назначать детям с возраста 1 год именно потому, что они обладают минимальным коэффициентом системной биодоступности. С целью достижения устойчивого эффекта ингаляционные формы кортикостероидов должны использоваться регулярно. Уменьшение симптомов астмы обычно достигается к 3-7-му дню терапии. При необходимости одновременного назначении |1г-агонистов и ингаляционных стероидов для лучшего проникновения последних в воздухоносные пути }