Переломы 

Ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные и жаропонижающие препараты. Клиническая фармакология наиболее часто применяемых антипиретиков Препараты химической строения

· Классификация.

1.Анальгетики со смшанным(опиоидным и неопиоидным) механизмом действия-трамадол

2.Нефопам (анальгетик центрального действия)

3. Анальгетики-антипиретики:

а) ингибиторы циклооксигеназы центрального действия – парацетомол

б) ингибиторы циклооксигеназы в периферических тканях и ЦНС –

ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, метамизол(анальгин),кеторолак.

в)средства для лечения злокачественной гипертермии-дантролен.

Трамадол . Обладает центральным действием и действием на спинной мозг (способствует открытию K+ и Ca2+-каналов, вызывает гиперполяризацию мембран и тормозит проведение болевых импульсов), усиливает действие седативных лекарственных средств. Активирует опиатные рецепторы (μ-, Δ-, κ-) на пре- и постсинаптических мембранах афферентных волокон ноцицептивной системы в головном мозге и желудочно-кишечном тракте. В терапевтических дозах не влияет значимым образом на гемодинамику и дыхание, не изменяет давления в легочной артерии, незначительно замедляет перистальтику кишечника, не вызывая при этом запоров.

· Показания:при болях, связанных со злокачественными опухолями, инфарктом миокарда, травмами.

· Побочные эффекты: тошнота, рвота, головокружение, сухость во рту, лекарственная зависимость.

· Противопоказания:

Гиперчувствительность, отравление алкоголем, снотворными лекарственными средствами, психоактивными лекарственными средствами, беременность, период лактации

Нефопам -лекарственное средство, анальгетик и антипиретик. Используется для купирования острых и хронических болей.

· Побочные действия

тошнота, рвота, сухость во рту,головокружение, сонливость, нарушения сна, нервозность, нарушения мышления, головная боль, ощущение пелены перед глазами; в редких случаях - эйфория, галлюцинации, судороги.

· Показания

Острый и хронический болевой синдром (в т.ч. головные боли, ревматические боли, боли в суставах и костях, боли внутренних органов), при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, боли при травмах; зубная боль,;для обезболивания родов и в послеродовом периоде.



· Противопоказания

Эпилепсия, указания в анамнезе на судорожный синдром, повышенная чувствительность к нефопаму.

Парацетамол

Блокирует обе формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ1 и ЦОГ2), ингибируя тем самым синтез простагландинов. Действует преимущественно в центральной нервной системе, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта.

· Показания

Лихорадочный синдром на фоне инфекционных заболеваний, болевой синдром.

· Противопоказания

Гиперчувствительность, выраженные заболевания ЖКТ,периодноворождённости (до 1 мес.), беременность (III триместр).

· Побочные эффекты

Во время беременности повышает риск крипторхизма у ребенка.

Ацетилсалициловая кислота, ибупрофен,кеторолак .

обладают противовоспалительными, жаропонижающими и анальгетическими свойствами.

Анальгетическое действие препаратов данной группы связано с нарушением образования простагландинов Е2 и 12, повышающих чувствительность болевых рецепторов к брадикинину, который считают основным медиатором боли.

· Применяют эти препараты в первую очередь при болях, связанных с воспалительными процессами - при миозитах, невритах, артритах, при зубной боли и т.п. Кроме того, их используют при головной боли,при болях, связанных с опухолевыми поражениями костной ткани.

Кеторолак применяют только в качестве анальгетического средства:для уменьшения болей в послеоперационном периоде, болей при травмах, неврите седалищного нерва, остеоартрозе, болей при онкологических заболеваниях.

· Передозировка приводит к тяжёлым патологиям почек, мозга, лёгких и печени.

· Противопоказания

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и кровотечения для ацетилсалициловой кислоты+следует назначать с осторожностью детям до 12 лет для снижения температуры,т.к возможен синдром Рея.

Дантролен

Применяется для купирования злокачественной гипертермии

· Механизм действия

Тормозит нервно-мышечную передачу, является блокатором внутриклеточных кальциевых каналов и уменьшает внутриклеточную концентрацию кальция.

· Противопаказание--гиперчувствительность.

· Побочные эффекты--нарушения речи, зрения, депрессию, галлюцинации, тошноту, головную боль.

Седативно-гипногенные средства.Острое отравление.Меры помощи.

Седативно-гипнотические средства

а) седативные (успокаивающие) средства:

● фитопрепараты - валерианы, пустырника, мелиссы, кавы;

● комбинированные препараты – корвалол;

б) гипнотические (снотворные) средства:

● бензодиазепины с выраженным снотворным эффектом:

Короткого действия - триазолам; - средней продолжительности действия - темазепам; - длительного действия - нитразепам;

● небензопиновые-залеплон,золпидем,зопиклон;

● алифатические производные-хлоралгидрат ;

● антигистаминные препараты – дифенгидрамин (димедрол), прометазин;

● барбитураты – амобарбитал;

в) препараты, применяемые при нарушении биоритмов– мелатонин.

Триазолам

Фармакологическое действие

Обладает седативным, анксиолитическим, центральным мышечно-расслабляющим и противосудорожным свойствами. Возникновение основных эффектов обусловлено стимуляцией в мозге бензодиазепиновых рецепторов, при возбуждении которых повышается чувствительность GABA-рецепторов к медиатору Триазолам укорачивает период засыпания, уменьшает количество ночных пробуждений, увеличивает общую продолжительность сна. Побочные действия

Со стороны ЦНС: сонливость, головокружение, состояние оглушенности, затруднение концентрации внимания, нарушение памяти, депрессия, нарушение координации движений, атаксия, повышенная возбудимость, агрессивность, галлюцинации.

Показания :бессонница

Противопоказания: Миастения, заболевания печени и почек с выраженным нарушением их функций, I триместр беременности, повышенная чувствительность к бензодиазепинам.

Зопиклон

Фармакологическое действие

Обладает седативным, анксиолитическим, центральным мышечно-расслабляющим, противосудорожным и амнестическим свойствами. Зопиклон сокращает время засыпания, уменьшает количество ночных пробуждений, увеличивает общую продолжительность сна. Практически не влияет на структуру сна, не уменьшает существенно количество быстрого сна.

Фармакокинетика

Быстро и полно абсорбируется из ЖКТ. Легко проходит через гистогематические барьеры,

Побочные действия : ощущение горького или металлического вкуса во рту, сухость во рту, тошнота, рвота.; головокружение, головная боль, сонливость, спутанность сознания, галлюцинации, кошмары.

Показания

Нарушения сна (затруднение засыпания, частые ночные пробуждения, раннее пробуждение), преходящая, ситуационная и хроническая бессонница; нарушения сна при психических расстройствах, бронхиальная астма с ночными приступами.

Противопоказания: Тяжелая дыхательная недостаточность, беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 15 лет, повышенная чувствительность к зопиклону.

ТРАВА ПУСТЫРНИКА

Анальгетики-антипиретики (АА) являются одними из наиболее часто используемых препаратов в мире. Лидирующее место по продажам занимают препараты безрецептурного отпуска (OTC-препараты, over-the-counter, ОТС-АА): ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, метамизол, парацетамол. Эти анальгетики используются для симптоматического лечения головной, зубной боли, дисменореи, снижения температуры и т. д.

Как терапевтический, так и побочные эффекты АА связаны с ингибированием ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, циклооксигеназы (ЦОГ) . В результате этого метаболизма под влиянием ЦОГ из арахидоновой кислоты образуются простагландины, а под влиянием другого фермента, липоксигеназы, — лейкотриены (рис.) . Простагландины являются основными медиаторами воспаления, т. к. они :

  • сенсибилизируют нервные окончания к действию других медиаторов воспаления (гистамину, брадикинину и др.);
  • повышают проницаемость сосудов и вызывают вазодилатацию, что приводит к развитию местных сосудистых реакций;
  • являются факторами хемотаксиса для ряда иммунокомпетентных клеток, что способствует формированию воспалительных экссудатов;
  • повышают чувствительность гипоталамического центра терморегуляции к пирогенному действию интерлейкина-1, что приводит к развитию лихорадочной реакции.

Простагландины не только вовлечены в процесс воспаления как одни из его медиаторов, но и играют важную роль в функционировании желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, почек и других жизненно важных органов и систем . Ингибируя биосинтез простагландинов, АА не только приводят к уменьшению воспалительной или болевой реакции, но и к развитию побочных реакций со стороны указанных систем. Не так давно стали появляться сообщения еще об одном свойстве АА — их противоопухолевой активности . Так, показано снижение риска развития карциномы прямой кишки и пищевода при регулярном длительном применении Аспирина .

В настоящее время выделяют три изоформы ЦОГ — ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3. ЦОГ-1 является конститутивной, обладает функциональной активностью структурного фермента, постоянно присутствует в клетках, катализируя образование простагландинов, регулирующих физиологические функции в различных органах, например в слизистой оболочке желудка и бронхов, в почках. ЦОГ-2 является индуцируемой изоформой, поскольку она начинает функционировать и ее содержание увеличивается на фоне воспаления. Уровень ЦОГ-2 в нормальных условиях низкий и возрастает под влиянием цитокинов и других противовоспалительных агентов. Считается, что именно ЦОГ-2 принимает участие в синтезе «провоспалительных» простагландинов, потенциирующих активность медиаторов воспаления, таких как гистамин, серотонин, брадикинин . В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие АА обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а побочные реакции — ЦОГ-1. ЦОГ-3 функционирует в структурах ЦНС. Проведенные исследования показали, что активность этого фермента ингибируется жаропонижающими препаратами, такими как парацетамол, фенацетин, антипирин, анальгин. Таким образом, ингибирование ЦОГ-3 может представлять основной центральный механизм, с помощью которого эти препараты уменьшают боль и, возможно, лихорадку .

Разработанные селективные ингибиторы ЦОГ-2 имеют достоверно меньшие побочные эффекты, чем неселективные АА, однако они не относятся к препаратам безрецептурного отпуска. Принципиально иной механизм действия, чем у других ОТС-АА, имеет парацетамол, который уже в небольших дозах селективно ингибирует изоформу ЦОГ-3 в структурах ЦНС и не влияет на ЦОГ в периферических тканях, что выгодно отличает этот препарат от других АА по профилю терапевтической безопасности и побочным эффектам . В частности, препарат не обладает ульцерогенным действием, не провоцирует развитие бронхоспазма, не дает антиагрегантного или токолитического действия, однако противовоспалительный эффект у него практически отсутствует.

Побочные эффекты АА

АА имеют ряд достоверно зарегистрированных побочных эффектов:

  • ульцерогенный;
  • гематотоксический;
  • аллергический;
  • синдром Рея;
  • гепатотоксический;
  • влияние на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Относительный риск развития побочных эффектов АА различен (табл. 1). Как следует из данных таблицы, наименьшим риском развития побочных эффектов обладает парацетамол. Метамизол наиболее часто вызывает развитие агранулоцитоза, что послужило поводом к запрету его использования в большинстве стран мира. Обычно у АА среди побочных эффектов первое место по частоте возникновения занимают язвы органов желудочно-кишечного тракта (в первую очередь желудка) и кровотечения из них. По данным гастроскопии частота изъязвления органов желудочно-кишечного тракта на прием АА может достигать 20% .

Развитие ульцерогенного эффекта АА связано с подавлением активности ЦОГ-2, локализованной в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. В результате снижается биосинтез простагландинов, что приводит к уменьшению продукции бикарбонатов и слизи и повышению секреции и обратной диффузии ионов водорода . Наиболее часто эти побочные эффекты встречаются у пациентов групп риска:

  • длительно принимающих АА или же большие дозы этих препаратов;
  • имеющих в анамнезе язвенную болезнь;
  • старше 60 лет;
  • одновременно получающих глюкокортикоиды или антикоагулянты;
  • инфицированных H. pylori ;
  • имеющих тяжелые сопутствующие заболевания (например, застойную сердечную недостаточность);
  • злоупотребляющих алкоголем.

Разработанные быстрорастворимые или энтерорастворимые формы ацетилсалициловой кислоты должны были снизить частоту возникновения язв органов желудочно-кишечного тракта. Однако проведенные клинические испытания не выявили достоверного уменьшения частоты встречаемости данного побочного эффекта . Вероятно, наблюдаемый результат связан с ингибированием ЦОГ слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта не только при местном действии АА, но при их персистенции в крови.

Самым тяжелым осложнением при применении ОТС-АА является гематотоксичность. Применение метамизола в 16 раз повышает риск развития агранулоцитоза. Поэтому в более чем 20 странах мира его использование запрещено. Однако до настоящего времени препарат используется в РФ. Вместе с тем существует мнение, что риск развития метамизол-индуцированного агранулоцитоза преувеличен, а наиболее серьезным побочным эффектом указанного препарата является его кардиотоксическое действие .

Редким, но тяжелым побочным эффектом при применении ацетилсалициловой кислоты является синдром Рея. Он характеризуется тяжелой энцефалопатией и жировой денегерацией печени. Обычно он возникает у детей (с пиком частоты встречаемости в 6 лет) после перенесенных вирусных инфекций . При развитии синдрома Рея отмечается высокая летальность, которая может достигать 50%.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Многочисленными исследованиями было установлено, что кратковременное использование АА не представляет значительного риска развития артериальной гипертензии или роста сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых лиц. Тем не менее, применение всех АА, кроме парацетамола, достоверно повышает риск развития сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией и пожилых людей .

Все ОТС-АА, кроме парацетамола, влияют на свертываемость крови, однако этот эффект вариабелен. Аспирин более селективен по отношению к ЦОГ-1, чем к ЦОГ-2, поэтому в низких дозах он селективно ингибирует образование тромбоксана А 2 , не влияя на биосинтез простагландина I 2 . Кроме того, в отличие от других АА, Аспирин более избирателен по отношению к тромбоцитарной ЦОГ-1. Его действие в малых дозах основано на селективном ингибировании синтеза тромбоксана, что, соответственно, снижает агрегацию тромбоцитов. Благодаря этому свойству Аспирин достоверно снижает вероятность развития внезапной сердечной смерти, инфаркта миокарда и инсульта среди пациентов группы риска .

В отличие от Аспирина, другие «традиционные» АА ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2, т. е. биосинтез как тромбоксана А 2 , так и простагландина I 2 . Наличие влияния этих препаратов на профилактику тромбоза не установлено.

Блокируя биосинтез простагландинов в почках, все ОТС-АА, кроме парацетамола, влияют на водно-электролитный баланс и могут оказывать гипертензивное действие. Кроме того, из-за влияния на почечный биосинтез простагландинов резко возрастает вероятность взаимодействия АА с β-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ и другими гипотензивными препаратами.

Влияние на дыхательную систему

Влияние на дыхательную систему АА наблюдается у лиц с т. н. аспириновым вариантом бронхиальной астмы . Патогенез заболевания связан с ингибированием ЦОГ-2 бронхов под влиянием всех ОТС-АА, кроме парацетамола. В результате повышается биосинтез лейкотриенов, вызывающих развитие приступов экспираторного диспноэ. Данный эффект наиболее выражен у ацетилсалициловой кислоты. Заболевание характеризуется триадой признаков:

  • полипозный риносинусит;
  • приступы удушья;
  • непереносимость нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Аспириновая астма может сочетаться с атопической, но может протекать и изолированно. Чаще данное заболевание встречается в возрасте 30-50 лет. Женщины болеют чаще мужчин. Частота встречаемости аспириновой астмы может достигать 40% заболеваний бронхиальной астмой.

Побочные реакции со стороны кожных покровов

Нестероидные противовоспалительные средства способны вызывать или усиливать псориаз. При этом нет четкой связи между применением Аспирина и возникновением псориаза и псориатического артрита. Однако длительное применение парацетамола и других АА (за исключением Аспирина) может повысить риск развития псориаза и псориатического артрита .

Кроме того, нередки негативные реакции при применении АА в виде крапивницы/отека Квинке, хотя на парацетамол указанные реакции встречаются довольно редко .

Применение АА во время беременности

Классические неселективные ингибиторы ЦОГ, включая Аспирин, не увеличивают риск врожденных пороков развития в организме человека. Однако применение их во второй половине беременности может повлиять на беременность и плод в связи с тем, что ингибиторы простагландинов оказывают сосудистые эффекты, в частности, могут вызвать сужение у плода ductus arteriosus и снижение почечного кровотока. Поэтому лечение ингибиторами ЦОГ необходимо прекращать на 32-й неделе беременности. Способность АА тормозить овуляцию и индуцировать выкидыш все еще находится в стадии обсуждения .

Наиболее безопасным анальгетиком для беременных является парацетамол .

По сравнению с другими АА парацетамол имеет наиболее широкий диапазон терапевтической безопасности и наименьшее число побочных эффектов. Он не вызывает язвообразования, не обладает токолитическим действием, не влияет на сердечно-сосудистую систему, не угнетает костно-мозговое кроветворение, не вызывает развитие бронхоспазма, хорошо переносится во время беременности, аллергические реакции возникают редко . Однако у парацетамола есть побочное действие, не характерное для других АА. Это гепатотоксический эффект, возникающий при передозировке препарата, связанный с тем, что он не успевает связываться с глюкуроновой кислотой .

Из-за наиболее широкого профиля терапевтической безопасности парацетамола именно он является препаратом первого выбора при лечении лихорадочных состояний у детей. Его назначают в разовой дозе 10-15 мг/кг и суточной — до 60 мг/кг .

В целом для ОТС-АА обычно характерно наличие небольшого количества лекарственных взаимодействий (табл. 2). Наименьшим числом лекарственных взаимодействий характеризуется парацетамол, наибольшим — ацетилсалициловая кислота. Основные ее взаимодействия связаны с изменением рН мочи, что приводит к нарушению элиминации многих лекарственных препаратов.

Используемые дозировки, алгоритм выбора препаратов

Как следует из приведенных в статье данных, в качестве препарата первого выбора в качестве жаропонижающего ОТС-НПВС может рассматриваться парацетамол, т. к. данный препарат с меньшей вероятностью вызывает побочные эффекты, чем другие препараты данной группы, что связано с особенностями его механизма действия (избирательное ингибирование ЦОГ в ЦНС). Кроме того, препарат имеет наименьшее число лекарственных взаимодействий и может использоваться даже в детском возрасте.

В последние годы произошел пересмотр обычно применяемых доз парацетамола. Традиционно у взрослых препарат назначается в дозе 500-650 мг на 1 прием per os, 3-4 приема в сутки. Однако недавно появилось сообщение о результатах исследования, проведенного на 500 пациентах. Было показано, что разовая доза препарата в 1 г эффективнее, чем 650 мг. При этом при назначении препарата 4 раза в сутки частота встречаемости побочных эффектов была одинаковой . Таким образом, может быть рекомендована следующая схема приема парацетамола: 1 г на прием, 4 приема в сутки.

При неэффективности применения парацетамола или его непереносимости следующим препаратом выбора среди ОТС-АА является ибупрофен . Во многих исследованиях показано, что безопасность и эффективность ибупрофена сравнима с таковой у более новых АА (коксибов), особенно при длительном применении (более 6 месяцев). Кроме того, при боли легкой и умеренной тяжести ибупрофен часто был эффективнее парацетамола и как анальгетик, и как антипиретик . Обычно у взрослых препарат применяется в дозе по 400-600 мг per os 3-4 раза в сутки.

При неэффективности или непереносимости ибупрофена перорально назначают ацетилсалициловую кислоту или метамизол в дозе 500-1000 мг 2-3 раза в день или 250-500 мг 2-3 раза в день соответственно.

Литература

  1. Lipsky L. P., Abramson S. B., Crofford L. et al. The classification of cyclooxygenase inhibitors // J Rheumatol. 1998; 25: 2298-2303.
  2. Vane J. R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature Nеw Biol. 1971; 231: 232-235.
  3. Weissmann G. Prostaglandins as modulators rather than mediators of inflammation // J. Lipid Med. 1993; 6: 275-286.
  4. DuBois R. N., Abramson S. B., Crofford L. et al. Cyclooxygenase in biology and disease // PASEB J. 1998; 12: 1063-1073.
  5. Suthar S. K., Sharma N., Lee H. B., Nongalleima K., Sharma M. Novel dual inhibitors of nuclear factor-kappa B (NF-κB) and cyclooxygenase-2 (COX 2): synthesis, in vitro anticancer activity and stability studies of lantadene-non steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) conjugates // Curr Top Med Chem. 2014; 14 (8): 991-10-04.
  6. Li P., Cheng R., Zhang S. Aspirin and esophageal squamous cell carcinoma: bedside to bench // Chin Med J (Engl). 2014; 127 (7): 1365-1369.
  7. Schrör K., Rauch B. Aspirin in primary and secondary prevention of colorectal carcinomas // Med Monatsschr Pharm. 2013, Nov; 36 (11): 411-421.
  8. Стуров Н. В., Кузнецов В. И. Клинико-фармакологическая характеристика НПВС для врача общей практики // Земский Врач. 2011. № 1. С. 11-14.
  9. Chandrasekharan N. V., Dai H., Roos K. L., Evanson N. K., Tomsik J., Elton T. S., Simmons D. L. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002, Oct 15; 99 (21): 13926-13931. Epub. 2002, Sep 19.
  10. Горчакова Н. А., Гудивок Я. С., Гунина Л. М. и др. Фармокология спорта. К.: Олимп. л-ра. 2010. 640 с.
  11. Rainsford K., Willis C.
  12. Roth S. H., Bennett R. E. Non steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: recognition and response // Arch Int Med. 1987; 147: 2093-2100.
  13. Martinez C., Weidman E. 11 th Int Conf Pharmacoepid. 1995.
  14. Rainsford K., Willis C. Relationship of gastric mucosal damage induced in pigs by antiinflammatory drugs to their effects on prostaglandin production // Dig. Dis. Sci. 1982; 27: 624-635.
  15. Кукес В. Г., Сычев Д. А. Клиническая фармакология ненаркотических анальгетиков // Клин. фармакол. тер. 2002. № 5. С. 1-5.
  16. Jasiecka A., Ma?lanka T., Jaroszewski J. J. Pharmacological characteristics of metamizole // Pol J Vet Sci. 2014; 17 (1): 207-214.
  17. Weissmann G. Aspirin // Sci. Am. 1991; 264: 84-90.
  18. Page J., Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in elderly patients: an underrecognized public health problem // Arch Int Med. 2000; 160; 777-784.
  19. Khatchadourian Z. D., Moreno-Hay I., de Leeuw R. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and antihypertensives: how do they relate? // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2014, Jun; 117 (6): 697-703.
  20. Antiplatelet Trialists’ Collaboration: Secondary prevention of vascular disease by prolonged antiplatelet treatment // Br Med J. 1988; 296: 320-331.
  21. Kowalski M. L., Makowska J. S. Аспирин-зависимые заболевания органов дыхания. Современные подходы к диагностике и лечению // Allergy Clin. Immunol. Int. J. World Allergy Org. Russ. Ed. 2007. V. 2. № 1. P. 12-22.
  22. Wu S., Han J., Qureshi A. A. Use of Aspirin, Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, and Aceta-minophen (Paracetamol), and Risk of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: A Cohort Study // Acta Derm Venereol. 2014, Apr 2. doi: 10.2340/00015555-1855.
  23. Graham G. G., Scott K. F., Day R. O. Tolerability of paracetamol // Drug Saf. 2005; 28 (3): 227-240.
  24. Østensen M. E., Skomsvoll J. F. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy // Expert Opin Pharmacother. 2004, Mar; 5 (3): 571-580.
  25. Keith G. Hepatotoxicity of nonnarcotic analgesics // Amer. J. Med. 1998, 1 C, 13 S-19 S.
  26. WHO. Pharmaceutical Newsletter, 1999, 5-6.
  27. McQuay H. J., Edwards J. E., Moore R. A. // Am J Ther. 2000; 9: 179-187.
  28. Протокол № 4 МЗ РФ от 9.10.2000.
  29. Rainsford K. D. Ibuprofen: pharmacology, efficacy and saifty // Inflammofarmacol. 2009.

Ю. Б. Белоусов* , 1 , доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
К. Г. Гуревич**, доктор медицинских наук, профессор
С. В. Чаусова*, кандидат медицинских наук


ЖУРНАЛ "ПРАКТИКА ПЕДИАТРА "

О.В. Зайцева, профессор, заведующая кафедрой педиатрии ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Росздрава, д-р мед. наук

Неопиоидные анальгетики (анальгетики-антипиретики) относятся к числу наиболее широко используемых в педиатрической практике лекарственных средств (ЛС). Их отличает уникальное сочетание жаропонижающего, противовоспалительного, анальгезирующего и антитромботического механизмов действия, что делает возможным применение этих ЛС для облегчения симптомов многих заболеваний .

Несмотря на высокую эффективность анальгетиков-антипиретиков, использование их у детей не всегда безопасно. Применение ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея. Кроме того, ацетилсалициловая кислота повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочно-кишечного тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, а у новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии.

Амидопирин из-за своей высокой токсичности был исключен из номенклатуры ЛС . метамизол (Анальгин) может угнетать кроветворение вплоть до развития фатального агрануло-цитоза, что способствовало резкому ограничению его использования во многих странах мира. Однако в ургентных ситуациях (гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном периоде), не поддающихся иной терапии, допустимо парентеральное использование Анальгина.

В настоящее время только ацетаминофен и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и рекомендуются ВОЗ и национальными программами в качестве жаропонижающих средств для применения в педиатрии.

ПРЕПАРАТЫ ВЫБОРА

Ацетаминофен и ибупрофен могут назначаться детям с 3-месячного возраста. Разовые дозы ацетаминофена - 10-15 мг/кг, ибупрофена - 5-10 мг/кг. Повторное использование антипиретиков возможно не ранее чем через 4-5 часов, но не более 4 раз в сутки .

Ацетаминофен (Парацетамол) обладает жаропонижающим, анальгезирующим и незначительным противовоспалительным действием, так как блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием. Отмечены качественные изменения метаболизма Парацетамола в зависимости от возраста ребенка, которые определяются зрелостью системы цитохро-ма Р450. При нарушении функций печени и почек может отмечаться задержка выведения этого препарата и его метаболитов. Суточная доза 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата. При наличии у ребенка недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и редуктазы глутатиона назначение Парацетамола может вызвать гемолиз эритроцитов.

Ибупрофен (Нурофен для детей, компания RECKITT BENCKISER HEATHCARE) обладает выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. В большинстве исследований показано, что ибупрофен эффективен при лихорадке так же, как и ацетаминофен . В других исследованиях установлено, что жаропонижающий эффект ибупрофена в дозе 7,5 мг/кг выше, чем у ацетаминофена в дозе 10 мг/кг . Это проявлялось большим снижением температуры через 4 часа, наблюдавшимся и у большего числа детей. Такие же данные получены в двойном слепом исследовании в параллельных группах при повторном приеме ибупрофена в дозах 7 и 10 мг/кг и ацетаминофена в дозе 10 мг/кг у детей от 5 месяцев до 13 лет .

Болевой синдром ухудшает самочувствие ребенка, замедляет репаративные процессы и, как следствие, выздоровление . Клинические исследования свидетельствуют, что ибупрофен и, в меньшей степени, ацетаминофен являются препаратами выбора в терапии острой боли умеренной интенсивности у детей .

Ибупрофен (уже в дозе 5 мг/кг) оказывает двойное болеутоляющее действие - периферическое и центральное, и оно более выражено, чем у ацеаминофена. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, острых средних отитах, зубной боли, боли при прорезывании зубов, а также для купирования поствакцинальных реакций .

КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

С целью изучения клинической эффективности ибупрофена у детей при инфекционно-воспалительных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой и/или болевым синдромом, нами было проведено открытое неконтролируемое исследование, в котором препарат Нурофен для детей применялся у 67 детей с ОРВИ и у 10 детей с ангиной в возрасте от 3 месяцев до 15 лет. У 20 пациентов ОРВИ протекала на фоне бронхиальной астмы легкой и средней тяжести без указаний на аспириновую непереносимость, у 17 - с бронхообструктивным синдромом, у 12 -с проявлениями острого среднего отита, у 14 -сопровождалась выраженной головной болью и/или мышечной ломотой. У 53 детей заболевание сопровождалось высокой лихорадкой; 24 пациентам с субфебрильной температурой Нурофен для детей назначали только с болеутоляющей целью. Суспензию Нурофен для детей применяли в стандартной разовой дозировке от 5 до 10 мг/кг 3-4 раза в сутки. Длительность приема Нурофена для детей составляла от 1 до 3 суток.

Изучение клинического состояния больных включало оценку жаропонижающего и болеутоляющего действия Нурофена для детей, регистрацию нежелательных явлений.

У 48 детей хороший жаропонижающий эффект был получен после приема первой дозы препарата. Большинству маленьких пациентов Нурофен для детей назначали не более 2 дней. У 4 пациентов жаропонижающий эффект был минимальным и кратковременным. 2 из них был назначен диклофенак, у 2 других использовалась литическая смесь парентерально.

Снижение интенсивности боли после начальной дозы Нурофена для детей отмечалось через 30-60 минут, максимальное действие наблюдалось через 1,5-2 часа. Длительность обезболивающего эффекта составляла от 4 до 8 часов. После первого приема препарата отличный или хороший анальгетический эффект был достигнут более чем у половины детей, удовлетворительный -у 28%, и только у 16,6% больных обезболивающий эффект не отмечался. Через сутки от начала терапии хороший и отличный обезболивающий эффект отметили 75% больных, удовлетворительное ослабление болевого синдрома зарегистрировано в 25% случаев. На 3-и сутки наблюдения дети практически не предъявляли жалоб на боль.

Необходимо отметить, что Нурофен для детей обладает приятными вкусовыми качествами и хорошо переносится детьми самого разного возраста. Побочных эффектов со стороны органов пищеварения, развития аллергических реакций, усиления или провокации бронхоспазма мы не отмечали.

На сегодняшний день ибупрофен и ацетаминофен являются препаратами выбора у детей при лихорадке и боли умеренной интенсивности, а ибупрофен широко используется в качестве противовоспалительного средства. При своевременном и адекватном назначении такая терапия приносит облегчение больному ребенку, улучшает его самочувствие и способствует быстрому выздоровлению.

Список использованной литературы находится в редакции.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы "Медицина будущего" Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Боль как неприятное сенсорное и эмоциональное переживание связана, как правило, с повреждением ткани или воспалительным процессом. Ощущение боли формирует целый комплекс универсальных защитных реакций, направленных на устранение данного повреждения. Чрезмерная сильная и длительная боль влечет за собой поломку компенсаторно-защитных механизмов и становится источником страданий, а в некоторых случаях и причиной нетрудоспособности. Правильная и своевременная терапия заболевания в большинстве случаев способна устранить болевой синдром, облегчить страдания и улучшить качество жизни больного.

Одновременно с этим возможен вариант симптоматической терапии, при которой достигается достоверное снижение боли, но не осуществляется исключение причины ее возникновения. Средства местного и резорбтивного действия, основным эффектом которых является избирательное уменьшение или устранение болевой чувствительности (анальгезия, с гр. переводится как обезболенный, отсутствие болевого чувства), называются анальгетиками.

В терапевтических дозах анальгетики не вызывают потерю сознания, не угнетают другие виды чувствительности (температурную, тактильную и пр.) и не нарушают двигательных функций. Этим они отличаются от средств для наркоза, которые устраняют ощущение боли, но при этом выключают сознание и другие виды чувствительности, а также от местных анестетиков, которые неизбирательно угнетают все виды чувствительности. Таким образом, анальгетики обладают большей избирательностью болеутоляющего действия по сравнению со средствами для наркоза и местными анестетиками.

Анальгезирующие средства по механизму и локализации действия подразделяются на следующие группы:

  1. Наркотические (опиоидные) анальгетики центрального действия.
  2. Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики периферического действия:

2.1. Анальгетики-антипиретики .

2.2. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС).

2.2.1. Нестероидные противовоспалительные средства системного действия.
2.2.2. Местные средства с обезболивающим и противовоспалительным действием.

Поговорим только о ненаркотических анальгетиках-антипиретиках. Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики в отличие от наркотических не вызывают эйфории, лекарственной зависимости, привыкания и не угнетают дыхательный центр. Они обладают значительным анальгезирующим, жаропонижающим действием и слабым противовоспалительным эффектом.

Ненаркотические анальгетики широко применяются при первичных головных болях, при болях сосудистого происхождения (мигрень, гипертония), невралгиях, послеоперационных болях средней интенсивности, слабых и умеренных болях в мышцах (миалгия), суставах, при травмах мягких тканей и трещинах костей.

Они эффективны при зубной боли и болях, связанных с воспалением, висцеральных болях (боль, исходящая из внутренних органов при язвах, рубцах, спазмах, растяжениях, радикулитах и т.п.), а также для снижения повышенной температуры, при лихорадке. Действие, как правило, проявляется уже через 15-20 мин. и его продолжительность составляет от 3 до 6-8 час.

Важно! Ненаркотические анальгетики неэффективны для лечения сильного болевого синдрома, их не используют во время хирургических операций, для премедикации (нейролептанальгезии); они не снимают боль при тяжелых травмах и их не принимают при болях, возникающих в результате инфаркта миокарда или при злокачественных опухолях.

Продукты разрушенных клеток, бактерий, белки микроорганизмов и другие пирогены, образующиеся в нашем организме, в процессе запуска синтеза простагландинов (Pg) вызывают лихорадку. Простагландины действуют на центр терморегуляции, расположенный в гипоталамусе, возбуждают его и вызывают быстрый подъем температуры тела.

Неопиоидные анальгетики-антипиретики оказывают жаропонижающее действие за счет подавления синтеза простагландинов (PgЕ 2) в клетках терморегулирующего центра, активированного пирогенами. При этом расширяются кожные сосуды, увеличивается теплоотдача, повышается испарение и усиливается потоотделение. Все эти процессы внешне существенно скрыты, в результате мышечного дрожательного термогенеза (озноба). Эффект снижения температуры тела проявляется только на фоне лихорадки (при высокой температуре тела). Препараты не влияют на нормальную температуру тела — 36,6°С. Лихорадка — это один из элементов адаптации организма на патологические изменения в организме и на ее фоне повышается иммунная ответная реакция, усиливается фагоцитоз и другие защитные реакции организма. Поэтому не каждое повышение температуры требует применения антипиретиков. Как правило, необходимо снижать только высокую температуру тела, равную 38°С и более, т.к. она может приводить к функциональному перенапряжению сердечно-сосудистой, нервной, почечной и других систем, а это, в свою очередь, может привести к различным осложнениям.

√ Анальгезирующее (болеутоляющее) действие ненаркотических анальгетиков объясняется прекращением возникновения болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов.

При воспалительных процессах боль возникает в результате образования и накопления в тканях биологически активных веществ, так называемых медиаторов (передатчиков) воспаления: простагландинов, брадикинина, гистамина и некоторых других, которые раздражают окончания нервов и вызывают болевые импульсы. Анальгетики подавляют активность циклооксигеназы (ЦОГ) в ЦНС и снижают продукцию PgЕ 2 иPgF 2α , повышающих чувствительность ноцицепторов, как при воспалении, так и при повреждении тканей. БАВ повышают чувствительность ноцицептивных рецепторов к механическим и химическим раздражениям. Периферическое их действие связывают с антиэкссудативным эффектом, при котором уменьшается образование и снижается накопление медиаторов, что предупреждает возникновение боли.

√ Противовоспалительное действие ненаркотических анальгетиков связано с угнетением активности ключевого для синтеза медиаторов воспаления фермента циклооксигеназы. Воспаление является защитной реакцией организма и проявляется рядом специфических признаков — покраснением, отеком, болью, повышением температуры тела и др. Блокада синтеза простагландинов приводит к уменьшению вызываемых ими проявлений воспаления.

Анальгетики-антипиретики обладают выраженным анальгезирующим и жаропонижающим действием.

Классификация в зависимости от химического строения на производные :

  • аминофенола : Парацетамол и его комбинации;
  • пиразолона : Метамизол натрия и его комбинации;
  • салициловой кислоты : Ацетилсалициловая кислота и ее комбинации;
  • пирролизинкарбоновой кислоты: Кеторолак.

ПАРАЦЕТАМОЛ В КОМБИНИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТАХ

Парацетамол — ненаркотический анальгетик, производное пара-аминофенола , активный метаболит фенацетина, являющийся одним из самых широко используемых лекарственных средств в мире. Данное вещество входит в состав более ста фармацевтических препаратов.

В терапевтических дозах препарат редко вызывает побочные эффекты. Однако токсическая доза парацетамола лишь в 3 раза превышает терапевтическую. Понижение температуры тела отмечается на фоне лихорадки, сопровождается расширением периферических сосудов кожи и повышением теплоотдачи. В отличие от салицилатов не оказывает раздражающего действия на желудок и кишечник (нет ульцерогенного эффекта) и не влияет на агрегацию тромбоцитов.

Важно! Передозировка возможна при длительном приеме и может приводить к серьезным поражениям печени и почек, а также проявлению аллергических реакций (кожная сыпь, зуд). При передозировке препарат вызывает некроз клеток печени, что связано с истощением запасов глутатиона и образованием токсичного метаболита парацетамола — N-ацетил-ρ-бензохинонимина . Последний связывается с белками гепатоцитов и вызывает нехватку глутатиона, который способен инактивировать этот опасный метаболит. С целью предупреждения развития токсических эффектов в течение первых 12 часов после отравления вводят N-ацетилцистеин или метионин, которые содержат сульфгидрильную группу так же, как и глутатион. Несмотря на вызываемую тяжелую гепатотоксичность или печеночную недостаточность при его передозировке, парацетамол широко применяется и считается относительно безопасной заменой таким препаратам, как метамизол и аспирин, особенно в детском возрасте для снижения высокой температуры.

Комбинированными препаратами, содержащими парацетамол, являются:

√ Парацетамол + Аскорбиновая кислота (Гриппостад, пор., 5 г; Парацетамол ЭКСТРА детс., пор. 120 мг + 10 мг; Парацетамол ЭКСТРА, пор. 500 мг + 150 мг; Парацетамол Экстратаб, пор. и табл. 500 мг + 150 мг; Эффералган с вит. С , табл. шипучие.) предназначен специально для лечения головной боли на фоне простудных заболеваний. Аскорбиновая кислота (Витамин С) необходима для нормальной работы иммунной системы, активирует ряд ферментов, принимающих участие в окислительно-восстановительных процессах, активирует функции надпочечников и принимает участие в образовании кортикостероидов, обладающих противовоспалительным действием.

√ Парацетамол + Кофеин (Солпадеин Фаст , табл., Мигренол , табл. №8, Мигрениум , табл. 65 мг + 500 мг) — хорошо подходит для лечения головной боли на фоне пониженного артериального давления. Кофеин обладает психостимулирующим и аналептическими свойствами, уменьшает чувство усталости, повышает умственную и физическую работоспособность.

Важно! Препарат противопоказан при гипертонии, бессоннице и повышенной возбудимости.

√ Парацетамол + Дифенгидрамина гидрохлорид (Мигренол ПМ ) обладает обезболивающим, антигистаминным, противоаллергическим и снотворным действием, поэтому показан тем, у кого из-за боли нарушен акт засыпания.

√ Парацетамол + Метамизол натрия + Кодеин + Кофеин + Фенобарбитал (Пенталгин- ICN , Седальгин-Нео , Седал-М , табл.) — препарат содержит два анальгетика-антипиретика, кодеин и кофеин, для усиления анальгезирующего действия, при этом кодеин оказывает еще и противокашлевое действие. Применяется как мощное болеутоляющее средство для лечения разных видов острой и хронической боли умеренной интенсивности, при сухом и болезненном кашле.

Важно! Обладает рядом побочных эффектов, поэтому противопоказан для приема более 5 дней.

Резюме

Неопиоидные анальгетики (анальгетики-антипиретики) широко применяются в педиатрической практике. При выборе препаратов этой группы для назначения детям особенно важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с наименьшим риском возникновения побочных реакций. Этим требованиям в полной мере отвечают сегодня только парацетамол и ибупрофен. Они официально рекомендуются ВОЗ в качестве жаропонижающих средств для использования в педиатрии. Рассматриваются возможности использования этих лекарственных средств в практике педиатра широкого профиля (за исключением детской ревматологии). Представлены результаты исследования, продемонстрировавшего высокую жаропонижающую и обезболивающую эффективность препарата Нурофен для детей (ибупрофен) у пациентов с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов. Кроме того, была отмечена высокая безопасность приема Нурофена. Подчеркивается, что на фоне этиотропного и патогенетического лечения своевременная и адекватная терапия анальгетиками-антипиретиками приносит облегчение больному ребенку, улучшает его самочувствие и ускоряет выздоровление.

Неопиоидные анальгетики (анальгетики-антипиретики) относятся к числу наиболее широко используемых в педиатрической практике лекарственных средств (ЛС). Их отличает уникальное сочетание жаропонижающего, противовоспалительного, анальгезирующего и антитромботического механизмов действия, что делает возможным использование этих ЛС для облегчения симптомов многих заболеваний .

В настоящее время существует несколько фармакологических групп неопиоидных анальгетиков, которые подразделяют на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и простые анальгетики (парацетамол). Парацетамол (ацетаминофен) не входит в группу НПВП, поскольку практически не обладает противовоспалительным действием .

Механизмы действия неопиоидных анальгетиков и особенности их применения у детей

Основной механизм действия анальгетиков-антипиретиков, определяющий их эффективность, — подавление активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты (АК) в простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан. Установлено, что существует 2 изофермента ЦОГ.

ЦОГ-1 направляет процессы метаболизма АК на реализацию физиологических функций — образование ПГ, оказывающих цитопротективное действие на слизистую оболочку желудка, регулирующих функцию тромбоцитов, процессы микроциркуляции и т.д. ЦОГ-2 образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. При воспалении метаболизм АК значительно активизируется, повышается синтез ПГ, лейкотриенов, увеличивается высвобождение биогенных аминов, свободных радикалов, NO, что определяет развитие ранней стадии воспалительного процесса. Блокада анальгетиками-антипиретиками ЦОГ в ЦНС приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие), а снижение содержания ПГ в зоне воспаления — к противовоспалительному действию и за счет уменьшения болевой рецепции — к обезболивающему (периферическое действие) .

Предполагают, что угнетение ЦОГ-2 является одним из важных механизмов клинической эффективности анальгетиков, а подавление ЦОГ-1 определяет их токсичность (прежде всего в отношении желудочно-кишечного тракта). В связи с этим, наряду со стандартными (неселективными) НПВП, которые в одинаковой степени подавляют активность обеих изоформ ЦОГ, были созданы селективные ингибиторы ЦОГ-2. Однако и эти препараты оказались не лишены побочных эффектов.

Анальгетическая, противовоспалительная и жаропонижающая активность неопиоидных анальгетиков доказана в многочисленных контролируемых испытаниях, соответствующих стандартам медицины, основанной на доказательствах (уровень А) . Во всем мире НПВП ежегодно потребляют более 300 млн человек. Их широко используют при лихорадочных состояниях, острых и хронических болях, ревматических заболеваниях и во многих других случаях. Примечательно, что большинство пациентов используют безрецептурные лекарственные формы этих ЛС.

Несмотря на высокую эффективность анальгетиков-антипиретиков, использование их у детей не всегда безопасно. Так в 70-е гг. прошлого столетия появились убедительные данные, что применение ацетилсалициловой кислоты (аспирина) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея (Reye), характеризующимся токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Ограничения, введенные в США на применение ацетилсалициловой кислоты у детей, привели к значительному снижению частоты синдрома Рея с 555 в 1980 г. до 36 в 1987 г. и 2 в 1997 г. . Кроме того, ацетилсалициловая кислота повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочно-кишечного тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, а у новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии. Эксперты ВОЗ не рекомендуют применение ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства у детей до 12 лет, что нашло отражение в российском Национальном формуляре (2000) . Приказом Фармакологического комитета МЗ РФ от 25.03.99 г. назначение ацетилсалициловой кислоты при острых вирусных инфекциях разрешено с 15-летнего возраста. Вместе с тем, под контролем врача ацетилсалициловая кислота у детей может применяться при ревматических заболеваниях.

Одновременно накапливались данные о побочных эффектах и других анальгетиков-антипиретиков. Так, амидопирин из-за своей высокой токсичности был исключен из номенклатуры ЛС . Анальгин (метамизол) может угнетать кроветворение, вплоть до развития фатального агранулоцитоза, что способствовало резкому ограничению в его использовании во многих странах мира (International Agranulocytosis and Aplastic Anaemi Study Group,1986). Однако в таких ургентных ситуациях, как гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном периоде и т.д., не поддающихся иной терапии, допустимо парентеральное использование анальгина и метамизолсодержащих препаратов.

Таким образом, при выборе анальгетиков-антипиретиков для детей особенно важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с наименьшим риском возникновения побочных реакций. В настоящее время только парацетамол и ибупрофен полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами для применения в педиатрии в качестве жаропонижающих средств (WHO, 1993; Lesko S.M. и соавт., 1997; Практические рекомендации для врачей Российской ассоциации педиатрических центров, 2000 и др.). Парацетамол и ибупрофен могут назначаться детям с первых месяцев жизни (с 3-месячного возраста). Рекомендованные разовые дозы парацетамола составляют 10-15 мг/кг, ибупрофена — 5-10 мг/кг. Повторное использование антипиретиков возможно не ранее чем через 4-5 часов, но не более 4 раз в сутки .

Необходимо отметить, что механизм действия этих препаратов несколько различен. Парацетамол обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень незначительным противовоспалительным действием, так как блокирует ЦОГ преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием. Отмечены качественные изменения метаболизма парацетамола в зависимости от возраста ребенка, которые определяются зрелостью системы цитохрома Р450. Кроме того, задержка выведения препарата и его метаболитов может отмечаться при нарушении функций печени и почек. Суточная доза 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата. Описан случай фульминантной печеночной недостаточности с гипогликемией и коагулопатией при хроническом превышении родителями дозы парацетамола (150 мг/кг) в течение нескольких дней . При наличии у ребенка недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и редуктазы глутатиона назначение парацетамола может вызвать гемолиз эритроцитов, лекарственную гемолитическую анемию.

Ибупрофен (Нурофен, Нурофен для детей, Ибуфен и пр.) обладает выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным действием. В большинстве исследований показано, что ибупрофен также эффективен при лихорадке, как и парацетамол . В других исследованиях установлено, что жаропонижающий эффект ибупрофена в дозе 7,5 мг/кг выше, чем у парацетамола в дозе 10 мг/кг и ацетилсалициловой кислоты в дозе 10 мг/кг . Это проявлялось выраженным снижением температуры через 4 часа, наблюдавшимся и у большего числа детей. Такие же данные были получены в двойном слепом исследовании в параллельных группах детей от 5 месяцев до 13 лет при повторном приеме ибупрофена в дозах 7 и 10 мг/кг и парацетамола в дозе 10 мг/кг .

Ибупрофен блокирует ЦОГ как в ЦНС, так и в очаге воспаления, что и обусловливает наличие у него не только антипиретического, но и противовоспалительного эффекта. В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы, включая интерлейкин-1 (ИЛ-1; эндогенный пироген). Снижение концентрации ИЛ-1 способствует нормализации температуры тела. Ибупрофен оказывает двойное болеутоляющее действие — периферическое и центральное. Болеутоляющее действие проявляется уже в дозе 5 мг/кг, и оно более выражено, чем у парацетамола. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, при острых средних отитах, зубной боли, боли при прорезывании зубов у младенцев, а также для купирования поствакцинальных реакций .

В многочисленных многоцентровых исследованиях было показано, что среди всех анальгетиков-антипиретиков ибупрофен и парацетамол являются наиболее безопасными препаратами, частота неблагоприятных явлений при их применении была сравнимой, составляя приблизительно 8-9 % . Побочные эффекты при приеме неопиоидных анальгетиков отмечаются преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта (абдоминальные боли, диспептический синдром, НПВП-гастропатия), реже в виде аллергических реакций, склонности к кровотечениям, крайне редко наблюдается нарушение функции почек.

Известно, что аспирин и НПВП могут провоцировать бронхоспазм у лиц с аспириновой непереносимостью, так как угнетают синтез ПГЕ 2 , простациклина и тромбоксанов и способствуют увеличению продукции лейкотриенов. Парацетамол не оказывает влияния на синтез этих медиаторов аллергического воспаления, однако бронхоконстрикция возможна и при его приеме, что связывают с истощением системы глутатиона в респираторном тракте и снижением антиоксидантной защиты. В крупном международном исследовании было показано, что при использовании ибупрофена и парацетамола у 1879 детей с бронхиальной астмой были госпитализированы только 18 человек (парацетамол — 9, ибупрофен — 9) , что свидетельствует об относительной безопасности этих ЛС у детей при данном заболевании. При бронхиолите у детей первых 6 месяцев жизни ибупрофен и парацетамол не оказывали бронхоспастического действия. Непереносимость аспирина у детей встречается довольно редко, в этих случаях применение НПВП противопоказано.

Таким образом, ибупрофен и парацетамол являются препаратами выбора у детей в качестве жаропонижающих и анальгетических средств (при боли умеренной интенсивности), причем ибупрофен широко используется и с противовоспалительной целью. Ниже нами представлены основные перспективы использования этих ЛС в практике педиатра широкого профиля (за исключением применения НПВП в детской ревматологии).

Механизмы лихорадки у детей и принципы жаропонижающей терапии

Повышение температуры тела является частым и одним из важных симптомов заболеваний детского возраста. Лихорадочные состояния у детей — это наиболее частый повод обращений к врачу, хотя нередко родители пытаются снизить повышенную температуру тела у детей самостоятельно, применяя жаропонижающие ЛС, отпускаемые без рецепта . Вопросы этиопатогенеза гипертермии и современные подходы к терапии лихорадочных состояний до настоящего времени являются актуальными проблемами педиатрии.

Известно, что способность поддерживать температуру тела на постоянном уровне независимо от температурных колебаний внешней среды (гомойотермность), позволяет организму сохранять высокую интенсивность метаболизма и биологическую активность. Гомойотермность у человека обусловлена прежде всего наличием физиологических механизмов терморегуляции, т. е. регуляции теплопродукции и теплоотдачи. Контроль за уравновешиванием процессов теплопродукции и теплоотдачи осуществляется центром терморегуляции, расположенным в преоптической области передней части гипоталамуса. Информация о температурном балансе организма поступает в центр терморегуляции, во-первых, через его нейроны, реагирующие на изменение температуры крови, и во-вторых, от периферических терморецепторов. Кроме того, в осуществлении гипоталамической регуляции температуры тела участвуют железы внутренней секреции, главным образом щитовидная железа и надпочечники. Благодаря координированным изменениям теплопродукции и теплоотдачи поддерживается постоянство теплового гомеостаза в организме.

В ответ на воздействие различных патогенных раздражителей происходит перестройка температурного гомеостаза, направленная на повышение температуры тела с целью увеличения естественной реактивности организма. Такое повышение температуры называют лихорадкой. Биологическое значение лихорадки заключается в повышении иммунологической защиты. Возрастание температуры тела приводит к усилению фагоцитоза, увеличению синтеза интерферонов, активации и дифференцировке лимфоцитов и стимуляции антителогенеза. Повышенная температура препятствует размножению вирусов, кокков и других микроорганизмов.

Лихорадка принципиально отличается от повышения температуры тела при перегревании, возникающем при значительном повышении температуры окружающей среды, активной мышечной работе и т.д. При перегреве сохраняется установка центра терморегуляции на нормализацию температуры, в то время как при лихорадке этот центр целенаправленно перестраивает «установочную точку» на более высокий уровень.

Поскольку лихорадка является неспецифической защитно-приспособительной реакцией организма, то причины, ее вызывающие, весьма разнообразны. Наиболее часто лихорадка встречается при инфекционных болезнях, среди которых доминируют острые респираторные заболевания верхних и нижних дыхательных путей. Лихорадка инфекционного генеза развивается в ответ на воздействие вирусов, бактерий и продуктов их распада. Повышение температуры тела неинфекционного характера может иметь различный генез: центральный (кровоизлияние, опухоль, травма, отек мозга), психогенный (невроз, психические расстройства, эмоциональное напряжение), рефлекторный (болевой синдром при мочекаменной болезни), эндокринный (гипертиреоз, феохромацитома), резорбтивный (ушиб, некроз, асептическое воспаление, гемолиз), а также возникает в ответ на введение некоторых лекарственных препаратов (эфедрина, ксантиновых производных, антибиотиков и др.).

Каждый из вариантов лихорадки имеет как общие механизмы развития, так и специфические черты . Установлено, что интегральным компонентом патогенеза лихорадки является реакция фагоцитов периферической крови и/или тканевых макрофагов на инфекционную инвазию или неинфекционный воспалительный процесс. Первичные пирогены, как инфекционные, так и неинфекционные, только инициируют развитие лихорадки, стимулируя клетки организма к синтезу вторичных медиаторов-пирогенов. Источником вторичных пирогенов становятся преимущественно фагоцитирующие мононуклеарные клетки. Вторичными пирогенами является неоднородная группа провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли α и др. Однако ведущую, инициирующую роль в патогенезе лихорадки играет ИЛ-1.

ИЛ-1 — основной медиатор межклеточного взаимодействия острой фазы воспаления. Его биологические эффекты чрезвычайно разнообразны. Под действием ИЛ-1 инициируются активация и пролиферация Т-лимфоцитов, усиливается продукция ИЛ-2, повышается экспрессия клеточных рецепторов. ИЛ-1 способствует пролиферации В-клеток и синтезу иммуноглобулинов, стимулирует синтез белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок, комплемент и др.), ПГ и предшественников гемопоэза в костном мозге. ИЛ-1 обладает прямым токсическим действием на клетки, инфицированные вирусом.

ИЛ-1 является также основным медиатором в механизме развития лихорадки, именно поэтому в литературе он часто обозначается как эндогенный или лейкоцитарный пироген. В нормальных условиях ИЛ-1 не проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако при наличии воспаления (инфекционного или неинфекционного) ИЛ-1 достигает преоптической области передней части гипоталамуса и взаимодействует с рецепторами нейронов центра терморегуляции. При этом активизируется ЦОГ, что приводит к увеличению синтеза ПГЕ 1 и повышению внутриклеточного уровня цАМФ. Увеличение концентрации цАМФ способствует внутриклеточному накоплению ионов кальция, изменению соотношения Na / Ca и перестройке активности центров теплопродукции и теплоотдачи. Повышение температуры тела достигается за счет изменения активности метаболических процессов, сосудистого тонуса, периферического кровотока, потоотделения, синтеза гормонов поджелудочной железы и надпочечников, сократительного термогенеза (мышечное дрожание) и других механизмов .

Особо следует отметить, что при одинаковом уровне гипертермии лихорадка у детей может протекать по-разному. Так, если теплоотдача соответствует теплопродукции, это свидетельствует об адекватном течении лихорадки и клинически проявляется относительно нормальным самочувствием ребенка, розовой или умеренно гиперемированной окраской кожи, влажной и теплой на ощупь («розовая лихорадка»). Такой тип лихорадки часто не требует применения жаропонижающих средств.

В случае когда при повышенной теплопродкуции теплоотдача неадекватна из-за нарушения периферического кровообращения, течение лихорадки прогностически неблагоприятно. Клинически при этом отмечаются выраженный озноб, бледность кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони («бледная лихорадка»). Дети с такой лихорадкой, как правило, нуждаются в назначении жаропонижающих препаратов в сочетании с сосудорасширяющими и антигистаминными средствами (или нейролептиками).

Одним из клинических вариантов неблагоприятного течения лихорадки является гипертермическое состояние у детей раннего возраста, в большинстве случаев обусловленное инфекционным воспалением, сопровождающимся токсикозом. При этом отмечается стойкое (6 и более часов) и значительное (выше 40,0 °С) повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем . Развитие лихорадки на фоне острых микроциркуляторных обменных нарушений, лежащих в основе токсикоза, приводит к декомпенсации терморегуляции с резким нарастанием теплопродукции и неадекватно сниженной теплоотдачей. Все это ассоциируется с высоким риском развития метаболических нарушений и отека мозга и требует срочного применения комплексной неотложной терапии.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ «Лечение лихорадки при острых респираторных инфекциях у детей» (WHO, 1993) и отечественными рекомендациями, жаропонижающие препараты следует назначать, когда температура у ребенка превышает 39,0 °С при ректальном измерении. Исключение составляют дети с риском развития фебрильных судорог или тяжелым заболеванием легочной или сердечно-сосудистой систем и дети первых 3 месяцев жизни. В национальной научно-практической программе «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика» (2002) жаропонижающие средства рекомендуется назначать в следующих случаях:

— ранее здоровым детям — при температуре тела выше 39,0 °С и/или при мышечной ломоте и головной боли;

— детям с фебрильными судорогами в анамнезе — при температуре тела выше 38,0-38,5 °С;

— детям с тяжелыми заболеваниями сердца и легких — при температуре тела выше 38,5 °С;

— детям первых 3 месяцев жизни — при температуре тела выше 38,0 °С.

Как было указано выше, только парацетамол и ибупрофен рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами в качестве жаропонижающих средств у детей.

Жаропонижающая терапия у детей с аллергическими реакциями и заболеваниями

Аллергические заболевания у детей в настоящее время широко распространены, частота их постоянно увеличивается. Аллергия, как преморбидный фон, у этой группы пациентов нередко определяет особенности течения состояний, протекающих с лихорадкой и, кроме того, повышает риск возникновения реакций гиперчувствительности на применяемые медикаменты.

Течение лихорадки у детей с аллергическими заболеваниями имеет свои особенности. Во-первых, у этих больных имеется склонность к выраженному и затяжному течению лихорадки, что обусловлено высоким уровнем ИЛ-1 у пациентов с атопией и, следовательно, замкнутым патологическим кругом его синтеза, особенно в острый период аллергической реакции. Во-вторых, дети, предрасположенные к атопии, имеют высокую вероятность развития лихорадки лекарственного генеза (так называемая аллергическая лихорадка). В-третьих, необходимо учитывать, что на фоне обострения аллергии может отмечаться повышение температуры неинфекционного характера. Назначение жаропонижающих препаратов (анальгетиков-антипиретиков) детям с аллергическими заболеваниями и реакциями требует строгого врачебного контроля. Целесообразно в комплексное лечение лихорадочных состояний у детей с аллергическими заболеваниями включать наряду с жаропонижающими и антигистаминные препараты.

Некоторые аспекты терапии острой боли в практике педиатра

С проблемой терапии острой боли умеренной интенсивности врач-педиатр широкого профиля встречается достаточно часто. Боль у детей нередко сопровождает некоторые инфекционно-воспалительные заболевания (острый отит, ангину, фарингит, острые респираторные инфекции), возникает наряду с лихорадкой в раннем постпрививочном периоде. Боль беспокоит младенцев при прорезывании зубов, а детей более старшего возраста — после экстракции зуба. Болевой синдром, даже незначительной интенсивности, не только ухудшает самочувствие и настроение ребенка, но также замедляет репаративные процессы и, как следствие, выздоровление . Необходимо подчеркнуть безусловно главную роль этиотропного и патогенетического подходов в лечении заболеваний, сопровождающихся болью. Однако более успешным результат терапии будет в том случае, если наряду с патогенетическими методами лечения болезни применяется адекватное обезболивание.

Механизм формирования боли достаточно сложен, но наиболее важную роль в нем играют вещества простагландинового и кининового ряда, которые являются прямыми нейрохимическими медиаторами боли. Воспалительный отек, как правило, усиливает болевой синдром. Уменьшение продукции медиаторов боли и/или снижение рецепторной чувствительности (например, за счет блокады болевых рецепторов) обусловливают анальгетические эффекты терапии.

В практике педиатра общего профиля основными препаратами для купирования острой боли умеренной интенсивности являются неопиоидные анальгетики. Блокада с их помощью ЦОГ в ЦНС приводит к анальгезирующему эффекту центрального генеза, а снижение содержания ПГ в зоне воспаления — к противовоспалительному действию и обезболивающему периферическому эффекту за счет уменьшения болевой рецепции .

Клинические исследования свидетельствуют, что ибупофен и, в меньшей степени, парацетамол являются препаратами выбора в терапии острой боли умеренной интенсивности у детей . Своевременная и адекватная сопроводительная обезболивающая терапия приносит облегчение больному ребенку, улучшает его самочувствие и способствует более быстрому выздоровлению.

Профилактика и лечение поствакцинальных реакций у детей

Поствакцинальные реакции — ожидаемые состояния, указанные в наставлениях к вакцинам. Они встречаются достаточно часто, их не следует путать с осложнениями вакцинации, развитие которых чаще всего непредсказуемо и отражает индивидуальную реакцию ребенка или нарушение техники вакцинации. Хорошо известной поствакцинальной реакцией у детей является гипертермия после иммунизации. Кроме того, на месте введения вакцины могут появляться боль умеренной интенсивности, гиперемия, припухлость, что также иногда сопровождается повышением температуры, недомоганием и головной болью. Гипертермия и местные реакции после иммунизации рассматриваются как показание для назначения ибупрофена . Так как поствакцинальные реакции предсказуемы, при проведении прививки АКДС уместно рекомендовать профилактическое применение у ребенка ибупрофена или парацетамола в течение 1-2 дней после вакцинации .

Опыт применения Нурофена у детей

С целью изучения клинической эффективности ибупрофена у детей при инфекционно-воспалительных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой и/или болевым синдромом, нами было проведено открытое неконтролируемое исследование, в котором препарат Нурофен для детей («Boots Healthcare International», Великобритания) применялся у 67 детей с ОРВИ и у 10 детей с ангиной в возрасте от 3 месяцев до 15 лет. У 20 пациентов ОРВИ протекала на фоне бронхиальной астмы легкой и средней тяжести без указаний на аспириновую непереносимость, у 17 — с бронхообструктивным синдромом, у 12 — с проявлениями острого среднего отита, у 14 — сопровождалась выраженной головной болью и/или мышечной ломотой. У 53 детей заболевание сопровождалось высокой лихорадкой, требующей жаропонижающей терапии; 24 пациентам с субфебрильной температурой Нурофен назначали только с болеутоляющей целью. Суспензию Нурофен для детей применяли в стандартной разовой дозировке от 5 до 10 мг/кг 3-4 раза в сутки, что обычно — от 2,5 до 5 мл суспензии на прием (использовали мерные ложки). Длительность приема Нурофена составляла от 1 до 3 суток.

Изучение клинического состояния больных включало оценку жаропонижающего и болеутоляющего действия Нурофена, регистрацию нежелательных явлений.

У 48 детей хороший жаропонижающий эффект был получен после приема первой дозы препарата. Большинству детей Нурофен назначали не более 2 дней. У 4 пациентов жаропонижающий эффект был минимальным и кратковременным. Двум из них был назначен диклофенак, у 2 других использовалась литическая смесь парентерально.

Снижение интенсивности боли после начальной дозы Нурофена отмечалось через 30-60 минут, максимальное действие наблюдалось через 1,5-2 часа. Длительность обезболивающего эффекта составляла от 4 до 8 часов (в среднем по группе 4,9 ± 2,6 часа).

Адекватное обезболивающее действие Нурофена было отмечено у подавляющего большинства пациентов. После первого приема препарата отличный или хороший анальгетический эффект был достигнут более чем у половины детей, удовлетворительный — у 28 %, и только у 16,6 % больных обезболивающий эффект не отмечался. Через сутки от начала терапии хороший и отличный обезболивающий эффект отметили 75 % больных, удовлетворительное ослабление болевого синдрома зарегистрировано в 25 % случаев. На 3-и сутки наблюдения дети практически не предъявляли жалоб на боль.

Необходимо отметить, что Нурофен для детей обладает хорошими вкусовыми качествами и хорошо переносится детьми разного возраста. Побочных эффектов со стороны органов пищеварения, развития аллергических реакций, усиления или провокации бронхоспазма не было отмечено. Ни у одного из пациентов прием Нурофена не был прекращен по причине нежелательных явлений.

Заключение

На сегодняшний день ибупрофен и парацетамол являются одними из наиболее востребованных ЛС в педиатрической практике. Это препараты первого выбора у детей при лихорадке и боли умеренной интенсивности, а ибупрофен широко используется и в качестве противовоспалительного средства. Однако при назначении любого анальгетика-антипиретика важно тщательно определять необходимую дозу и учитывать все возможные факторы риска. Следует избегать применения комбинированных препаратов, содержащих более чем одно жаропонижающее средство. Недопустимо курсовое применение антипиретиков без уточнения причин лихорадки.

Проведенное нами исследование показало, что содержащий ибупрофен препарат Нурофен для детей оказывает выраженное и быстрое жаропонижающее и обезболивающее действие у пациентов с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов. Применение препарата было эффективным и безопасным. Наш опыт свидетельствует, что наряду с этиотропной и патогенетической терапией заболевания целесообразно проведение рациональной сопроводительной терапии с использованием анальгетиков-антипиретиков. При своевременном и адекватном назначении такая терапия приносит облегчение больному ребенку, улучшает его самочувствие и способствует более быстрому выздоровлению.


Список литературы

1. Вейн А.В., Авруцкий М.Я. Боль и обезболивание. — М.: Медицина, 1997. — С. 280.

2. Рациональное применение антипиретиков у детей: Пособие для врачей / Ветров В.П., Длин В.В. и др. — М., 2002. — С. 23.

3. Геппе Н.А., Зайцева О.В. Представления о механизмах лихорадки у детей и принципах жаропонижающей терапии // Русский медицинский журнал. — 2003. — Т. 11, № 1 (173). — С. 31-37.

4. Государственный реестр лекарственных средств. — М.: МЗ РФ, 2000.

5. Коровина Н.А., Заплатнитков А.Л. и др. Лихорадка у детей. Рациональный выбор жаропонижающих лекарственных средств: Руководство для врачей. — М., 2000. — С. 67.

6. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли. — М.: АИР-АРТ, 1998. — C. 184.

7. Лоурин М.И. Лихорадка у детей: Пер. с англ. — М.: Медицина, 1985. — С. 255.

8. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа. — М., 2002.

9. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство / Под ред. В.А. Насоновой, Е.Л. Насонова. — М., 2003. — С. 506.

10. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день: Справочник по лекарственной терапии. — М., 2002. — С. 252.

11. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система). — Казань: ГЭОТАР Медицина, 2000. — Вып. 1. — С. 975.

12. Aksoylar S. et al. Evaluation of sponging and antipyretic medication to reduce body temperature in febrile children // Acta Paediatr. Jap. — 1997. — № 39. — Р. 215-217.

13. Autret E. et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever // Eur. J. Clin. — 1997. — № 51. — Р. 367-371.

14. Bertin L.G., Pons et al. Randomized, Double-blind, multicenler, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children // J. Pediatr. — 1991. — № 119 (5). — Р. 811-814.

15. Bosek V., Migner R. Year book of pain. — 1995. — Р. 144-147.

16. Czaykowski D. et al. Evaluation of the antipyretic efficacy of single dose ibuprofen suspension compared to acetaminophen elixir in febrile children // Pediatr. Res. — 1994. — 35(Part 2) — Р. 829.

17. Henretig F.M. Clinical safety of OTC analgesics. Special report. — 1996. — Р. 68-74.

18. Kelley M.T., Walson P.D., Edge H. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ibuprofen isomers and acetaminophen in febrile children // Clin. Pharmacol. Ther. — 1992. — № 52. — Р. 181-9.

19. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen: a practitioner-based randomized clinical trial // JAMA. — 1995. — № 273. — Р. 929-33.

20. Lesko S.M., Mitchell A.A. Renal function after short-term ibuprofen use in infants and children // Pediatrics. — 1997. — № 100. — Р. 954-7.

21. MacPherson R.D. New directions in pain management // Drags of Today. — 2002. — № 3 (2). — Р. 135-45.

22. McQuay H.J., Moore R.A. An evidence-based resource for pain relief. — Oxford University Press, 1998. — Р. 264.

23. Sidler J. et al. A double-blind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia // Br. J. Clin. Pract. — 1990. — 44 (Suppl. 70). — Р. 22-5.

24. The management of fever in young children with acute respiratory infections in developing countries// WHO/ARI/93.90, Geneva, 1993.

25. Van der Walt J.H., Roberton D.M. Anaesthesia and recently vaccinated children // Paediatr. Anaesth. — 1996. — № 6 (2). — Р. 135-41.

26. С enter for Disease Control: National Reye syndrom Surveillance United States // N. Engl. J. Med. — 1999. — № 340. — Р. 1377.