Торасемид — петлевой диуретик с особыми свойствами. Мочегонные таблетки: список самых эффективных препаратов

Как известно, гипертония является весьма распространенным недугом, поразившим значительную часть человечества. Его лечение осуществляется при помощи самых разных методов воздействия, как медикаментозного характера, так и нетрадиционных рекомендаций и рецептов. Одним из лекарственных средств, уже более сорока лет использующихся в лечении гипертонии являются тиазидные диуретики.

Прием тиазидного диуретика по рекомендованной схеме способен опустить верхнюю границу артериального давления (систолического) на пятнадцать показателей, а нижнюю (диастолическую) на семь. Кроме того эти средства помогают облегчить проявления сердечной недостаточности. Как показывает практика, тиазидные диуретики особенно благотворно влияют на тех пациентов, которые страдают от ожирения, и обладают склонностью к накоплению жидкости и задержке натрия в тканях организма.

Дихлотиазид

Из всех существующих препаратов данной группы именно этот является самым популярным среди врачей. Его назначают, как в капсулах, так в таблетках и в оральном растворе. Этот препарат был одним из первых тиазидных диуретиков, применяемых еще в прошлом столетии. Он противопоказан при почечной недостаточности, а также при повышенной аллергической чувствительности к антибиотикам сульфонамида. Кроме того нужно внимательно относится к его приему при наличии каких-то печеночных недугов.

Стандартная дозировка позволяет добиться заметных результатов уже буквально через четыре дня приема, но если пациенту показано пить малые дозы препарата, то появление результатов может затянуться на три-четыре недели. Проведенные исследования подтвердили, что умеренное потребление дихлотиазида не только лечит гипертонию, но и понижает вероятность развития сердечных приступов.

Большие дозы этого препарата (50мг) существенно понижают уровень калия, а также провоцируют повышение уровня сахара. Однако уменьшение дозировки помогает уменьшить или даже вовсе убрать такие побочные свойства. Существенное повышение уровня глюкозы является непосредственным показанием к прекращению приема дихлотиазида. Для восполнения потери калия рекомендуется принимать калийсберегающее мочегонное лекарство.

Индапамид

Этот препарат считается примерно в двадцать раз более эффективным, нежели предыдущий. Ежедневное потребление 2,5мг такого средства оказывает такое же влияние, как использование 50мг дихлотиазида. Кроме того имдапамид не может нарушать обменные процессы. Соответственно, лечение с его помощью не оказывает никакого влияния на наличие холестерина, инсулина и глюкозы у пациента.

Этот препарат также, как и другие тиазидные диуретики не только понижает артериальное давление, но и препятствует развитию инфарктов, инсультов и почечной недостаточности.
К аналогам индапамида относят Арифон Ретард, Индап и Акрипамид. Проведенные научные исследования доказали, что наиболее эффективным можно считать первый аналог. Арифон ретард – это диуретик пролонгированного действия, содержащий всего 1,5индапамида.

Нужно учитывать, что все вышеперечисленные препараты могут оказывать побочные эффекты, среди которых нарушения нервной системы (головные боли, слабость, вялость), органов чувств, сбои в деятельности сердца и сосудов (гипотензия, аритмия и т.п.)

Хлоротиазид

Это лекарство практически ничем не отличается от дихлотиазида, есть только небольшие отличия в химсоставе, но из-за них это лекарство чуть ли не в десять раз менее эффективное, чем его собрат. Его выпускают в таблетках, дозировка которых составляет 250мг и даже 500мг. Вышеизложенную информацию касательно дихлотиазида можно применять и по отношению к этому препарату.

Бендрофлуметиазид

Этот препарат также похож по своей структуре на дихлотиазид, однако он примерно в десять раз эффективней. Но бендрофлуметиазид имеет такие же побочные эффекты. Его выпускают в дозировке в 5мг, а также в 10мг. Рекомендуют принимать по 5мг этого средства через день. В сравнении с хлоротиазидом и дихлоротиазидом это лекарство весьма дорогое, нужно учитывать, что оно противопоказано при кормлении грудью и при поражении системной красной волчанкой.

Гидрофлуметиазид

Препарат выпускают в форме таблеток по 50мг. Рекомендуемая дозировка – одна таблетка на день, максимум можно принять 200мг действующего вещества. Систематическое лечение гипертонии подразумевает прием 25мг в сутки. Выведение препарата проводят почки, поэтому при почечных недугах гидрофлуметиазид накапливается в организме. Схема действия и возможные побочные эффекты такие же, как и у дихлотиазида.

Полтиазид

Это еще один вид дихлотиазида, который примерно в 25 раз более эффективен.

Хлорталидон

Это препарат, который имеет отличный от дихлотиазида состав, но он также эффективно снижает уровень артериального давления. Лекарство выпускается по 15мг, но всего лишь половинка таблетки может нормализовать состояние пациента. Хлорталидон оказывает такое же побочное воздействие, как и дихлотиазид, но и действует в два раз дольше.

Не стоит заниматься самодиагностикой и самолечением. Перед использованием тех или иных тиазидных диуретиков стоит проконсультироваться с врачом. Учитывайте, что все перечисленные препараты могут быть эффективны даже в минимальной дозировке. При появлении побочных симптомов – обращайтесь к врачу.

В крупных международных исследованиях показана антигипертензивная эффективность диуретиков и их роль в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений при долгосрочной терапии у пациентов с артериальной гипертензией. Дана характеристика механизмов действия различных диуретиков – петлевых, тиазидных/тиазидоподобных и калийсберегающих. Особое внимание уделено петлевым диуретикам. С 2006 г. в России появился петлевой диуретик торасемид (Диувер), который может назначаться для длительной терапии артериальной гипертензии. При использовании в субдиуретических дозах он обладает высокой антигипертензивной эффективностью и отсутствием значимого риска развития гипокалиемии, аритмий, влияния на уровни глюкозы, мочевой кислоты и липидный профиль.

Артериальная гипертензия (АГ) – один из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений – встречается у 40% взрослого населения России, а среди лиц пожилого и старческого возраста ее распространенность превышает 50–60%. Согласно результатам многочисленных исследований, длительная терапия АГ позволяет значительно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим чрезвычайно актуальной представляется проблема выбора врачом эффективного препарата исходя из индивидуальных особенностей больного АГ.

В зарубежных и отечественных рекомендациях по лечению АГ в основной список антигипертензивных препаратов включены ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, бета-адреноблокаторы и диуретики. К дополнительным относятся альфа-адреноблокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина .

В зависимости от «места действия» в нефроне диуретики делят на петлевые (действующие преимущественно на восходящий отдел петли Генле), тиазидные и тиазидоподобные (действуют на начальную часть дистального канальца) и калийсберегающие (действуют на конечную часть дистального канальца). Следует отметить, что доказательная база по тиазидным диуретикам была получена главным образом на хлорталидоне, в то время как данных по гидрохлоротиазиду гораздо меньше.

Тиазидные диуретики

В течение ряда лет тиазидные диуретики оставались препаратами выбора у пожилых больных с изолированной систолической АГ. В последние годы рекомендации по терапии АГ были пересмотрены, о чем свидетельствуют изменившиеся подходы к лечению резистентной и неконтролируемой АГ, предполагающие обязательное применение диуретиков . Их способность снижать уровень систолического артериального давления (АД) и, что особенно важно, риск развития сердечно-сосудистых осложнений продемонстрирована в ряде крупномасштабных плацебоконтролируемых исследований, таких как SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program – Систолическая гипертензия у пожилых) , STOP-Hypertension I–II , MRC (Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults – Исследование лечения артериальной гипертензии у пожилых Совета по исследованиям в области медицины (Великобритания)) , ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial – Исследование профилактики сердечных приступов с помощью антигипертензивной и гиполипидемической терапии) . Так, в ходе исследования SHEP на фоне антигипертензивной терапии у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ было показано снижение частоты развития инсультов на 36%, ишемической болезни сердца – на 27%, застойной сердечной недостаточности – на 49%, всех сердечно-сосудистых осложнений – на 32% .

В результате исследования ALLHAT доказана более высокая эффективность диуретиков (хлорталидон) в отношении снижения АД у больных с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с блокаторами кальциевых каналов (БКК) (амлодипин) и иАПФ (лизиноприл). По первичной конечной точке (смерть от ишемической болезни сердца и нефатальные инфаркты миокарда) различий между тремя группами препаратов не выявлено, однако хлорталидон оказался эффективнее лизиноприла в плане снижения риска развития инсульта и эффективнее лизиноприла и амлодипина в отношении частоты развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) .

При недостаточном эффекте диуретика не следует увеличивать дозу препарата, поскольку в этом случае его антигипертензивное действие не усиливается, но возрастает частота побочных эффектов. Так, не рекомендуется назначать гидрохлоротиазид в дозе более 12,5–25 мг, хлорталидон – более 12,5–25 мг и индапамид – более 1,25–2,5 мг – у пациента может развиться гипокалиемия с увеличением риска развития желудочковой экстрасистолии. С последней в свою очередь связывают повышение частоты внезапной смерти среди больных с АГ и наличием ЭКГ-признаков гипертрофии левого желудочка.

В целом при назначении диуретиков обязателен контроль уровня электролитов, глюкозы, липидов, мочевой кислоты у пациентов, так как эти препараты, особенно в высоких дозах, могут вызвать нарушения электролитного баланса в виде гипокалиемии и гипомагниемии, нарушения углеводного, липидного и пуринового обмена. Необходимо также помнить, что подагра является абсолютным, а гиперурикемия – относительным противопоказанием к назначению диуретиков.

Тиазидоподобные диуретики

Среди тиазидоподобных диуретиков особое место занимает индапамид, который иногда называют диуретиком без диуретического эффекта. Действительно, индапамид в дозе до 2,5 мг (Индапамид ретард – до 1,5 мг) не изменяет суточный объем мочи, действуя главным образом как периферический вазодилататор. В отличие от гидрохлоротиазида он оказывает небольшое влияние на уровень калия, глюкозы, общего холестерина и триглицеридов. Однако в новой инструкции к индапамиду указано, что пациентам с сахарным диабетом применять его следует с осторожностью. Это связано с проаритмогенным эффектом индапамида, который выражается в развитии опасных для жизни аритмий типа «пируэт» за счет удлинения интервала Q – T и объясняется его способностью тормозить активность калиевых каналов в мембранах кардиомиоцитов . Поскольку функция мембранных калиевых каналов прежде всего нарушается у больных сахарным диабетом , применение индапамида может способствовать развитию у них желудочковых аритмий.

Потенциально аритмогенное действие индапамида может проявляться при его совместном применении с препаратами из других клинико-фармакологических групп, которые также могут удлинять интервал Q – T. Поэтому при лечении индапамидом необходимо следить не только за содержанием калия в крови, но и за изменениями интервала Q – T, что усложняет терапию и повышает ее стоимость.

Петлевые диуретики

Петлевые диуретики действуют на восходящий отдел петли Генле, где реабсорбируется 20–30% всего профильтрованного натрия, поэтому именно они оказывают более быстрое и мощное действие и применяются в экстренных ситуациях, например при отеке легких. При АГ до недавнего времени петлевые диуретики использовались лишь в особых ситуациях: при гипертонических кризах, тяжелой хронической почечной недостаточности (ХПН).

Однако после появления в России в 2006 г. препарата Диувер область применения торасемида расширилась: субдиуретические дозы Диувера (2,5–5 мг) стали назначать больным с АГ довольно часто.

Торасемид очень хорошо всасывается при пероральном приеме (максимальная концентрация в плазме достигается в течение 1–2 часов). Биодоступность препарата составляет 80–90%, что существенно выше, чем у фуросемида. Биодоступность торасемида не изменяется в зависимости от состояния пациента, в то время как у фуросемида отмечена ее значительная вариабельность. Особо стоит отметить, что биодоступность торасемида не зависит от приема пищи, а также у торасемида более продолжительный период полувыведения (3–4 часа) по сравнению с фуросемидом (1 час) .

При назначении торасемида в дозе 2,5–100 мг/сут объем выделенной жидкости, а также экскреция натрия и хлоридов возрастают линейно, в зависимости от дозы. Однако уникальность действия торасемида в том, что при увеличении его дозы экскреция калия практически не изменяется (рис. 1) . В дозе 10 мг/сут торасемид вызывает такую же экскрецию натрия, как фуросемид в дозе 40 мг/сут, в значительно меньшей степени влияя на экскрецию калия . Важно отметить, что торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут не дает пикового диуретического эффекта, поэтому для него не характерно развитие так называемого эффекта рикошета (задержка натрия вслед за повышенной его экскрецией), обычно отмечаемого при использовании фуросемида.

При приеме 2,5–5 мг Диувера АД снижается постепенно, без клинически значимого увеличения диуреза. Это достигается за счет трех основных антигипертензивных механизмов: вазодилатации, в том числе вследствие блокады кальциевых каналов, снижения объема циркулирующей крови и натрийуреза. Максимальный антигипертензивный эффект достигается через 12 недель приема препарата и сохраняется длительно; число пациентов, ответивших на терапию, среди лиц с АГ I и II степени составляет от 60 до 90% .

Согласно данным 12-недельного двойного слепого исследования, у 147 больных с АГ по антигипертензивному действию торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут достоверно превосходил плацебо . Диастолическое АД нормализовалось у 46–50% больных, получавших торасемид, и у 28% больных из группы плацебо.

В исследовании P. Baumgart и соавт. больным с АГ торасемид назначали в течение 48 недель, причем у одной половины пациентов лечение торасемидом начиналось с дозы 2,5 мг/сут, у другой – с 5 мг/сут. При недостаточной эффективности допускалось удвоение дозы. Существенных различий в эффективности торасемида в дозе 2,5 и 5 мг не отмечалось, и на этом основании был сделан вывод, что 2,5 мг/сут – оптимальная доза торасемида для лечения АГ. По данным суточного мониторирования АД, применение торасемида один раз в сутки обеспечивало сохранение сниженного уровня АД в течение 24 часов при поддержании нормального циркадного профиля АД (рис. 2) . Антигипертензивный эффект при применении торасемида развивается постепенно, без резкого снижения АД. Это особенно важно для пожилых пациентов, у которых тиазидные и тиазидоподобные диуретики иногда вызывают ортостатическую гипотензию.

N. Spannbrucker и соавт. в рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании сравнили антигипертензивную эффективность торасемида (2,5 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) у больных с АГ и диастолическим АД 100–110 мм рт. ст. При недостаточном снижении АД через 4 недели допускалось удвоение дозы сравниваемых препаратов. К концу исследования у большинства пациентов в обеих группах отмечена нормализация АД. Серьезных побочных эффектов ни у больных, получавших торасемид, ни у пациентов, получавших индапамид, не отмечено, но в группе индапамида уровень калия в крови оказался на 0,4 ммоль/л ниже по сравнению с группой торасемида. Следует отметить также, что при увеличении дозы индапамида до 5 мг/сут регистрировалось статистически достоверное повышение в крови уровней мочевой кислоты и глюкозы, то есть в отличие от торасемида индапамид при увеличении дозы терял свою метаболическую нейтральность.

A. Reyes и соавт. сравнили эффективность применения у пациентов с тяжелой АГ четырех мочегонных средств: индапамида, гидрохлоротиазида, циклотиазида и торасемида. Каждый из указанных препаратов был единственным антигипертензивным средством у больных в течение 8–12 недель. Торасемид и индапамид способстовали большему снижению уровня АД, чем гидрохлоротиазид и циклотиазид. При этом отмечено, что торасемид, в отличие от тиазидных диуретиков, не оказывал негативного влияния на уровень глюкозы в крови натощак.

Таким образом, торасемид в дозе 2,5–5 мг/сут по антигипертензивной активности не уступает гидрохлоротиазиду, хлорталидону и индапамиду.

Влияние торасемида на уровень электролитов было сопоставимо с эффектом комбинации гидрохлоротиазида с калийсберегающим диуретиком триамтереном (рис. 3) . В этом же исследовании было изучено влияние разных доз торасемида на углеводный и липидный обмен при длительном (48 недель) применении; достоверных сдвигов уровня глюкозы, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности при использовании ни 5, ни 10 мг торасемида не обнаружено (рис. 4).

Поскольку при АГ почки являются одним из органов-мишеней, у больных нередко отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), в том числе выраженное (

При ХПН, даже в случае снижения скорости клубочковой фильтрации

Как отмечено в результатах исследования TORIC (Tоrasemide In Congestive Heart Failure – Торасемид при застойной сердечной недостаточности) , при использовании торасемида в 10 раз реже требовалось применять препараты калия, чем при использовании других диуретиков.

Торасемид можно с успехом комбинировать с иАПФ, блокаторами ангиотензиновых рецепторов, БКК, бета-адреноблокаторами, то есть с любым из основных антигипертензивных препаратов. Более того, в исследовании H. Knauf приведены интересные данные, свидетельствующие о возможности сочетания торасемида и гидрохлоротиазида: при усилении натрийуретического действия указанной комбинации отмечено уменьшение потерь калия и магния с мочой (рис. 5).

Следует подчеркнуть хорошую переносимость торасемида. При сравнении переносимости торасемида и гидрохлоротиазида в комбинации с триамтереном у больных с АГ через 4 недели терапии частота побочных эффектов в группе гидрохлоротиазида оказалась почти в 2,5 раза вышe.

Антиальдостероновое действие торасемида

Принципиальным отличием торасемида от других петлевых диуретиков является его антиальдостероновое действие . При этом значительно снижается риск потери калия с характерным для многих других диуретиков развитием гипокалиемии, способной повысить риск развития тяжелых нарушений ритма и ухудшить прогноз . По данным K. Harada и соавт., через 3 месяца после назначения торасемида у пациентов отмечено достоверное снижение уровня альдостерона в плазме (рис. 6) .

Уменьшение гипертрофии миокарда левого желудочка на фоне приема торасемида происходит, во-первых, за счет снижения АД, а во-вторых, за счет уменьшения выраженности фиброза миокарда. Антифибротический эффект торасемида является уникальным свойством, которым не обладают ни индапамид, ни гидрохлоротиазид.

С антиальдостероновым эффектом скорее всего связана способность торасемида в значительной степени уменьшать выраженность гипертрофии и улучшать геометрию левого желудочка . Как известно, коррекция гипертрофии левого желудочка у больных с АГ позволяет улучшить долгосрочный прогноз у этой категории лиц.

В настоящее время установлено, что АГ гораздо чаще, чем считалось ранее, сопутствует идиопатический гиперальдостеронизм, даже в отсутствие аденомы надпочечников (синдрома Конна), который в свою очередь способствует повышению уровня АД.

Согласно материалам крупного исследования PAPY (Primary Aldosteronism Prevalence in Italy Study – Распространенность первичного гиперальдостеронизма в Италии) , распространенность у больных с АГ идиопатического гиперальдостеронизма составила 6,4% при частоте первичного альдостеронизма в популяции 4,8%. По данным B. Strauch и соавт. , распространенность гиперальдостеронизма достигала 25% у пациентов с АД выше 160/100 мм рт. ст. Таким образом, очевидно, что высокое АД способствует развитию гиперальдостеронизма .

По данным E. Born-Frontsberg и соавт. , при гиперальдостеронизме у больных с АГ чаще обнаруживается и бывает более выраженным поражение органов-мишеней, чаще выявляются сердечно-сосудистые заболевания. Неконтролируемая АГ нередко бывает связана с гиперпродукцией альдостерона, в этом случае включение спиронолактона в схемы комбинированной антигипертензивной терапии позволяет добиться достоверного снижения АД. Не случайно спиронолактон был одним из дополнительных антигипертензивных препаратов в исследовании ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm , Англо-скандинавское исследование кардиальных исходов – Группа антигипертензивной терапии) . В ряде случаев (у больных с ХПН и гиперкалиемией, у мужчин с гинекомастией в ответ на применение спиронолактона) альтернативным препаратом может быть торасемид.

Интересно, что комбинация торасемида с эналаприлом по сравнению с комбинацией гидрохлоротиазида с эналаприлом в большей степени улучшала диастолическую функцию левого желудочка, что, по мнению авторов , может быть связано с антиальдостероновым действием торасемида. Кроме того, есть основания полагать, что благодаря своему антиальдостероновому действию торасемид ингибирует синтез и, напротив, стимулирует деградацию в миокарде коллагена I типа, как известно способствующего повышению жесткости миокарда. В итоге торасемид уменьшает фиброз миокарда почти на 22% , что ведет к снижению частоты аритмий .

Показано, что альдостерон за счет блокады эндотелиальной NO-синтазы и соответственно уменьшения образования оксида азота нарушает функцию эндотелия . Поэтому при назначении торасемида, оказывающего антиальдостероновое действие, можно рассчитывать на улучшение функции эндотелия.

Важно отметить, что торасемид, применяемый для снижения АД в дозе 2,5–5 мг/сут, не повышает активности ренин-ангиотензивной системы, что является его несомненным преимуществом по сравнению с другими диуретиками, такими как индапамид и гидрохлоротиазид. Увеличение концентрации ренина плазмы и альдостерона отмечено при увеличении дозы торасемида до 10 мг/сут (рис. 7) . Это говорит о том, что торасемид блокирует рецепторы к альдостерону в органах-мишенях, что позволяет прерывать цепь патологических реакций, запускаемых альдостероном. Блокада рецепторов альдостерона значимо выделяет торасемид среди других диуретиков и обеспечивает его эффективность, уникальные антифибротические свойства, высочайшую метаболическую нейтральность и безопасность.

Полагают, что антигипертензивное действие торасемида во многом связано с ингибированием вазоконстрикторного действия тромбоксана А2 и увеличением высвобождения простациклина в сосудистой стенке, что выгодно отличает торасемид от фуросемида . Кроме того, в этом процессе особую роль играет уменьшение содержания внутриклеточного кальция, как правило повышенного при АГ .

И.М. Кутырина и соавт. отметили, что с ростом индекса массы тела значительно увеличивается уровень альдостерона в плазме крови. Так, при индексе массы тела от 30 до 39,9 кг/м 2 уровень альдостерона был в 2,5 раза выше, чем при индексе массы тела от 25 до 29,9 кг/м 2 .

Таким образом, механизмы антигипертензивного действия торасемида многообразны:

блокада продукции альдостерона;
уменьшение активности ренин-ангиотензивной системы;
ингибирование образования тромбоксана А 2 ;
натрийуретическое действие (уменьшение объема циркулирующей крови);
уменьшение концентрации внутриклеточного кальция (вазодилатация);
повышение высвобождения простациклина сосудистой стенкой (дополнительное сосудорасширяющее действие).

При использовании торасемида не происходит рост плазменной концентрации самого агрессивного проаритмогенного медиатора – норадреналина, что выгодно отличает его от других диуретиков .

Антагонисты альдостерона (спиронолактон) показаны при гиперальдостеронизме и при сочетании АГ с ХСН. Как правило, избыточная секреция альдостерона сопровождается гипокалиемией, что является основным фактором при скрининге больных на первичный гиперальдостеронизм.

Торасемид разных форм высвобождения

Для практикующего врача интерес представляет сравнение действия торасемида разных форм высвобождения – обычной (немедленное высвобождение) и пролонгированной (постепенное высвобождение). По данным Института маркетинговых исследований ГфК-Русь за 2013 г., в России 9 из 10 кардиологов рекомендуют Диувер (фармацевтическая компания «Тева») – торасемид с немедленным высвобождением, который выпускается в таблетках по 5 и 10 мг. В соответствии с Национальным руководством по клинической фармакологии препараты с пролонгированными формами высвобождения действующего вещества должны обладать следующими свойствами:

создавать постоянную плазменную концентрацию действующего вещества (> 75% максимальной концентрации) в течение длительного времени (так называемое плато);
«плато» должно находиться в пределах «терапевтического коридора» (в диапазоне между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами);
«плато» должно быть более продолжительным, чем время действия препарата с обычным высвобождением (рис. 8).

Как показано на рис. 9 , у обеих форм торасемида концентрация активного вещества в крови уже через 6 часов одинакова, что фактически говорит об отсутствии пролонгации высвобождения действующего вещества. Об этом свидетельствует и отсутствие «плато» – необходимого атрибута препаратов пролонгированного действия, площадь под фармакокинетической кривой у обоих препаратов одинакова.

Объем мочи, количество натрия, хлора и калия, выделенных за сутки с мочой, не различались у пациентов, принимавших препараты торасемида с разными формами высвобождения . По некоторым данным, в первый час после приема препарата с немедленным высвобождением объем выделенной мочи больше, чем после приема препарата пролонгированного действия. В работе M.J. Barbanoj и соавт. отмечено, что разница в объеме мочи в первый час после приема препаратов составила 123,27 мл (578,27 мл против 455 мл). Учитывая, что импульсы в мозг от мочевого пузыря формируются при его наполнении более 150 мл, логично предположить, что этот объем не будет существенно влиять на количество позывов к мочеиспусканию. Данное предположение подтверждено в проведенном сравнительном исследовании. Так, при регулярном применении торасемида количество неотложных позывов к мочеиспусканию у препаратов с разными формами высвобождения было сопоставимо. После применения пролонгированной формы отмечались эпизоды неотложного позыва к мочеиспусканию в среднем через 1,37 и 3,03 часа, а после применения обычного торасемида – через 1,12 и 3,03 часа. При этом средние субъективные оценки интенсивности позывов по визуальной аналоговой шкале были практически идентичны: 81,25 и 74,06 у пациентов, принимавших препарат пролонгированного действия, и 83,87 и 77,2 – у принимавших торасемид обычной формы высвобождения. Исходя из сказанного, ни интенсивность позывов к мочеиспусканию, ни частота мочеиспусканий не различались в группах торасемида с разными формами высвобождения.

S. Gropper и соавт. установили, что при назначении торасемида пролонгированного высвобождения в дозе 5 мг у больных отмечается больше неотложных мочеиспусканий, чем после приема обычного торасемида в той же дозе. Поскольку доза 5 мг рекомендована для лечения АГ, то предпочтительным является применение обычного торасемида. На фоне приеме 10 мг торасемида немедленного высвобождения количество мочеиспусканий у больных больше, чем после приема 10 мг торасемида пролонгированного действия. Учитывая, что торасемид в дозе 10 мг чаще используется при лечении отеков у пациентов с ХСН, управляемый и прогнозируемый диурез обусловливает целесообразность применения обычной формы данного препарата.

Торасемид обычной формы и пролонгированного действия по-разному влияют на фиброз миокарда. Снижение фиброза миокарда подтверждено в исследовании B. Lоpez для торасемида быстрого высвобождения, но не для его пролонгированной формы (исследование TORAFIC) . Так, судя по концентрации карбокситерминального пропептида коллагена I типа в сыворотке крови, в исследовании TORAFIC долгосрочное лечение лекарственной формой торасемида с контролируемым высвобождением не оказало достоверного влияния на фиброз миокарда. Тем самым доказанная способность торасемида (Диувера) снижать количество желудочковых экстрасистол не может быть экстраполирована на торасемид с контролируемым высвобождением.

Неспособность торасемида с пролонгированным высвобождением уменьшать фиброз миокарда, возможно, связана с более низкой пиковой концентрацией действующего вещества по сравнению торасемидом немедленного высвобождения. Данной концентрации может оказаться недостаточно для запуска каскада механизмов по снижению синтеза и увеличению распада коллагена.

Основные показания к применению Диувера: отечный синдром различного генеза, в том числе при ХСН, заболеваниях печени, легких и почек, а также АГ. Очевидно, что Диувер с учетом его метаболической нейтральности, антиальдостероновой активности, отсутствию влияния на электролитный баланс, положительному воздействию на состояние органов-мишеней, включая способность уменьшать фиброз миокарда, а также очень хорошей переносимости следует более широко применять для лечения больных с АГ.

Выводы

На основании изложенного можно сделать следующие выводы.

2. Торасемид дает такой же антигипертензивный эффект, как индапамид и гидрохлоротиазид, но при этом превосходит их по безопасности, то есть не оказывает существенного влияния на уровень электролитов, глюкозы, липидов и мочевой кислоты в крови и т.д.

3. Торасемид можно использовать даже у больных со сниженной функцией почек, когда индапамид и гидрохлоротиазид неэффективны.

4. Торасемид обладает тройным антигипертензивным механизмом действия: вазодилатация, снижение объема циркулирующей крови и натрийурез.

5. Торасемид обладает важнейшим дополнительным свойством – антиальдостероновым эффектом.

6. При приеме торасемида больные в 10 раз реже нуждаются в коррекции электролитных нарушений по сравнению с другими диуретиками.

7. В отличие от индапамида торасемид не влияет на интервал Q – T, что позволяет безопасно использовать его у всех категорий пациентов; это особенно важно, если у больных нет возможности регулярно проверять интервал Q – T.

8. Торасемид не активирует симпатическую нервную систему, что выгодно отличает его от других диуретиков.

9. Торасемид снижает фиброз миокарда и улучшает его геометрию, что может не только замедлять прогрессирование заболевания, но и снижать риск нарушений ритма, а также улучшать прогноз пациентов.

10. Торасемид с немедленным высвобождением (в частности Диувер) способствует снижению фиброза миокарда в отличие от торасемида пролонгированного действия.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: артериальная гипертензия, диуретики, торасемид

1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии: Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. № 3. С. 5–26.

2. Handler J. Maximizing diuretic therapy in resistant hypertension // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2007. Vol. 9. № 10. P. 802–806.

3. Implications of the Systolic Hypertension in the Elderly Program // Hypertension. 1993. Vol. 21. № 3. P. 335–343.

4. Ekbom T., Dahlöf B., Hansson L. et al. Antihypertensive efficacy and side effects of three beta-blockers and a diuretic in elderly hypertensives a report from the STOP-Hypertension study // J. Hypertens. 1992. Vol. 10. № 12. P. 1525–1530.

5. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. MRC Working Party // BMJ. 1992. Vol. 304. № 6824. P. 405–412.

6. Lever A.F., Brennan P.J. MRC trial of treatment in elderly hypertensives // Clin. Exp. Hypertens. 1993. Vol. 15. № 6. P. 941–952.

7. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. Vol. 18. № 288. P. 2981–2997.

8. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). SHEP Cooperative Research Group // JAMA. 1991. Vol. 265. № 24. P. 3255–3264.

9. Инструкция по медицинскому применению препарата индапамид // Государственный реестр лекарственных средств: сайт. URL: http://www.grls.rosminzdrav.ru/InstrImg.aspx?idReg=7553&t=grlsView (дата обращения: 28.06.2013).

10. Spannbrucker N., Achhammer I., Metz P., Glocke M. Comparative study on the antihypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension // Arzneimittelforschung. 1988. Vol. 38. № 1A. P. 190–193.

11. Friedel H., Buckley M. Torasemide A review of its pharmacological properties and therapeutic potential // Drugs. 1991. Vol. 41. № 1. P. 81–103.

12. Barr W.H., Smith H.L., Karnes HAT et al. Torasemide dose-proportionality of pharmacokinetics and pharmacodynamics // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. New York: Gustav-Fischer-Verlag Stuttgart, 1990. Vol. 8. № 1. P. 29–37.

13. Bolke T., Achhammer I. Torasemide: review of its pharmacology and therapeutic use // Drugs of Today. 1994. Vol. 30. Issue 8. P. 1–28.

14. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide // Drugs. 1991. Vol. 41. Suppl. 3. P. 80–91.

15. Baumgart P., Walger P., von Eiff M., Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension // Progress in pharmacology and Clinical Pharmacology. 1990. Vol. 8. P. 169–181.

16. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993. Vol. 7. Suppl. 1. P. 63–68.

17. Spannbrucker N., Achhammer I., Metz P., Glocke M. Comparative study on the hypertensive efficacy of torasemide and indapamide in patients with essential hypertension // Arzneimittelforschung. 1988. Vol. 38. № 1A. P. 190–193.

18. Reyes A.J., Chiesa P.D., Santucci M.R. et al. Hydrochlorothiazide versus a non-diuretic dose of torasemide as once-daily antihypertensive monopharmacotherapy in elderly patients. A randomized and double-blind study // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. 1990. Vol. 8. № 1. P. 183–209.

19. Achhammer I., Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long-term treatment of hypertensive patients with 2.5 mg torasemide/day or 50 mg triamterene/25 mg hydrochlorothiazide/day // Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. 1990. Vol. 8. Issue 1. P. 211–220.

20. Cosin J., Diez J. On behalf of the TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC // Eur. J. Heart Fail. 2002. Vol. 4. № 4. P. 507–513.

32. Massare J., Berry J.M., Luo X. et al. Diminished cardiac fibrosis in heart failure is associated with altered ventricular arrhythmia phenotype // J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2010. Vol. 21. № 9. P. 1031–1037.

39. Клиническая фармакология: национальное руководство/ под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 976 с. (Серия «Национальные руководства»).

40. Barbanoj M.J., Ballester M.R., Antonijoan R.M. et al. Comparison of repeated-dose pharmacokinetics of prolonged-release and immediate-release torasemide formulations in healthy young volunteers // Fundam. Clin. Pharmacol. 2009. Vol. 23. № 1. Р. 115–125.

41. Barbanoj M.J., Ballester M.R., Antonijoan R.M. et al. A bioavailability/bioequivalence and pharmacokinetic study of two oral doses of torasemide (5 and 10 mg): prolongedrelease versus the conventional formulation // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2009. Vol. 36. № 5–6. Р. 469–477.

42. Gropper S., Albet C., Guglietta A. et al. Single-dose, randomized, cross-over, bioavailability pilot clinical trial of torasemide immediate release compared to a new prolonged release formulation of torasemide // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006. Vol. 99. Suppl. 1. Р. 48.

43. Gropper S., Rojas M.J., Guglietta A. et al. Single and repeated-dose, randomized, cross-over, bioavailability pilot clinical trial of torasemide immediate release compared to a new prolonged release formulation of torasemide // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol. 2006. Vol. 99. Suppl. 1. Р. 48.

44. Anguita M., Castro Beiras A., Cobo E. et al. Effects of prolonged-release torasemide versus furosemide on myocardial fibrosis in hypertensive patients with chronic heart failure: a randomized, blinded-end point, active-controlled study // Clin. Ther. 2011. Vol. 33. № 9. P. 1204–1213.e.3.

Diuretics in arterial hypertension: benefits of torasemide

G.A. Baryshnikova1, Ye.Ye. Averin2

1 Federal State Budgetary Institution ‘Education and Research Medical Center’ of the Administrative Department of the President of the Russian Federation, Department of Family Medicine with the Course of Clinical Laboratory Diagnosis

2 State Budgetary Educational Institution for Higher Professional Education ‘Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov’

Contact person: Galina Anatolyevna Baryshnikova, [email protected]

Large international studies have demonstrated good antihypertensive efficacy of diuretics and their role in the prevention of cardiovascular complications in hypertensive patients. Mechanisms of action of different types of diuretics (loop diuretics (thiazide/thiazide-like and potassium-sparing) are discussed with special attention to loop diuretics. Since 2006, loop diuretic torasemide (Diuver) is available in Russia for the long-term treatment of arterial hypertension. Subdiuretic doses of torasemide effectively reduce blood pressure and produce no significant effects on blood potassium, glucose, uric acid and lipids.

Препарат Верошпирон является калийсберегающим диуретиком, и обладает выраженным и длительным мочегонным действием. Активным действующим компонентом этого лекарственного средства является спиронолактон (один из гормонов коры надпочечников). Это вещество обладает длительным действием и способно препятствовать задержке воды и натрия в нижних отделах почечных канальцев. Верошпирон не оказывает существенного влияния на кровообращение в почках, способствует снижению кислотности мочи и уменьшает выведение калия из организма.

Мочегонный эффект данного препарата способствует снижению артериального давления . Он начинает проявляться через 2-5 дней после начала приема Верошпирона, и сохраняется на протяжении 3 дней после его отмены. После приема внутрь спиронолактон полностью всасывается из пищеварительного тракта в кровь и поступает в почки , оказывая мочегонное действие. Препарат выводится из организма преимущественно с мочой и частично с каловыми массами.

Формы выпуска

Верошпирон выпускается в Венгрии компанией GEDEON RICHTER в следующих лекарственных формах:

Таблетки белого (или почти белого) цвета с фаской, плоские, круглые, на одной из сторон есть маркировка "VEROSPIRON" – по 25 мг, 20 штук в одном блистере, в картонной упаковке.
Капсулы с крышечкой желтого цвета и белым корпусом, твердые, желатиновые, с гранулированной мелкозернистой смесью белого цвета – по 50 мг, 10 штук в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.
Капсулы с крышечкой оранжевого цвета и желтым корпусом, желатиновые, твердые, с гранулированной мелкозернистой смесью белого цвета – по 100 мг, 10 штук в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

Принимать Верошпирон рекомендуется одновременно с приемом пищи или сразу после него. При пропуске дозировки, если с назначенного времени прошло не более 4 часов, необходимо сразу же принять пропущенную дозу препарата. В других случаях – следует принять лекарство в обычной дозировке во время следующего приема.

Во время приема Верошпирона рекомендуется избегать употребления чрезмерного количества соли и продуктов, богатых калием (абрикосы , помидоры , персики , финики , апельсины , кокосы, грейпфруты , бананы, чернослив). В период лечения этим препаратом запрещено употребление алкогольных напитков.

В начальном периоде приема Верошпирона необходимо отказаться от видов деятельности, которые требуют быстроты психомоторных реакций и повышенного внимания (управление транспортными средствами, работа со сложными механизмами и пр.). Длительность таких ограничений зависит от индивидуальных особенностей состояния здоровья больного.

При назначении Верошпирона пожилым людям, пациентам с тяжелыми заболеваниями почек и печени рекомендуется проведение постоянного лабораторного контроля функций почек и уровня электролитов в сыворотке крови. Такой же контроль необходим больным, которые на фоне приема этого мочегонного средства получают нестероидные противовоспалительные препараты . При необходимости врач может корректировать дозу препарата.

Дозировка
Дозировка и длительность приема Верошпирона определяется только врачом, и зависит от диагноза и тяжести состояния:

Эссенциальная гипертензия – 50-100 мг один раз в сутки, далее доза может постепенно увеличиваться до 200 мг (1 раз в 2 недели), длительность приема не менее 2 недель.
Идиопатический гиперальдостеронизм – 100-400 мг один раз в сутки.
Выраженный гиперальдостеронизм и гипокалиемия – 300-400 мг 2-3 раза в сутки; далее при улучшении состояния дозу можно уменьшать до 25 мг в сутки.
Отеки при нефротическом синдроме – 100-200 мг в сутки.
Отеки при сердечной недостаточности – 100-200 мг 2-3 раза в день, на протяжении 5 дней в комбинации с тиазидными мочегонными средствами; далее поддерживающая дозировка может уменьшаться до 25 мг (определяется индивидуально).
Отеки при циррозе печени – доза Верошпирона зависит от соотношения ионов Na+/K+ в моче. Если это соотношение больше 1,0 – назначается 100 мг один раз в сутки; при соотношении меньше 1,0 рекомендуется 200-400 мг один раз в сутки; далее поддерживающая доза определяется индивидуально.
Диагностический тест при гиперальдостеронизме – 400 мг в сутки распределяют на несколько приемов, принимают на протяжении 4 дней. Для проведения длительного теста может рекомендоваться прием 400 мг в сутки на протяжении 3-4 недель.
Предоперационная подготовка при первичном гиперальдостеронизме – по 100-400 мг в сутки, разделяя на 2-3 приема; длительность приема определяется индивидуально.

Передозировка

Передозировка Верошпирона проявляется следующими симптомами:

тошнота и рвота;
диарея;
кожная сыпь;
спутанность сознания;
сонливость;
обезвоживание организма.

При выявлении вышеперечисленных симптомов больной должен промыть желудок (вызвать рвоту) и обратиться к врачу. Специфического антидота Верошпирона нет. Для оказания помощи больному проводят симптоматическую терапию.

Верошпирон детям

Верошпирон может применяться в педиатрической практике в качестве мочегонного средства при различных заболеваниях. Дозирование и длительность его приема определяется только врачом, и родители ребенка должны строго выполнять все врачебные рекомендации.

Несмотря на то, что в противопоказаниях к этому препарату указано ограничение для приема детям до 3 лет, на практике препарат в некоторых случаях назначается и младшим детям (в т. ч. и грудным). Однако лечение Верошпироном детей этой возрастной группы проводится в условиях стационара или под строгим врачебным контролем.

Дозировка Верошпирона при отеках у детей:
1. Начальная суточная доза – 1-3 мг/кг на 1-4 приема.
2. Через 5 дней может выполняться корректировка начальной дозы (при необходимости ее можно увеличивать в 3 раза).

Детям до 6 лет рекомендуется принимать таблетки этого препарата. Для детей, которые не могут проглотить таблетку самостоятельно, необходимо размолоть ее в порошок и смешать с молоком или детским питанием.

В некоторых случаях, особенно у грудничков , после приема Верошпирона бывает рвота. Если она появилась раньше, чем через полчаса после приема, ребенку необходимо дать принять еще одну дозу препарата. Если со времени приема до приступа рвоты прошло больше получаса, то давать еще одну дозу не нужно.

Особенно опасна передозировка Верошпирона у детей младшего возраста. Она сопровождается усилением многих побочных эффектов. У ребенка нарастает сонливость , слабость, могут появляться нарушения сердечного ритма или судороги . Обнаруживаются и признаки обезвоживания: отсутствие слюны, кожа становится сухой, может быть рвота или понос . В таких случаях необходимо срочно прекратить прием препарата, промыть ребенку желудок и вызвать врача или "Скорую помощь".

Применение при беременности и лактации

Прием Верошпирона противопоказан женщинам в период беременности и лактации .

При необходимости назначения этого препарата кормящим матерям рекомендуется прекращение грудного вскармливания , т. к. спиронолактон может проникать в молоко и оказывать негативное воздействие на организм ребенка.

Верошпирон для похудения

В интернете и в некоторых СМИ можно встретить рекомендации по приему Верошпирона для похудения. Несмотря на то, что данный мочегонный препарат может избавлять от нескольких килограммов путем выведения жидкости из организма, применять его для снижения веса категорически запрещено. К тому же утрата массы тела происходит не за счет утраты жировой ткани, а выведенная после приема Верошпирона жидкость легко восстанавливается в ближайшие дни.

Это мочегонное средство способствует выведению ионов натрия и кальция из организма и вызывает его обезвоживание . Утрата электролитов может приводить к появлению судорог и нарушению функций сердца, а обезвоживание – к нарушению всех функций организма. Эти проблемы могут приводить желающих похудеть таким способом в отделение реанимации и вызывать серьезные проблемы со здоровьем в будущем.

Также прием Верошпирона с целью похудения может сопровождаться рядом побочных действий этого препарата:

склонность к кровотечениям;
сбои в работе печени;
понос, рвота и тошнота;
нарушения менструального цикла у женщин или гинекомастия у мужчин;
заболевания желудка и др.

Не следует забывать и о том, что бесконтрольный прием этого мочегонного средства людьми с некоторыми заболеваниями почек может приводить к развитию почечной недостаточности и вызывать движение камней по мочевыводящим путям.

Помните! Прием Верошпирона и других мочегонных средств с целью похудения абсолютно не обоснован и опасен!

Лекарственное взаимодействие Верошпирона

При назначении Верошпирона следует сообщить врачу о приеме других лекарственных средств, т. к. этот препарат способен взаимодействовать со многими из них.

Кроме того, Индапамид эффективно снижает давление у людей с одной почкой или находящихся на гемодиализе .

Высокая безопасность и хорошая переносимость Индапамида позволяют считать его препаратом выбора для лечения гипертонической болезни у людей, страдающих сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью или гиперлипидемией (повышенное содержание холестерина, триглицеридов , липопротеинов низкой плотности в крови).

Показания к применению

Все разновидности Индапамида показаны к применению для лечения следующих заболеваний:

Артериальная гипертензия ;
Устранение отечного синдрома при хронической сердечной недостаточности (данное показание зарегистрировано не во всех странах).

Инструкция по применению

Как принимать капсулы и таблетки Индапамид

Таблетки обычной продолжительности действия и капсулы содержат по 2,5 мг активного вещества и характеризуются одинаковыми правилами приема.

Так, таблетки и капсулы необходимо принимать внутрь, проглатывая целиком, не раскусывая, не разжевывая и не измельчая иными способами, а запивая достаточным количеством негазированной воды (не менее половины стакана). Таблетки и капсулы можно принимать вне зависимости от приема пищи, то есть в любое удобное время.

Оптимально производить прием таблеток или капсул в утренние часы, примерно в одно и то же время каждый день, чтобы обеспечить постоянное поддержание определенной концентрации лекарства в крови.

При артериальной гипертензии Индапамид необходимо принимать по 2,5 мг (1 таблетка или капсула) по одному разу в сутки в течение минимум трех месяцев. В целом терапия длительная, и может продолжаться месяцами или годами. Однако необходимо помнить, что если через 4 – 8 недель приема Индапамида артериальное давление не нормализуется, то следует дополнительно начать принимать какой-либо другой антигипертензивный препарат, не являющийся мочегонным (например, бета-адреноблокаторы , ингибиторы АПФ и т.д.).

Повышать дозировку Индапамида более 2,5 мг в сутки не рекомендуется, поскольку это не приведет к выраженному усилению гипотензивного действия, но вызовет мочегонный эффект.

Максимально допустимой суточной дозировкой Индапамида в настоящее время считается 5 мг (2 таблетки или капсулы).

Индапамид можно применять как самостоятельно, так и в сочетании с другими антигипертензивными средствами (бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ). При использовании препарата в составе комплексной терапии его дозировку, как правило, не снижают, оставляя равной 2,5 мг в сутки. При комбинировании Индапамида с бета-адреноблокаторами (например, Метопролол, Бисопролол, Атенолол , Тимолол и т.д.) оба препарата можно начинать принимать одновременно. Если же Индапамид необходимо комбинировать с ингибиторами АПФ (например, Каптоприл, Эналаприл, Периндоприл и т.д.), то в этом случае необходимо поступить следующим образом: за 3 – 4 дня до начала приема ингибитора АПФ отменяют Индапамид; затем, после набора поддерживающей дозировки ингибитора АПФ, прием Индапамида возобновляют и принимают уже оба препарата.
давления (если оно было повышенным; нормальное артериальное давление не снижается). Препарат способствует также выведению из организма ионов калия, бикарбонатов и магния, но в меньшей мере.

Мочегонный (диуретический) эффект начинается спустя 1-2 ч. после приема лекарственного средства, достигает максимума через 4 ч. и длится 6-12 ч. Длительное применение Гипотиазида не снижает его диуретического действия. Ограничение употребления поваренной соли с пищей усиливает гипотензивное действие препарата.

Внутриглазное давление также снижается под действием Гипотиазида. Препарат может преодолевать плацентарный барьер. Выделяется из организма с мочой и грудным молоком. При почечной недостаточности выделение препарата значительно замедляется.

Активное вещество препарата - гидрохлоротиазид .

Формы выпуска

Таблетки по 0,025 г (25 мг) и по 0,1 г (100 мг); в упаковке по 20 шт. и по 200 шт.

Для цитирования: Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Кузьмина И.М., Голшмид М.В. Может ли торасемид пролонгированного действия стать альтернативой тиазидным диуретикам при артериальной гипертонии? Мнение эксперта // РМЖ. 2012. №20. С. 1038

Место диуретиков в современном лечении артериальной гипертонии

В соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по лечению артериальной гипертонии (АГ) разных стран, в том числе Европейскими рекомендациями и Российскими национальными рекомендациями по лечению АГ, тиазидные диуретики занимают важное место среди антигипертензивных средств и/или относятся к антигипертензивным препаратам первого ряда .
Установлено, что по сравнению с плацебо прием тиазидных диуретиков приводит к снижению уровня систолического артериального давления (САД) на 10-15 мм рт.ст. и диастолического артериального давления (ДАД) - на 5-10 мм рт.ст. Наибольшая ответная реакция при применении диуретиков отмечается у больных с так называемой низкорениновой формой, или чувствительной к соли, АГ. Такой тип АГ характерен для пожилых больных, представителей негроидной расы и больных с ожирением. Известно, что в составе сочетанной терапии тиазидные диуретики потенцируют действие других антигипертензивных препаратов.
Дозы тиазидных диуретиков изменялись по мере уточнения механизма их действия и установления зависимости эффекта от дозы. На ранних этапах применения препаратов этого класса основанием для использования высоких доз было представление о прямой зависимости между эффективностью терапии и количеством выделенного почками натрия, а также уменьшением объема плазмы, т.е. считалось, что чем выше доза препарата, тем более выраженным должна быть степень снижения артериального давления (АД). Однако в настоящее время тиазидные диуретики используют в существенно меньших дозах: гидрохлоротиазид (ГХТЗ) по 12,5 и 25 мг 1 раз/сут., другие тиазидные диуретики также применяют в эквивалентных дозах. Считается, что примерно у 50% больных вначале будет достаточная ответная реакция при использовании таких низких доз. Результаты исследования SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) свидетельствовали о том, что применение хлорталидона (ХТЛ) по 12,5 мг/сут. по сравнению с плацебо в течение нескольких лет приводило к эффективному снижению АД более чем у 50% больных.
Применение гидрохлоротиазида
при лечении АГ: сомнительная
обоснованность выбора
Наиболее часто применяемыми в клинических испытаниях антигипертензивной терапии диуретиками были ГХТЗ и ХТЛ. Выраженность гипотензивного действия любого диуретика зависит от нескольких факторов, включая фармакологические свойства препарата, а также, по крайней мере отчасти, от его дозы. Результаты систематического анализа , включавшего рандомизированные клинические испытания (РКИ), в ходе которых изучали фармакокинетические показатели и антигипертензивное действие ГХТЗ и ХТЛ, свидетельствовали о более высоком гипотензивном действии ХТЛ, которое примерно в 1,5-2,0 раза превышало таковое у ГХТЗ.
Вначале применяемые для лечения АГ дозы ГХТЗ обычно превышали 100 мг/сут., причем не так редко использовали дозы от 200 до 450 мг/сут. . Результаты исследований, выполненных позднее, свидетельствовали о том, что использование ГХТЗ по 25 мг/сут. почти так же эффективно для снижения АД, как и применение высоких доз, но сопровождается меньшей частотой развития гипокалиемии . Однако применение ГХТЗ по 12,5 мг/сут. оказывает достаточный гипотензивный эффект лишь у некоторых больных и в целом менее эффективно, чем применение препарата в более высоких дозах . Результаты РКИ, включавшего 111 больных с АГ, свидетельствовали о том, что прием ГХТЗ по 3; 6; 12,5 и 25 мг/сут. в течение 6 нед. приводит к снижению САД на 2,1; 3,8; 6,4; 6,5 и 12,0 мм рт.ст. соответственно . Следует отметить достаточную вариабельность гипотензивного эффекта ГХТЗ, так что в некоторых случаях для достаточного снижения АД требовалось увеличение дозы ГХТЗ с 25 до 50 мг/сут. .
В настоящее время при выборе антигипертензивного препарата у больных с АГ и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) всегда учитывают его влияние на массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ). Известно, что при наличии ГЛЖ у больных с АГ увеличивается риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) . Более того, результаты проспективного обсервационного исследования свидетельствовали о том, что относительный риск развития осложнений ССЗ был на 54% меньше в группе больных с АГ, у которых на фоне антигипертензивной терапии отмечалось уменьшение ММЛЖ, по сравнению с группой больных, у которых, несмотря на терапию, ММЛЖ увеличивалась (отношение риска 0,46 при 95% ДИ от 0,22 до 0,99). Таким образом, у больных с эссенциальной АГ отсутствие регресса ММЛЖ на фоне применения антигипертензивной терапии становилось независимым прогностическим фактором развития осложнений ССЗ. Причем выявленная связь не зависела от таких факторов, как исходная ММЛЖ, уровень АД и степень снижения АД. Сходная связь была установлена и при оценке выраженности ГЛЖ с помощью электрокардиографических критериев .
Таким образом, при определении места любого антигипертензивного препарата в лечении АГ, включая тиазидный и тиазидоподобный диуретик, следует учитывать влияние терапии на выраженность ГЛЖ. Результаты вторичного анализа данных об участниках исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) , которые в качестве антигипертензивной терапии принимали ХТЛ или ГХТЗ в течение 84 мес., свидетельствовали о статистически значимо менее выраженной ГЛЖ при использовании ХТЛ по сравнению с ГХТЗ.
Несмотря на такие очевидные данные о недостаточно высокой эффективности применения ГХТЗ при лечении АГ, этот диуретик используется в клинической практике более 50 лет и до сих пор во всем мире остается одним из наиболее часто назначаемых антигипертензивных препаратов. Только в США в 2008 г. было 134,1 млн назначений ГХТЗ . Более чем в 30% случаев ГХТЗ использовался в качестве монотерапии, в остальных случаях - в составе комбинированной антигипертензивной терапии, включавшей в основном также блокаторы рецепторов ангиотензина II. Доза ГХТЗ почти во всех случаях (у 97% больных) достигала 12,5-25,0 мг/сут., а АГ остается наиболее частым показанием к применению ГХТЗ.
В некоторых странах, в частности в США, сохранению высокой частоты назначения ГХТЗ при лечении АГ во многом способствовали клинические рекомендации , в соответствии с которыми тиазидные и тиазидоподобные диуретики предлагались в качестве препаратов первого ряда или даже предпочтительной начальной терапии. Однако несмотря на широкое использование ГХТЗ в реальной клинической практике, имеются лишь ограниченные доказательства эффективности и безопасности его использования при лечении АГ, особенно в дозах от 12,5 до 25 мг/сут.
Для уточнения доказательных основ применения ГХТЗ при лечении АГ, а также его антигипертензивной эффективности по данным 24-часового ЭКГ-мониторирования был выполнен систематический анализ РКИ, который был опубликован в 2011 г. в журнале Journal American College Cardiology . В ходе такого анализа выполняли поиск всех статей по ключевым словосочетаниям «HCTZ», «hydrochlorothiazide», «ABP», «ambulatory blood pressure» и «hypertension», опубликованных в период между 1966 г. и мартом 2010 г. Для анализа отбирали статьи, в которых с помощью 24-часового мониторирования АД сравнивали антигипертензивную эффективность применения ГХТЗ и препаратов, относящихся к другим классам. Такой обзор можно считать наиболее современным источником доказательной информации об эффективности и безопасности применения ГХТЗ.
В целом в анализ было включено 19 РКИ: в 14 РКИ (n=1234) оценивали эффективность использования ГХТЗ по 12,5-25 мг/сут. и в 5 РКИ (n=229) - по 50 мг/сут. По данным 24-часового мониторирования АД применение ГХТЗ по 12,5-25 мг/сут. сопровождалось снижением САД на 6,5 мм рт.ст. (при 95% ДИ от 5,3 до 7,7 мм рт.ст.) и ДАД - на 4,5 мм рт.ст. (при 95% ДИ от 3,1 до 6,0 мм рт.ст.). Причем антигипертензивное действие ГХТЗ в такой дозе оказалось менее эффективным, чем прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (снижение АД в среднем на 12,9/7,7 мм рт.ст.; p<0,003), блокаторов рецепторов ангиотензина II (снижение АД в среднем на 13,3/7,8 мм рт.ст.; p<0,001), β-блокаторов (снижение АД в среднем на 11,2/8,5 мм рт.ст. p<0,00001) и антагонистов кальция (снижение АД в среднем на 11,0/8,1 мм рт.ст.; p<0,05).
Результаты прямого сравнения эффектов приема ГХТЗ в стандартной дозе от 12,5 до 25 мг/сут. и антигипертензивных препаратов, относящихся к другим классам, свидетельствовали о том, что прием ингибитора АПФ, блокатора рецепторов ангиотензина II, β-блокатора и антагониста кальция приводит к более выраженному снижению АД: различие между приемом ГХТЗ и такими препаратами по влиянию на уровень САД достигало 4,5; 5,1; 6,2 и и 4,5 мм рт.ст. соответственно (p<0,05 для всех сравнений), а по влиянию на уровень ДАД составляло 4,0; 2,9; 6,7 и 4,2 мм рт.ст. соответственно (p<0,01 для всех сравнений).
Следует отметить отсутствие статистически значимых различий в антигипертензивном эффекте приема ГХТЗ по 12,5 и 25 мг (p для различий по уровню САД и ДАД составляло 0,30 и 0,15 соответственно). По данным 24-часового мониторирования АД при использовании ГХТЗ по 12,5 мг/сут. АД снижалось в среднем на 5,7/3,3 мм рт.ст., а прием 25 мг ГХТЗ приводил к снижению АД в среднем на 7,6/5,4 мм рт.ст. В то же время использование ГХТЗ по 50 мг/сут. сопровождалось более выраженным снижением АД в среднем на 12,0/5,4 мм рт.ст., а выраженность такого снижения оказалась сопоставимой с гипотензивным эффектом антигипертензивных средств, относящихся к другим классам.
Следует отметить, что в ходе выполнения анализа не было найдено данных о влиянии приема ГХТЗ по 12,5-25,0 мг/сут. на частоту развития неблагоприятных клинических исходов. Таким образом, на основании полученных результатов авторы делают вывод не только о менее высокой антигипертензивной эффективности применения ГХТЗ (в дозе 12,5-25,0 мг/сут.) по сравнению с другими антигипертензивными средствами, но и об отсутствии результатов РКИ, в ходе которых было получено подтверждение влияния терапии ГХТЗ по 12,5-25,0 мг/сут. на риск развития осложнений ССЗ .
Увеличение дозы ГХТЗ с 12,5 до 25,0 мг/сут. приводит к достижению целевого уровня АД еще примерно у 20% больных, а при использовании 50 мг/сут. снижения АД можно достичь у 80-90% больных . Однако увеличение потерь электролитов при использовании высоких доз тиазидных диуретиков ограничивает их использование в реальной клинической практике.
Очевидно, что у многих больных для достижения желаемого уровня АД необходимо применение лекарственных препаратов, относящихся к нескольким классам. Сочетанное применение антигипертензивных препаратов, включающее тиазидный диуретик, позволяет добиться усиления гипотензивного эффекта и уменьшает частоту развития побочных эффектов . Одним из подходов к уменьшению частоты развития побочных эффектов считается использование сочетанной терапии, включающей диуретик . Отсутствие в составе антигипертензивной терапии эффективного диуретика часто приводит к так называемой первичной устойчивости к лечению .
Однако в связи с этим следует отметить, что в ходе вторичного анализа исследования ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events in Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), который был доложен M. Weber на научной сессии Американского общества специалистов по лечению АГ в мае 2012 г. , именно с применением ГХТЗ (в сочетании с ингибитором АПФ) связывали так называемый парадокс ожирения, который заключался в увеличении риска развития осложнений ССЗ на фоне приема ГХТЗ (в сочетании с ингибитором АПФ) в подгруппе больных с нормальной массой тела. Такого увеличения риска не отмечалось у данных больных на фоне сочетанного приема ингибитора АПФ и амлодипина. Прямое сравнение частоты развития неблагоприятных клинических исходов у больных, применявших ГХТЗ, свидетельствовало о том, что по сравнению с больными с ожирением у больных с нормальной массой тела отмечалось увеличение на 69% риска развития неблагоприятных исходов, включенных в основной комбинированный показатель частоты развития смертельных и несмертельных осложнений ССЗ .
Следует отметить, что в Британских клинических рекомендациях по лечению АГ 2011 г. у больных с АГ рекомендуется применять только два тиазидных диуретика - ХЛТ и индапамид, учитывая полученное в ходе выполнения крупных современных РКИ подтверждение влияния их применения на частоту развития неблагоприятных клинических исходов у больных с АГ пожилого возраста. В связи с этим следует напомнить, что в России ХТЛ имеется только в составе препарата с постоянными дозами атенолола и ХТЛ, однако очевидно, что такое сочетание антигипертензивных средств в настоящее время не может считаться оптимальным.
Применение петлевых диуретиков
при лечении АГ у больных
со сниженной функцией почек
Считается, что применение тиазидных диуретиков становится неэффективным при снижении скорости клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин. на 1,73 м2 поверхности тела . Результаты небольших исследований свидетельствовали о том, что в целом прием тиазидных диуретиков приводит к антигипертензивному эффекту у больных с хроническими заболеваниями почек . Но при тяжелом нарушении функции почек тиазидные диуретики не используют в клинической практике по двум причинам: во-первых, сниженная скорость клубочковой фильтрации обусловливает ограничение поступления натрия в дистальные канальцы, а во-вторых, реабсорбция натрия в дистальных канальцах лишь умеренно выражена по сравнению с реабсорбцией в восходящем отделе петли Генле . В связи с этим при нарушении функции почек у больных с АГ имеются основания для перевода на прием более мощных диуретиков, которые действуют в области петли Генле, в частности торасемида. Единственным тиазидным диуретиком, применение которого в такой ситуации считается допустимым, является метолазон, поскольку он сохраняет свою эффективность у больных с почечной недостаточностью и другими заболеваниями, при которых развивается устойчивость к применению диуретиков . Однако эффективность его применения ограничивается медленной и непостоянной абсорбцией, что делает метолазон неприемлемым при длительном лечении больных с АГ.
Роль петлевых диуретиков в терапии больных с устойчивой к лечению АГ
АГ считают устойчивой к лечению в тех случаях, когда уровень АД остается выше желаемого, несмотря на сочетанное применение 3 антигипертензивных препаратов, относящихся к разным классам. Причем считается, что для соответствия АГ критериям устойчивой к лечению необходимо, чтобы один из антигипертензивных препаратов относился к классу диуретиков, а доза всех принимаемых препаратов была оптимальной.
Относительно недавно выполненное крупное обсервационное исследование, включавшее данные о 68 045 больных с леченой АГ, показало, что по данным 24-часового мониторирования АД устойчивая к лечению артериальная гипертония (УЛАГ) среди таких больных выявляется примерно в 8% случаев .
Данные, полученные при обследовании больных, которых направляли в специализированные центры по лечению АГ, свидетельствуют о том, что устойчивость к терапии отчасти обусловлена отсутствием или недостаточным использованием диуретиков . Результаты обследования больных, направленных в клинику Мейо, где оценивали минутный объем сердца, сосудистое сопротивление и внутрисосудистый объем, указывали на то, что достаточно часто в основе развития устойчивости к терапии лежит увеличение внутрисосудистого объема . При этом снижение АД до желаемого уровня достигалось в основном за счет увеличения доз диуретиков. Результаты ретроспективной оценки данных о больных, направленных в университетский центр по лечению АГ г. Раш (США), позволяют предположить, что отсутствие достаточного снижения АД чаще всего было обусловлено использованием неоптимального режима антигипертензивной терапии, которая обычно становилась более эффективной после добавления диуретика, увеличения его дозы или изменения типа применяемого диуретика с учетом функции почек , т.е. применения петлевого диуретика вместо тиазидного. В ходе выполнения специального исследования были получены данные о том, что увеличение диуреза с помощью фуросемида приводило к существенному снижению АД у 12 больных пожилого возраста с АГ, которая была устойчивой к терапии, включавшей несколько антигипертензивных препаратов , несмотря на очевидные недостатки использования фуросемида при лечении АГ, обусловленные, в первую очередь, в отличие от торасемида, его коротким периодом полувыведения.
Результаты упомянутых исследований свидетельствовали о том, что у больных с УЛАГ часто имеется неприемлемое увеличение внутрисосудистого объема; это отчасти обусловливает устойчивость к лечению, так что применение диуретиков становится важным подходом к усилению гипотензивного эффекта. У большинства больных наиболее эффективным считается использование тиазидных диуретиков. В ходе выполнения сравнительного исследования с использованием слепого метода по данным суточного мониторирования АД прием ХТЛ по 25 мг/сут. приводил к более выраженному снижению АД по сравнению с приемом ГХТЗ по 50 мг/сут., причем наиболее выраженное различие по уровню АД достигалось в ночное время . Учитывая имеющиеся данные об улучшении клинических исходов при использовании ХТЛ, а также его более высокой эффективности по сравнению с ГХТЗ, у больных с УЛАГ предпочтительнее использование ХТЛ . Однако по сравнению с ГХТЗ ХТЛ включен лишь в небольшое число комбинированных препаратов с постоянными дозами.
У больных с хроническими заболеваниями почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин., а по некоторым данным - менее 40 мл/мин.) для эффективного уменьшения внутрисосудистого объема и снижения уровня АД, как указывалось ранее, может потребоваться применение петлевых диуретиков. Фуросемид - относительно короткодействующий диуретик, поэтому при лечении АГ обычно требуется его применение не реже 2 раз/сут. В качестве альтернативного подхода целесообразно использовать длительно действующие петлевые диуретики, в частности торасемид.
Доказательные основы
применения торасемида при АГ
В российской медицинской печати достаточно подробно отражены результаты исследований по оценке эффективности применения небольшой дозы торасемида (5 мг 1 раз/сут.) при лечении АГ . Антигипертензивная эффективность применения низких доз торасемида оценивалась в нескольких рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, результаты которых свидетельствовали о статистически значимом снижении уровня как САД, так и ДАД . Натрийуретический, диуретический и антигипертензивный эффекты торасемида в дозе 5 мг/сут. сравнимы с таковыми у 25 мг ГХТЗ, 25 мг ХТЛ и 2,5 мг индапамида в сутки и превосходят фуросемид, применяемый по 40 мг 2 раза/сут. Прием торасемида в значительно меньшей степени снижал уровень калия в крови по сравнению с ГХТЗ и другими тиазидными диуретиками и существенно не влиял на концентрацию глюкозы и липидов в крови . САД и ДАД на фоне приема торасемида в низких дозах достигает 15-20 и 10-5 мм рт.ст. соответственно. Прием торасемида 1 раз/сут. утром сопровождался эффективным снижением АД в течение 24 ч при сохранении естественного суточного ритма АД .
Отсутствие гипокалиемии на фоне применения низких доз торасемида, вероятно, обусловлено его способностью подавлять связывание альдостерона рецепторами, которое было подтверждено в ходе выполнения экспериментальных исследований на животных . У больных с ХСН прием торасемида в отличие от фуросемида приводил к подавлению экстракции альдостерона в сердце , что также косвенно свидетельствует о связывании альдостерона с соответствующими рецепторами на фоне приема торасемида. Ранее такой эффект был отмечен и для спиронолактона .
В настоящее время продолжают изучаться плейотропные эффекты торасемида. В отдельных исследованиях была подтверждена способность торасемида уменьшать выраженность фиброза миокарда .
Безопасность применения торасемида
К безопасности антигипертензивных препаратов, включая и тиазидные диуретики, предъявляются особые требования, с учетом широкого круга больных, применяющих такие препараты, а также длительности терапии. Напомним, что в ходе выполнения исследования SHEP через 1 год наблюдения частота развития гипокалиемии в группе применения хлорталидона достигала 7,2%, в то время как в группе плацебо она составляла лишь 1,0% . Очевидно, что у лиц пожилого и старческого возраста гипокалиемия способствует развитию аритмий, а также сахарного диабета.
К числу преимуществ применения торасемида при лечении АГ относятся метаболическая нейтральность и менее выраженное влияние на уровень калия в крови. Экскреция калия в крови при использовании торасемида составляет около 12% от натрийуреза, что существенно меньше, чем при применении ГХТЗ .
Длительное применение торасемида для лечения АГ с использованием низких доз не приводило к отрицательному влиянию на метаболические показатели: в частности, терапия не сопровождалась развитием гипомагнезиемии, изменением концентрации глюкозы и липидов в крови, а также развитием гиперурикемии. Использование торасемида для лечения АГ в субдиуретических дозах оказывалось не менее эффективно, но более безопасно, чем прием ГХТЗ .
Таким образом, длительное применение торасемида 5 мг/сут. сопровождается достаточно выраженным антигипертензивным эффектом и не имеет отрицательного влияния на метаболические показатели. Отсутствие на отечественном фармацевтическом рынке стандартного тиазидного диуретика хлорталидона, эффективность приема которого в небольших дозах доказана в ходе выполнения крупных и хорошо организованных РКИ, делает прием торасемида приемлемой альтернативной ГХТЗ, клиническая эффективность которого при использовании по 12,5-25,0 мг/сут. не доказана, в лечении широкого круга больных с АГ.
Перспективы использования
торасемида при лечении АГ
Современные возможности использования торасемида для лечения АГ связывают с применением новой формы препарата пролонгированного действия, которое обеспечивает постепенное высвобождение действующего вещества (Бритомар®). Начальная дозировка препарата составляет 5 мг, по 1 таб. 1 раз/сут. При недостижении целевых значений АД в течение 4-6 нед. рекомендуется увеличение дозировки до 10 мг: по 1 таб. 1 раз/сут. Использование такой формы препарата позволяет снизить колебания концентрации торасемида в крови , которые отмечались при использовании торасемида с немедленным высвобождением действующего вещества (НВДВ).
Новая лекарственная форма сохраняет все свойства торасемида с НВДВ, но обеспечивает улучшение качества жизни больных за счет еще большего снижения частоты императивных позывов к мочеиспусканию и влияния на повседневную активность. Замедление всасывания сопровождается увеличением периода до достижения максимальной концентрации препарата в крови в отсутствие изменения биодоступности. Благодаря этому увеличивается продолжительность периода до начала действия препарата, что уменьшает частоту императивных позывов к мочеиспусканию, а также обусловливает более длительное действие препарата и уменьшение вариабельности концентрации препарата в крови при длительном применении . В ходе выполнения исследования у здоровых добровольцев в течение первых нескольких часов после приема торасемида с замедленным высвобождением действующего вещества (ЗВДВ), по сравнению с приемом торасемида-НВДВ, отмечалось уменьшение частоты императивных позывов к мочеиспусканию при сохранении сходного суточного диуреза .
Эффективность применения лекарственных форм торасемида с замедленным и немедленным высвобождением действующего вещества сравнивали в ходе двойного слепого РКИ . В это исследование были включены 442 больных со слабовыраженной или умеренной АГ, а также больные, у которых ранее отмечалась плохая переносимость предшествующей антигипертензивной терапии или такая терапия была недостаточно эффективной. Больные распределялись в группу приема торасемида-ЗВДВ (n=219) и группу приема торасемида-НВДВ (n=223) в течение 12 нед. В обеих группах больные принимали исследуемый препарат по 5 мг 1 раз/сут. В случае недостаточного гипотензивного эффекта через 4 или 8 нед. после начала терапии торасемида доза могла увеличиваться до 10 мг 1 раз/сут. Группы больных статистически значимо не различались по влиянию исследуемого препарата на выраженность снижения ДАД. В то же время прием торасемида-ЗВДВ в целом был более эффективен, чем прием торасемида-НВДВ, для достижения целевого уровня АД менее 140/90 мм рт.ст. в течение 12 нед. терапии: такой уровень АД в конце исследования был отмечен у 64 и 51% больных соответственно (p=0,013).
В ходе выполнения этого исследования у части больных (n=100) проводили суточное амбулаторное мониторирование АД, результаты которого свидетельствовали о более выраженном снижении САД в дневное время при использовании торасемида-ЗВДВ по сравнению с приемом торасемида-НВДВ до 128,4±9,9 и 133,5±10,4 мм рт.ст. соответственно (p<0,05).
Переносимость торасемида в обеих группах была хорошей, но в группе торасемида-ЗВДВ отмечалась тенденция к уменьшению частоты императивных позывов к мочеиспусканию . В ходе выполнения исследования не отмечено патологического изменения уровня глюкозы, липидов или электролитов в крови.
Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что прием торасемида-ЗВДВ по сравнению с приемом торасемида-НВДВ сопровождается более высокой частотой достижения целевого уровня АД, более выраженным снижением САД в дневное время и менее высокой частотой императивных позывов к мочеиспусканию. На фоне приема торасемида-ЗВДВ в течение 12 нед. не отмечалось статистически значимых изменений уровней глюкозы, липидов или калия в крови. Такие характеристики торасемида-ЗВДВ позволяют предположить возможность его более широкого применения при лечении больных с АГ.
Заключение
Диуретики остаются одним из основных классов антигипертензивных средств. Наибольшие доказательства влияния препаратов этого класса на прогноз имеются у ХЛТ и индапамида. Однако в реальной клинической практике широко используют и другие тиазидные диуретики, в частности ГХТЗ, клиническая эффективность которого при использовании в дозах 12,5-25,0 мг/сут. не доказана в современных РКИ. Более того, длительный прием ГХТЗ может приводить к нарушениям углеводного и липидного обмена, а также к развитию гипокалиемии. В такой ситуации более широкое использование субдиуретических доз торасемида, особенно торасемида-ЗВДВ, может считаться вполне обоснованным альтернативным подходом к применению диуретиков у широкого круга больных с АГ. Учитывая контекст современной доказательной кардиологии, вряд ли можно ожидать планирования новых крупных РКИ диуретиков. В такой ситуации при выборе диуретика в качестве антигипертензивного препарата следует учитывать результаты РКИ, в которых изучались не клинические исходы, а косвенные («суррогатные») показатели.

Литература
1. The clinical management of primary hypertension in adults. Clinical Guideline 127. Methods, evidence and recommendations. August 2011. National Clinical Guideline Centre, 2011.
2. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report // JAMA. 2003. Vol. 289. Р. 2560-2572.
3. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. The task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. 2007. Vol. 25. Р. 1105-1187.
4. 2012 CHEP Recommendations forManagement of Hypertension. Available at: www.hypertension.ca.
5. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) // JAMA. 1991. Vol. 265. Р. 3255-3264.
6. Carter B.L., Ernst M.E., Cohen J.D. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability // Hypertension. 2004. Vol. 43. Р. 4-9.
7. McLeod P.J., Ogilvie R.I., Ruedy J. Effects of large and small doses of hydrochlorothiazide in hypertensive patients // Clin Pharmacol Ther. 1970. Vol. 11. Р. 733-739.
8. Freis E.D., Reda D.J., Materson B.J. Volume (weight) loss and blood pressure response following thiazide diuretics // Hypertension. 1988. Vol. 12. Р. 244-250.
9. Kohvakka A., Salo H., Gordin A., Eisalo A. Antihypertensive and biochemical effects of different doses of hydrochlorothiazide alone or in combination with triamterene // Acta Med Scand. 1986. Vol. 219. Р. 381-386.
10. Degnbol B., Dorph S., Marner T. The effect of different diuretics on elevated blood pressure and serum potassium // Acta Med Scand. 1973. Vol. 193. Р. 407-410.
11. Beermann B., Groschinsky-grind M. Antihypertensive effect of various doses of hydrochlorothiazide and its relation to the plasma level of the drug // Eur J Clin Pharmacol. 1978. Vol. 13. Р. 195-201.
12. Cushman W.C., Khatri I., Materson B.J. et al. Treatment of hypertension in the elderly, III: response of isolated systolic hypertension to various doses of hydrochlorothiazide: results of a Department of Veterans Affairs cooperative study. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents // Arch Intern Med. 1991. Vol. 151. Р. 1954-1960.
13. Skoularigis J., Strugo V., Chopamba A. et al. Low dose hydrochlorothiazide (12.5 to 25 mg daily) as monotherapy in black patients with mild to moderate hypertension: assessment by ambulatory blood pressure monitoring // Am J Hypertens. 1995. Vol. 8 (pt 1). Р. 1046-1050.
14. McKenney J.M., Goodman R.P., Wright J.T. Jr. et al. The effect of low-dose hydrochlorothiazide on blood pressure, serum potassium, and lipoproteins // Pharmacotherapy. 1986. Vol. 6. Р. 179-184.
15. Jounela A.J., Lilja M., Lumme J. et al. Relation between low dose of hydrochlorothiazide, antihypertensive effect and adverse effects // Blood Press. 1994. Vol. 3. Р. 231-235.
16. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Left ventricular mass and incidence of coronary heart disease in an elderly cohort // Ann Intern Med. 1989. Vol. 110. Р. 101-107.
17. Levy D., Garrison R.J., Savage D.D. et al. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham heart study // N Engl J Med. 1990. Vol. 322. Р. 1561-1566.
18. Verdecchia P., Schillaci G., Borgioni C. et al. Prognostic significance of serial changes in left ventricular mass in essential hypertension // Circulation. 1998. Vol. 97. Р. 48-54.
19. Devereux R.B., Wachtell K., Gerdts E. et al. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension // JAMA. 2004. Vol. 292. Р. 2350-2356.
20. Long-Ernst M.E., Neaton J.D., Grimm R.H. Jr. et al. Long-term effects of chlorthalidone versus hydrochlorothiazide on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in the multiple risk factor intervention trial // Hypertension. 2011. Vol. 58. Р. 1001-1007.
21. SDI/Verispan, VONA, Full year 2008. Drug topics. Available at: www.drugtopics.com. Accessed December 14, 2010.
22. Messerli F.H., Makani H., Benjo A. et al. Antihypertensive Efficacy of Hydrochlorothiazide as Evaluated by Ambulatory Blood Pressure Monitoring A Meta-Analysis of Randomized Trials // J Am Coll Cardiol. 2011. Vol. 57. Р. 590-600.
23. Materson B.J., Reda D.J., Cushman W.C. et al. Single-drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo // N Engl J Med. 1993. Vol. 328. Р. 914-921.
24. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant Hypertension: Diagnosis, Evaluation, and Treatment. A Scientific Statement From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research // Hypertension. 2008. Vol. 51. Р. 1403-1419.
25. O"Riordan M. Obesity paradox observed with hydrochlorothiazide, not amlodipine: ACCOMPLISH. Available at: theheart.org. May 22, 2012.
26. Ernst M.E., Moser M. Use of Diuretics in Patients with Hypertension // N Engl J Med. 2009. Vol. 361. Р. 2153-2164.
27. Knauf H., Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemide alone and in combination in chronic renal failure // J Cardiovasc Pharmacol. 1995. Vol. 26. Р. 394-400.
28. Dussol B., Moussi-Frances J., Morange S. et al. A randomized trial of furosemide vs hydrochlorothiazide in patients with chronic renal failure and hypertension // Nephrol Dial Transplant. 2005. Vol. 20. Р. 349-353.
29. Sica D.A., Moser M. Diuretic therapy in cardiovascular disease. In Black H.R., Elliott W.J. eds. Hypertension: a companion to Braunwald’s heart disease. Philadelphia: W.B. Saunders, 2007.
30. Paton R.R., Kane R.E. Long-term diuretic therapy with metolazone of renal failure and the nephrotic syndrome // J Clin Pharmacol. 1977. Vol. 17. Р. 243-251.
31. de la Sierra A., Segura J., Banegas J.R. et al. Clinical Features of 8295 Patients With Resistant Hypertension Classified on the Basis of Ambulatory Blood Pressure Monitoring // Hypertension. 2011. Vol. 57. Р. 898-902.
32. Taler S.J., Textor S.C., Augustine J.E. Resistant hypertension: comparing hemody-namic management to specialist care // Hypertension. 2002. Vol. 39. Р. 982-988.
33. Garg J.P., Elliott W.J., Folker A., et al. Resistant hypertension revisited: a comparison of 2 university-based cohorts // Am J Hypertens. 2005. Vol. 18. Р. 619-626.
34. Vlase H.L., Panagopoulos G., Michelis M.F. Effectiveness of furosemide in uncon-trolled hypertension in the elderly: role of renin profiling // Am J Hypertens. 2003. Vol. 16. Р. 187-193.
35. Ernst M.E., Carter B.L., Goerdt C.J., et al. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure // Hypertension. 2006. Vol. 47. Р. 352-358.
36. The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. Vol. 288. Р. 2981-2997.
37. Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Circulation. 1990. Vol. 82. Р. 1616-1628.
38. Sica D.A. Chlorthalidone: has it always been the best thiazide-type diuretic? // Hypertension. 2006; Vol. 47:321-322.
39. Преображенский Д. В., Сидоренко Б. A., Тарыкина Е.В. и др. Торасемид - петлевой диуретик нового поколения: особенности клинической фармакологии и терапевтическое применение // Кардиология. 2006. № 10. С. 75-86.
40. Achhammer I., Metz P. Low dose loop diuretics in essential hypertension. Experience with torasemide // Drugs. 1991. Vol. 41. Suppl. 3. Р. 80-91.
41. Puschett J.B., Jordan L.L. Mode of action of torasemide in man. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Eds. F.M. Eichelbaum et al. Stuttgart - New York, 1990. Vol. 8. (1). Р. 3-13.
42. Reyes A.J., Chiesa P.D., Santucci M.R. et al. Hydrochlorothiazide versus a non-diuretic dose of torasemide as once-daily antihypertensive monopharmacotherapy in elderly patients. A randomized and double-blind study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Eds. F.M. Eichelbaum et al. Stuttgart - New York, 1990. Vol. 8 (1). Р.183-209.
43. Barr W.H., Smith H., Karnes H.T. et al. Comparison of bioavailability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of torasemide in young and elderly healthy volunteers. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Eds. F.M. Eichelbaum et al. Stuttgart - New York, 1990. Vol. 8 (1). Р. 15-28.
44. Finnerty F.A. Jr, Maxwell M.H., Lunn J., Moser M. Long-term effects of furosemide and hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension: a two-year comparison of efficacy and safety // Angiology. 1977. Vol. 28. Р. 125-133.
45. Uchida T, Yamanaga K, Nishikawa M, et al. Anti-aldosteronergic effect of torasemide // Eur J Pharmacol. 1991. Vol. 26. Р. 145-150.
46. Tsutamoto T., Sakai H., Wada A. et al. Torasemide inhibits transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure // J Am Coll Cardiol. 2004. Vol. 44. Р. 2252-2253.
47. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Spironolactone inhibits the transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure // J Am Coll Cardiol. 2000. Vol. 36. Р. 838-844.
48. Lopez B., Gonzalez A., Beaumont J. et al. Identification of a potential cardiac antifibrotic mechanism of torasemide in patients with chronic heart failure // J Am Coll Cardiol. 2007. Vol. 50. Р. 859-867.
49. Franse L.V., Pahor M., Di Bari M. et al. Hypokalemia associated with diuretic use and cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program // Hypertension. 2000. Vol. 35. Р. 1025-1030.
50. Luft F.C. Torasemide in the treatment of arterial hypertension // J Cardiovasc Pharmacol. 1993. Vol. 22. Suppl. 3. Р. 32-39.
51. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension // Cardiovasc Drugs Ther. 1993. Vol. 7. Suppl. 1. Р. 63-68.
52. Gropper S., Albet C., Guglietta A., et al. Single-dose, randomized, cross-over, bioavailability pilot clinical trial of torasemide immediate release compared to a new prolonged release formulation of torasemide // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006. Vol. 99 (Suppl. 1). Р. 48.
53. Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo-Gomez C. et al. in Hypertension Clinical Trial Investigators Group. Clinical effects of torasemide prolonged release in mild-to-moderate hypertension: A randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release // Cardiovasc Ther. 2008. Vol. 26. Р. 91-100.

ДИУРЕТИКИ

КЛАССИФИКАЦИЯ ДИУРЕТИКОВ ПО ПРЕИМУЩЕСТВЕННОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ ДЕЙСТВИЯ:

1. Средства, действующие на уровне проксимального канальца (диакарб, маннит)

2. Средства, действующие на уровне восходящего отдела петли Генле (фуросемид, кислота этакриновая)

3. Средства, действующие на корковый сегмент восходящего отдела петли Генле и начальную часть дистальных канальцев:

Тиазидные сульфаниламиды (дихлотиазид)

Нетиазидные сульфаниламиды (хлорталидон)

4. Средства, действующие на дистальный отдел канальца и собирательные трубки:

Конкурентные антагонисты альдостерона (спиронолактон)

Неконкурентные антагонисты альдостерона (триамтерен).

КЛАССИФИКАЦИЯ ДИУРЕТИКОВ ПО СКОРОСТИ РАЗВИТИЯ ЭФФЕКТА И ДЛИТЕЛЬНОСТИ ДЕЙСТВИЯ:

1. Мочегонные экстренного действия (фуросемид, урегит, маннит). Начало действия от нескольких минут до 1 ч, продолжительность действия 2-8 ч.

2. Мочегонные средней длительности и скорости действия (дихлотиазид, диакарб, триамтрен). Начало действия через 1-4 ч, длительность действия 9-24 ч.

3. Мочегонные медленного и длительного действия (спиронолактон). Начало действия через 2-5 дней, продолжительность действия 5-7 дней.

Производные кислот.

Фуросемид (лазикс). Производное сульфамоилантраниловой кислоты. Один из самых популярных современных диуретиков с мощным и быстрым мочегонным действием. Быстро всасывается при пероральном введении, латентный период 30 мин, продолжительность действия около 5-6 ч. При в/в введении мочегонный эффект развивается уже через 4-10 мин и сохраняется 2-3 ч. Выводится из организма частично путем клубочковой фильтрации и, главным образом, путем секреции проксимальными канальцами. Фуросемид угнетает реабсорбцию Na + , K + , Cl - , а также реабсорбцию Ca 2+ , Mg 2+ в восходящем колене петли Генле, а также в меньшей степени в проксимальных извитых канальцах. Механизм действия связан с влиянием на функцию эпителия почечных канальцев. Определенное место в механизме действия фуросемида занимает его способность влиять на почечную гемодинамику. Он способствует освобождению простагландина и простациклина из мембран эндотелиальных клеток, что сопровождается расширением просвета сосудов и увеличением почечного кровотока. Кроме того, фуросемид (из-за повышения активности простациклина) увеличивает емкость вен большого круга кровообращения, замедляя возврат крови к сердцу, снижая тем самым преднагрузку и облегчая выброс крови из его полостей. Расширение вен мозга способствует выведению из него избыточных количеств внеклеточной жидкости, предупреждая или устраняя развитие его отека. Используется при различных отеках и при неотложных состояниях (отек мозга, отек легких, приступ сердечной астмы, острые отравления - для форсированного диуреза), для купирования гипертонических кризов, при гиперкальциемии (передозировке витамина D).

Побочные эффекты: гипокалиемия (требует дополнительного введения К + или калийсберегающего диуретика), гипонатриемия, гипохлоремия, гипомагниемия, гипокальциемия, метаболический алкалоз (при назначении в высоких дозах), гипергликемия, слабость, головокружение, снижение слуха, парестезии, головные боли, аллергические реакции, оксалатные и фосфатные камни в мочевыводящих путях.

Применяют фуросемид внутрь до еды, внутривенно и внутримышечно.

Этакриновая кислота (урегит). Не содержит сульфоновой группы. По быстроте действия, силе и продолжительности напоминает фуросемид, но несколько уступает по диуретической активности. В крови урегит связывается с белками, при выведении активно секретируется в проксимальном отделе. Установлено ее ингибирующее влияние на энергетический обмен в клетках почечных канальцев. При в/в введении эффект начинается через 15 мин и продолжается 2-3 ч, при пероральном введении - латентный период около 1 ч, длительность действия 6-8 ч. Хуже по сравнению с фуросемидом переносится больными.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, жжение по ходу пищевода и толстого кишечника (значительная часть препарата выводится через ЖКТ); при в/в введении могут быть флебиты (необходимо большое количество растворителя).

Применяют внутрь, после еды. В/в вводят в случаях, когда необходим быстрый эффект.

Осмотические диуретики.

В эту группу входят различные препараты, объединяющиеся одним свойством - все они осмотически активные вещества. Это гипертонические растворы солей, различных сахаров (глюкоза, сорбит, маннитол, мочевина), лучшими из которых являются те, которые хорошо фильтруются в клубочках и не реабсорбируются в канальцах (маннитол, мочевина). Назначают их внутривенно, эффект развивается быстро, они повышают осмотическое давление в плазме и жидкость из тканей переходит в кровяное русло (дегидратирующий эффект) с последующим выведением почками. Это используется нейрохирургами для снижения внутричерепного давления, снятия отека мозга, при ожоговом шоке, при повышении ВГД (глаукома), геморрагическом шоке, острых интоксикациях.

Маннит. Шестиатомный спирт, малотоксичен, не нарушает метаболических процессов и гемодинамику, повышает выведение недоокисленных продуктов и способствует ликвидации ацидоза. Применяют маннит в/в (струйно или капельно). Эффект начинается через 15 мин после начала инфузии и сохраняется 3-6 ч после окончания инфузии. В отличие от фуросемида маннитол мало изменяет ионный баланс. В связи с увеличением объема плазмы крови маннитол повышает нагрузку на сердце и может усугубить отток легких при левожелудочковой недостаточности.

Побочные эффекты: сухость во рту, жажда, мышечная слабость, судорожные реакции.

Сульфаниламидные диуретики.

Все представители этой группы содержат сульфаниламидную группу.

Диакарб. Является ингибитором карбоангидразы - фермента, участвующего в процессе гидратации и дегидратации угольной кислоты. Это приводит к угнетению реабсорбции натрия в дистальных канальцах (нет достаточного количества Н + , получаемого карбоангидразным путем), зато увеличивается обмен натрия на калий. Этим объясняется повышенное выведение калия с мочой и снижение его содержания в крови. Вызывает повышение рН мочи и смещение кислотно-основного состояния крови в сторону ацидоза. Уменьшает продукцию внутриглазной жидкости и спинномозговой жидкости. Хорошо всасывается в ЖКТ. Продолжительность действия до 12 ч. Развитие ацидоза резко ослабляет действие повторных доз препарата, поэтому назначают его однократно. Как диуретик - это слабый препарат. Используется при глаукоме, эпилепсии, эмфиземе легких, отеках сердечного происхождения.

Дихлотиазид (гипотиазид). Пероральный диуретик средней эффективности. Длительность действия 8-12 ч. Тормозит реабсорбцию натрия и хлора в проксимальных и дистальных канальцах за счет угнетающего влияния на функцию эпителия почечных канальцев, увеличивает выведение калия, магния и гидрокарбонатов. Сдвигает рН мочи в щелочную сторону, в крови гипокалиемия, рН может быть нормальной. Задерживается выведение кальция и мочевой кислоты. Препарат активен как при ацидозе, так и при алкалозе. Оказывает гипотензивный эффект, связанный с понижением солей и воды в организме, что ведет к уменьшению объема циркулирующей плазмы и внеклеточной жидкости, а также уменьшению содержания натрия в клеточной мембране артериол, что снижает их чувствительность к сосудосуживающим веществам и ведет к снижению отечности стенки сосуда. Используется в комбинации с гипотензивными средствами. Используется при несахарном мочеизнурении. Механизм действия заключается в том, что за счет снижения Мg 2+ в крови снижается осмотическое давление плазмы, а, следовательно, уменьшается возбудимость центра жажды; также препарат способствует улучшению концентрационной функции почек. Применяют дихлотиазид в качестве диуретического средства при застойных явлениях в малом и большом кругах кровообращения, циррозах печени с явлениями портальной гипертензии, нефрозах и нефритах, токсикозах беременных (нефропатии, отеки, эклампсия), глаукоме, гипертонической болезни.

Побочные эффекты: сонливость, головная боль, слабость; сухость во рту, жажда, тошнота, рвота, диарея; нарушение ионного баланса – гипокалиемия (аритмии, мыщечная слабость), гипомагниемия (аритмии, спазмы скелетных мышц), гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз; гиперурикемия (возможно обострение подагры); нарушение углеводного обмена (гипергликемия); повышение уровня липопротеидов низкой плотности в плазме крови; нейтропения; аллергические реакции.

Хлорталидон (гигротон, оксодолин). Малотоксичный, мощный, длительно действующий диуретик. По выраженности натрий- и калийуретического действия существенно не отличается от дихлотиазида. В структуре содержит индольное кольцо. При пероральном введении действие развивается через 2 ч и продолжается в течение 2-3 сут. Из организма выводится медленно, главным образом с желчью. При значительных нарушениях водно-электролитного обмена диуретический эффект снижается, как и у гипотиазида. Снижается его эффект и при уменьшении клубочковой фильтрации (это характерно для всех сульфаниламидов). Эффективен у больных с умеренными проявлениями сердечной недостаточности. Используется для лечения артериальной гипертонии в комбинации с гипотензивными средствами (резерпином, гемитоном, допегитом). Удобен в амбулаторной практике, благодаря пролонгированному действию. Используется при непереносимости тиазидов.

Калийсберегающие диуретики.

Спиронолактон (верошпирон). Антагонист альдостерона. Благодаря химической близости с альдостероном, конкурирует с ним за связь с клеточным рецептором, в результате блокады действия альдостерона резко снижается поступление натрия в клетку, и его транспорт с помощью Na + -К + насоса падает. Наряду с этим уменьшается и перенос К + в обратном направлении. Таким образом, увеличивается выведение из организма натрия и задерживается выведение калия и магния. Действие спиронолактона не проявляется при отсутствии в организме минералокортикоидов (у больных с аддисоновой болезнью в случае отсутствия заместительной терапии). При повышенном содержании альдостерона диуретический эффект высокий. При пероральном применении действие развивается постепенно, достигает максимума на 4-5 сут. при ежедневном применении.

Применение: первичный гиперальдостеронизм, отеки, артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность. Он хорошо потенцирует действие других препаратов и его удобно сочетать с диуретиками, вызывающими дефицит калия (тиазиды и тиазидоподобные, фуросемид и др.). Противопоказан при гиперкалиемии, метаболическом ацидозе, особенно при хронической почечной недостаточности.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головная боль, гперкалиемия, спазмы скелетных мышц, гирсутизм, импотенция, гинекомастия, нарушения менструального цикла, кожные сыпи.

Триамтерен. Подобно спиронолактону увеличивает выведение натрия и уменьшает выведение калия. Но он не является антагонистом альдостерона. Считают, что триамтерен снижает проницаемость апикальной мембраны клеток канальцев для натрия, вследствие чего концентрация натрия в клетке снижается и подавляется его активный транспорт. Это, в свою очередь уменьшает поступление К + через базальную мембрану и его секрецию в мочу (триамтерен создает как бы "запруду" для калия в канальцах). Действие препарата начинается через 30 мин и продолжается около 12 ч. Выводится почками путем фильтрации, частично секретируется эпителием канальцев. Самостоятельно используется лишь при небольших отеках, так как натрийуретическое действие его не очень велико. Чаще используют в комбинации с диуретиками, вызывающими гипокалиемию. Калийсберегающий эффект сохраняется только на время действия препарата.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, головная боль, гиперкалиемия, гипермагниемия, брадикардия, парестезии, судороги.

Взаимодействие диуретиков с другими лекарственными средствами.

Мочегонные средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Петлевые диуретики, тиазиды	Сердечные гликозиды	Повышение токсичности сердечных гликозидов вследствие снижения концентрации калия в плазме крови
Тиазиды, фуросемид	Нестероидные противовоспалительные средства	Ослабление диуретической и гипотензивной активности, задержка жидкости и натрия
	Амиодарон	Увеличение риска аритмий вследствие гипокалиемии
	Непрямые антикоагулянты	Уменьшение объема циркулирующей крови и повышение риска тромбоза
Фуросемид	Аминогликозидные антибиотики	Повышение риска ото- и нефротоксического действия
Фуросемид	Деполяризующие миорелаксанты	Усиление блокады нервно-мышечной передачи, усиление нефротоксического действия
	Производные сульфонилмочевины	Снижение эффективности пероральных гипогликемических средств
Калийсберегающие диуретики	Ингибиторы АПФ	Риск развития гиперкалиемии вследствие уменьшения секреции альдостерона ингибиторами АПФ
Калийсберегающие диуретики	Препараты калия	Повышение риска развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушением функции почек
Триамтерен	Индометацин	Возможна острая почечная недостаточность, уменьшение диуретического эффекта