Ушибы 

Общие принципы иммуно лабораторной диагностики пид. Первичный иммунодефицит

– группа патологических состояний преимущественно врожденного характера, при которых наблюдается нарушение работы определенных звеньев иммунитета. Симптомы варьируются, зависят от типа заболевания, в основном наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальным и вирусным агентам. Диагностика патологии производится посредством лабораторных методов исследования, молекулярно-генетического анализа (при наследственных формах), изучения анамнеза больного. Лечение включает в себя заместительную терапию, трансплантацию костного мозга, мероприятия по борьбе с инфекциями. Некоторые формы иммунодефицитов являются неизлечимыми.

Общие сведения

Первичные иммунодефициты стали активно изучаться с 50-х годов XX века – после того, как в 1952 году американским педиатром Огденом Брутоном было описано первое состояние такого типа, получившее его имя. На настоящий момент известно свыше 25 разновидностей патологии, большая часть из них – генетически детерминированные болезни. Встречаемость разных типов иммунодефицита колеблется от 1:1 000 до 1:5 000 000. Подавляющее большинство больных – дети в возрасте младше 5 лет, слабовыраженные формы могут впервые обнаруживаться у взрослых. В отдельных случаях иммунодефицитное состояние выявляется только по результатам лабораторных анализов. Некоторые виды заболевания сочетаются с многочисленными пороками развития, обладают высокой летальностью.

Причины первичных иммунодефицитов

Иммунодефицитные состояния первичного характера начинают формироваться на этапе внутриутробного развития под воздействием различных факторов. Нередко они сочетаются с иными пороками (дистрофиями, аномалиями тканей и органов, ферментопатиями). По этиологическому признаку выделяют три основные группы врожденных патологий иммунной системы:

  • Вследствие генетических мутаций. Подавляющее большинство заболеваний возникает из-за дефектов в генах, ответственных за развитие и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Обычно отмечается аутосомно-рецессивное или сцепленное с полом наследование. Имеется небольшая доля спонтанных и герминативных мутаций.
  • В результате тератогенного воздействия. К врожденным проблемам с иммунитетом может приводить влияние на плод токсинов различной природы. Иммунодефицит часто сопровождает пороки развития, обусловленные TORCH-инфекциями.
  • Неясной этиологии. К данной группе относят случаи, когда выявить причину слабости иммунной системы не удается. Это могут быть еще неизученные генетические аномалии, слабое или неустановленное тератогенное воздействие.

Изучение причин, патогенеза и поиск методик лечения первичных иммунодефицитов продолжается. Уже имеются указания на целую группу подобных состояний, которые не проявляют себя выраженными симптомами, но при определенных условиях могут провоцировать инфекционные осложнения.

Патогенез

Механизм развития недостаточности иммунитета зависит от этиологического фактора. При наиболее распространенном генетическом варианте патологии из-за мутации некоторых генов кодируемые ими белки либо не синтезируются, либо имеют дефект. В зависимости от функций протеина нарушаются процессы формирования лимфоцитов, их трансформации (в Т- или В-клетки, плазмоциты, натуральные киллеры) или выделения антител и цитокинов. Некоторые формы заболевания характеризуются снижением активности макрофагов или комплексной недостаточностью множества звеньев иммунитета. Разновидности иммунодефицита, обусловленные влиянием тератогенных факторов, чаще всего возникают из-за поражения зачатков иммунных органов – тимуса, костного мозга, лимфоидной ткани. Недоразвитие отдельных элементов иммунной системы приводит к ее дисбалансу, что проявляется ослаблением защитных сил организма. Первичный иммунодефицит любого генеза становится причиной развития частых грибковых, бактериальных или вирусных инфекций.

Классификация

Количество видов первичных иммунодефицитов достаточно велико. Это объясняется сложностью иммунной системы и тесной интеграцией ее отдельных звеньев, в результате чего нарушение работы или «выключение» одной части способствует ослаблению всей защиты организма в целом. На сегодняшний день разработана сложная разветвленная классификация подобных состояний. Она состоит из пяти главных групп иммунодефицитов, каждая из которых включает несколько наиболее распространенных типов патологии. В упрощенном варианте данную классификацию можно представить следующим образом:

  1. Первичные дефициты клеточного иммунитета. Группа объединяет состояния, обусловленные недостаточной активностью или низким уровнем Т-лимфоцитов. Причиной может выступать недостаточность тимуса, ферментопатии и иные (преимущественно генетические) нарушения. Наиболее распространенными формами иммунодефицитов такого типа являются синдромы Ди Джорджи и Дункана, оротацидурия, недостаточность ферментов лимфоцитов.
  2. Первичные дефициты гуморального иммунитета. Группа состояний, при которых понижена функция преимущественно В-лимфоцитов, нарушен синтез иммуноглобулинов. Большинство форм относится к категории дисгаммаглобулинемий. Наиболее известны синдромы Брутона , Веста, дефициты IgM или транскобаламина II.
  3. Комбинированные первичные иммунодефициты. Обширная группа заболеваний с пониженной активностью как клеточных, так и гуморальных звеньев иммунитета. По некоторым данным, этот тип включает более половины всех разновидностей иммунной недостаточности. Среди них выделяют тяжелые (синдром Гланцманна-Риникера), умеренные (болезнь Луи-Бар , аутоиммунный лимфопролиферативный синдром) и минорные иммунодефициты.
  4. Первичная недостаточность фагоцитов. Генетические патологии, вызывающие пониженную активность макро- и микрофагов – моноцитов и гранулоцитов. Все заболевания этого типа разделяются на две большие группы – нейтропении и дефекты активности и хемотаксиса лейкоцитов. Примерами являются нейтропения Костмана, синдром «ленивых лейкоцитов».
  5. Дефициты белков комплемента. Группа иммунодефицитных состояний, развитие которых обусловлено мутациями генов, кодирующих компоненты комплемента. В результате нарушается образование мембраноатакующего комплекса, страдают другие функции, в которых участвуют данные белки. Это вызывает комплемент-зависимые первичные иммунодефициты, аутоиммунные состояния или .

Симптомы первичных иммунодефицитов

Клиническая картина различных форм дефицита иммунитета очень разнообразна, может включать не только иммунологические нарушения, но и пороки развития, опухолевые процессы, дерматологические проблемы. Это позволяет врачам-педиатрам или иммунологам дифференцировать разные типы патологии еще на этапе физикального осмотра и базовых лабораторных исследований. Тем не менее, существуют определенные общие симптомы, схожие у заболеваний каждой группы. Их наличие указывает, какое звено или часть иммунной системы были поражены в большей степени.

При первичных дефицитах клеточного иммунитета превалируют вирусные и грибковые заболевания. Таковыми выступают частые простуды, более тяжелое, нежели в норме, протекание детских вирусных инфекций (ветряной оспы , паротита), выраженные герпетические поражения. Нередко возникает кандидоз полости рта , половых органов, велика вероятность грибковых поражений легких, ЖКТ. У лиц с недостатками клеточного звена иммунной системы повышен риск развития злокачественных новообразований – лимфом , рака различной локализации.

Ослабление гуморальной защиты организма обычно проявляется повышенной чувствительностью к бактериальным агентам. У больных развиваются пневмонии , гнойничковые поражения кожи (пиодермия), часто принимающие тяжелый характер (стафило- или стрептодермия , рожистое воспаление). При уменьшении уровня секреторного IgA поражаются преимущественно слизистые оболочки (конъюнктива глаз, поверхности ротовой и носовой полостей), а также бронхи и кишечник. Комбинированные иммунодефициты сопровождаются как вирусными, так и бактериальными осложнениями. Зачастую на первый план выступают не проявления недостатка иммунитета, а иные, более специфические симптомы – мегалобластная анемия, пороки развития, опухоли тимуса и лимфоидной ткани.

Для врожденных нейтропений и ослабления фагоцитоза гранулоцитов также характерно частое возникновение бактериальных инфекций. Нередки гнойно-воспалительные процессы с образованием абсцессов в различных органах, при отсутствии лечения возможно формирование флегмон , сепсис . Клиническая картина комплемент-ассоциируемых иммунодефицитов представлена либо как снижение устойчивости организма к бактериям, либо в форме аутоиммунных поражений. Отдельный вариант комплемент-зависимого нарушения иммунитета – наследственный АНО – проявляется рецидивирующими отеками различных участков тела.

Осложнения

Все виды первичного иммунодефицита объединяет повышенный риск тяжелых инфекционных осложнений. Из-за ослабления защиты организма болезнетворные микробы вызывают тяжелые поражения различных органов. Чаще всего страдают легкие (пневмонии, бронхиты , бронхоэктатическая болезнь), слизистые оболочки, кожа, органы желудочно-кишечного тракта. При тяжелых вариантах заболевания именно инфекция становится причиной смерти в младенческом возрасте. К усугублению патологии могут приводить сопутствующие нарушения – мегалобластная анемия, аномалии развития сердца и сосудов, поражение селезенки и печени. Некоторые формы иммунодефицитных состояний в отдаленной перспективе могут стать причиной образования злокачественных опухолей.

Диагностика

В иммунологии используется огромное количество методик для определения наличия и идентификации типа первичного иммунодефицита. Чаще иммунодефицитные состояния являются врожденными, поэтому могут быть выявлены уже в первые недели и месяцы жизни ребенка. Поводом для обращения к специалисту становятся частые бактериальные или вирусные заболевания, отягощенный наследственный анамнез, наличие иных пороков развития. Разновидности слабо проявляющихся иммунодефицитов могут определяться позже, зачастую обнаруживаются случайно при проведении лабораторных исследований. Основными методами диагностики наследственных и врожденных нарушений иммунитета считаются:

  • Общий осмотр. Заподозрить наличие выраженного иммунодефицита можно еще при осмотре кожных покровов. У больных детей часто выявляют выраженные дерматомикозы , гнойничковые поражения, атрофии и эрозии слизистых оболочек. Некоторые формы также проявляются отеком подкожной жировой клетчатки.
  • Лабораторные анализы. Лейкоцитарная формула в общем анализе крови нарушается – отмечаются лейкопении, нейтропении, агранулоцитоз и другие аномалии. При некоторых разновидностях возможно увеличение уровня отдельных классов лейкоцитов. Биохимический анализ крови при первичном иммунодефиците гуморального типа подтверждает дисгаммаглобулинемию, наличие необычных метаболитов (при ферментопатиях).
  • Специфические иммунологические исследования. Для уточнения диагноза применяют ряд методик, направленных на определение активности иммунной системы. К таковым относят анализ на активированные лейкоциты, фагоцитарную активность гранулоцитов, уровень иммуноглобулинов (в целом и отдельных фракций – IgA, E, G, M). Также производят исследование уровня фракций комплемента, интерлейкинового и интерферонового статусов больного.
  • Молекулярно-генетический анализ. Наследственные разновидности первичных иммунодефицитов можно диагностировать путем секвенирования генов, мутации которых приводят к той или иной форме заболевания. Так подтверждают диагноз при синдромах Ди Джорджи, Брутона, Дункана, Вискотта-Олдрича и ряде других иммунодефицитных состояний.

Дифференциальную диагностику в первую очередь производят с приобретенными вторичными иммунодефицитами, которые могут быть вызваны радиоактивным заражением, отравлением цитотоксическими веществами, аутоиммунными и онкологическими патологиями. Особенно тяжело бывает различить причину дефицита при сглаженных формах, определяемых преимущественно у взрослых людей.

Лечение первичных иммунодефицитов

Единых для всех форм патологии принципов лечения не существует из-за различий в этиологии и патогенезе. В наиболее тяжелых случаях (синдром Гланцманна-Риникера, агранулоцитоз Костмана) любые терапевтические мероприятия носят временный характер, больные умирают из-за инфекционных осложнений. Некоторые виды первичных иммунодефицитов лечат путем трансплантации костного мозга или эмбриональной ткани тимуса. Недостаточность клеточного иммунитета можно ослабить использованием специальных колоний-стимулирующих факторов. При ферментопатиях терапию производят применением недостающих энзимов или метаболитов – например, препаратов биотина.

При дисглобулинемиях (первичном гуморального иммунодефиците) используют заместительную терапию – введение иммуноглобулинов недостающих классов. В лечении любых форм крайне важно уделять внимание устранению и профилактике инфекций. При первых признаках бактериального, вирусного или грибкового заражения больным назначают курс соответствующих препаратов. Нередко для полного излечения инфекционных патологий требуются повышенные дозировки лекарственных средств. У детей отменяют все вакцинации – они в большинстве случаев неэффективны, а некоторые даже опасны.

Прогноз и профилактика

Прогноз первичного иммунодефицита сильно варьируется при разных типах патологии. Тяжелые формы могут быть неизлечимыми, приводить к гибели в первые месяцы или годы жизни ребенка. Другие разновидности могут успешно контролироваться посредством заместительной терапии или иными методиками лечения, лишь незначительно ухудшая качество жизни пациента. Легкие формы не требуют регулярного врачебного вмешательства, однако больным следует избегать переохлаждения и контактов с источниками инфекции, при признаках вирусного или бактериального заражения обращаться к специалисту. Меры профилактики, учитывая наследственный и часто врожденный характер первичных иммунодефицитов, ограничены. К ним относят медико-генетическое консультирование родителей перед зачатием ребенка (при отягощенной наследственности) и пренатальную генетическую диагностику. В период беременности женщинам необходимо избегать контакта с токсичными веществами или источниками вирусных инфекций.

Столкнувшись с первичным иммунодефицитом у маленьких детей, не следует опускать руки либо обращаться как различным целителям, как это часто бывает. Во многих случаях дети вполне могут существовать без значительных потерь в общем качестве жизни при условии своевременного обращения за квалифицированной медицинской помощью, раннего начала эффективного лечения, а также внимательного и понимающего отношения со стороны родителей.

ПИД — первичный иммунодефицит. Иммунодефицитом называют нарушение защиты организма от возбудителей инфекционных заболеваний, что связано со снижением функциональной активности иммунной системы в целом, а также снижением количественных показателей. Иммунодефицит у детей, как и у взрослых, проявляется повышенной инфекционной заболеваемостью.

Дабы далее не возникало вопросов, необходимо разобраться, что представляет собой работа иммунной системы. Иммунная система распознает и элиминирует патогенные микроорганизмы, появившиеся в организме извне, либо опухолевые клетки - эндогенного происхождения. Это иммунный ответ - образуются антитела. Так или иначе объектом выявления и уничтожения системы иммунитета становятся чужеродные вещества антигенной природы.

Частота встречаемости первичного у детей составляет 1 случай на 10000-100000 не мертворожденных.

Первичный и вторичный иммунодефицит

Продолжая мысль - реализация этой функции связана как с врожденным иммунитетом, так и с приобретенным. К первому относят такие факторы как фагоцитоз, наличие белков системы комплемента и многое другое. Второй осуществляется при помощи клеточного и гуморального иммунитета. Такой иммунитет также называют адаптивным.

Регулируется активность системы, а также взаимодействие между собой ее компонентов посредством межклеточных контактов и цитокинов.

Важно: в любом из перечисленных компонентов защиты, в более того - еще и в механизмах их регулирования, могут возникать патологические изменения, которые, собственно, и приводят к развитию иммунодефицитных состояний, которые в первую очередь характеризуются развитием повышенной чувствительности человека к инфекциям.

Выделяют два вида: первичные и вторичные иммунодефициты у детей.

Симптомы

Симптомы иммунодефицита у детей разнообразны, и могут включать не только иммунологические нарушения, но и нарушения развития, недостаточную обучаемость, расстройства сна, а также опухолевые процессы и др.

Манифестация первичного у детей наблюдается, как правило, еще в раннем возрасте. При синдроме Вискотта, например, характерна триада - повышенная кровоточивость, кожная экзема, частые рецидивы инфекций.

Подозревают первичный в том случае, если в течение года ребенок заболевает инфекционными заболеваниями 10 раз и более , причем чаще характерен персистирующий процесс. Наряду с часто рецидивирующими заболеваниями у детей может наблюдаться отставание в росте и развитии, мальабсорбция. Также характерны диареи, кандидозы, рекуррентные инфекции респираторного тракта

Характерно, что можно выделить некие общие проявления, которые схожи у заболеваний разных групп. Они могут указывать, какой компонент иммунной системы был поражен либо в каком звене или механизме имеются нарушения:

Первичные дефициты клеточного иммунитета Ослабление гуморальной защиты< /th> Комбинированные иммунодефициты
В таких случаях наиболее характерны вирусные и грибковые поражения. Дети часто простывают, и вирусные инфекции имеют склонность протекать более тяжело. Сюда относят ветряную оспу, например. Герпетические поражения выраженные. Также у детей часто выявляют кандидозы - поражается полость рта, легкие, желудочно-кишечный тракт (синдром раздраженного кишечника), половые органы. При нарушениях в клеточном звене иммунной защиты увеличивается вероятность развития злокачественных образований Характерна частая заболеваемость бактериальными инфекциями. Может наблюдаться пиодермия, пневмония, и эти заболевания отличаются тяжелым характером течения. Может быть рожистое воспаление. Часто поражаются слизистые оболочки - ротовая и носовая полости, конъюнктива. Характеризуются и вирусными, и бактериальными поражениями. В таких случаях отмечаются не столько проявления иммунной недостаточности, сколько более специфические проявления - это может быть поражение тимуса, лимфоидной ткани, анемия, пороки развития.

При врожденных нейтропениях характерна склонность к формированию абсцессов, которые при отсутствии своевременного и адекватного лечения приводят к флегмоне и развитию сепсиса.

Для комплемент-ассоциируемых иммунодефицитов характерно снижение устойчивости к бактериальным агентам или же развитие аутоиммунных заболеваний. Отдельно выделяют наследственный АНО, который проявляется себя периодически возникающей отечностью в разных частях тела.

Диагностика иммунодефицита у ребенка

С целью идентификации первичного дефицита иммунитета используют различные диагностические методы. Выявляют такие состояния еще в первые недели жизни - иммунодефициты обычно являются врожденными состояниями.

При сборе анамнестических данных особое внимание обращается на частные бактериальные и вирусные инфекции, отягощенная наследственность по иммунным нарушениям, пороки развития.

Также могут выявляться много позже, чаще - случайно, когда проводят анализы. В таких случаях говорят о разновидности слабо проявляющихся нарушениях иммунной защиты.

Итак, ключевые методы диагностики первичных иммунодефицитов у детей, как наследственных, так и врожденных:

  • Осмотр . Особое внимание на поражения кожных покровов у детей. Могут быть дерматомикозы - грибковые поражения, а также дистрофические, эрозивные изменения, гнойнички - поражение слизистых. Может наблюдаться отечность в разных частях тела.
  • Стандартные исследования - анализы крови . Нарушение лейкоцитарной формулы в общем анализе.
  • Специфические иммунологические исследования .
  • Молекулярно-генетический анализ .

ИДС - это заболевание, и такое состояние обязательно требует медикаментозной коррекции.

Дифференцируют первичные от вторичных иммунодефицитов, приобретенных в связи с различными патологиями, в том числе и онкопатологиями, аутоиммунными заболеваниями и т.д.

Осложнения

Инфекция у детей протекает тяжело. Любые формы первичного сопряжены с риском развития серьезных осложнений, прежде всего - инфекционных, и вследствие ослабленного иммунитета патогенные микроорганизмы вызывают серьезные поражения различных органов.

Дети с первичным иммунодефицитом часто болеют пневмониями, бронхитами. Поражается кожа, слизистые, ЖКТ. Развиваются хронические гепатиты.

По мере усугубления иммунодефицитного состояния ребенка, при отсутствии адекватного лечения может поражаться селезенка и печень, развивается анемия, формируются аномалии развития сердца и сосудов.

В тяжелых случаях именно инфекционное заболевание становится причиной смертности еще в детском возрасте. В некоторых случаях иммунодефицитные состояния становятся причиной онкопатологий в отдаленном будущем.

Причины

Первичные иммунодефициты формируются еще во внутриутробный период, и способствует развитию этой патологии у детей ряд факторов:

  • Генетические мутации . Причиной иммунодефицитов становятся дефекты в генах, которые ответственны за формирование и дифференциацию иммунокомпетентных клеток. Наследование может быть как сцеплено с полом, так и аутосомно-рецессивным. Также возможны спонтанные мутации.
  • Тератогенное воздействие . Токсическое воздействие на плод может приводить к врожденным аномалиям иммунной системы. Пороки развитие, сопряженные с иммунодефицитами, нередко обусловливаются токсоплазменной, герпесной, цитомегаловирусной инфекциями, краснухой и другими.

Иммунодефициты могут быть осложнениями на фоне тимомегалии у детей, например. Причину заболевания установить особенно трудно при сглаженных формах первичного иммунодефицита.

Усугубляют состояние и следующие факторы.

Нарушение режима питания

Хотя первичный иммунодефицит у детей не связан с этим фактором, после очередной перенесенной инфекции при отсутствии противопоказаний желательно переводить детей на высококалорийную диету, здоровое питание.
А вторичный отчасти может быть связан с некачественным, несбалансированным питанием.

Нарушенная функциональность иммунитета

Врожденный иммунодефицит у ребенка усугубляется при аутоиммунных состояниях, аллергиях.

Хронические заболевания

Способствует ухудшению состояния повышенная заболеваемость стафилококковыми, пневмококковыми, герпетическими и другими инфекциями.

Интоксикация

Длительное течение инфекций приводит к интоксикации, которая негативно сказывается на общем состоянии детей.

Диарейный синдром

Также ухудшает состояние упорная диарея - возможны, например, электролитные нарушения.

Стресс

Иммунодефицит у детей также усугубляется при эмоциональных нагрузках.

Кровопотеря

Способствует снижению гуморального и клеточного иммунитета.

Эндокринные заболевания

Ухудшают прогноз эндокринные заболевания - сахарный диабет 1 типа, тиреотоксикоз.

Лечение

Иммунодефицитные состояния у маленьких детей требуют обязательного лечения. Вследствие различия в этиологических факторах и патогенезе различных форм первичных иммунодефицитов не существует универсального подхода в лечении.

В тяжелых случаях высок риск летального исхода в связи с инфекционными осложнениями, и терапевтические меры имеют лишь временных характер.

В некоторых случаях целесообразно проведение трансплантации костного мозга либо эмбриональной ткани тимуса.

Что можете сделать вы

При первых подозрениях как можно скорее обращаться за квалифицированной медицинской помощью.
Необходимо отменить все вакцинации.

Что делает врач

На приеме у врача необходимо подробно изложить жалобы, отвечать на все вопросы и ничего не утаивать. Также педиатр уточнит о наличии родственников у детей с иммунодефицитными состояниями. Помимо детального осмотра необходимы данные лабораторных исследований. До получения результатов назначают симптоматическое лечение детей, а после постановки окончательного диагноза уже выстраивается дальнейшая стратегия и осуществляется лечение детей согласно клиническим рекомендациям.

Лекарства

При первичном гуморальном иммунодефиците требуется заместительная терапия -- вводят иммуноглобулины. Очередная инфекция, будь то бактериальная или вирусная, или грибковая, требует также лечения. Детям могут назначать повышенные дозировки, однако детей с иммунодефицитом недопустимо.

Профилактика иммунодефицитов

Так как первичная форма имеет наследственный или врожденный характер, на этапе планирования беременности необходимы консультации специалистов при отягощенной наследственности.

Беременным женщинам следует избегать контактов с инфекционными источниками. Больным детям избегать переохлаждений, а также контакта с заболевшими, и в случае заражения сразу обращаться к врачу.

Первичные иммунодефициты (ПИД) - это врожденные нарушения иммунной системы, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов иммунной системы, а именно: комплемента, фагоцитоза, гуморального и клеточного иммунитета. Общей чертой всех видов ПИД является наличие рецидивирующих, хронических инфекций, поражающих различные органы и ткани и, как правило, вызываемых оппортунистическими или условно-патогенными микроорганизмами, т. е. низковирулентной флорой. ПИД часто бывают ассоциированы с анатомическими и функциональными нарушениями других систем организма и имеют некоторые характерные черты, позволяющие поставить предварительный диагноз у новорожденных без лабораторно-иммунологического обследования (см. табл.).

Таблица. Данные физикального обследования, позволяющие сделать предварительный диагноз ПИД

Данные обследования Предварительный диагноз
Врожденные пороки сердца, гипопаратиреоидизм, типичное лицо Синдром Ди Джорджи
Холодные абсцессы, типичное лицо, воздушная киста легкого Гипер-IgE-синдром
Медленное заживление пупочной раны Дефект адгезии лейкоцитов (LAD-синдром)
Экзема+тромбоцитопения Синдром Вискотт-Олдрича
Атаксия+телеангиоэктазия Синдром Луи-Бара
Частичный альбинизм глаз и кожи, гигантские гранулы в фагоцитах Синдром Чедиак-Хигач
Отсутствие тени тимуса при рентгеноскопии, анормальности в развитии ребер Дефект аденозиндезаминазы
Поражения кожи и слизистых кандидами, аутоиммунные кандидоз эндокринопатии Хронический кожно-слизистый

Различные компоненты иммунной системы могут принимать неодинаковое участие в элиминации микробов из макрорганизма. Поэтому по характеру инфекционного процесса можно также предварительно судить о том, какой компонент иммунитета работает недостаточно. Так, при развитии в течение первых дней жизни ребенка гнойно-воспалительных процессов кожи и слизистых оболочек, вызываемых пиогенными кокками, есть повод думать о наличии врожденных дефектов фагоцитарной системы. Для них также характерно очень медленное заживление пупочной раны и отпадение пупочного канатика. Инфекционные процессы, связанные с дефектом антителообразования, развиваются, как правило, во втором полугодии жизни ребенка после исчезновения из кровяного русла материнских иммуноглобулинов. Чаще всего эти инфекции вызываются инкапсулированными пиогенными микроорганизмами (стрептококками, пневмококками, Haemophiluls influlenzae и др.), поражающими верхние и нижние отделы респираторного тракта. Упорные нейссериальные инфекции часто ассоциируются с врожденными дефектами в компонентах комплемента С5-С9. Частые инфекционные процессы, вызываемые вирусами и другими внутриклеточными возбудителями, дают основание предполагать наличие дефекта в Т-системе иммунитета. Об этом также может свидетельствовать кожно-слизистый кандидоз. Триада - хронические пневмонии, длительная, трудно поддающаяся лечению диарея и кандидоз - всегда служит основанием для предположения о наличии врожденных дефектов Т-лимфоцитов. Для комбинированных дефектов Т- и В-систем иммунитета характерно необычайно тяжелое течение инфекционных процессов, которые развиваются в первый месяц жизни ребенка. Без соответствующего лечения ребенок погибает, как правило, в течение первого года жизни.

Лабораторно-иммунологическое обследование проводится с целью идентификации конкретного нарушения иммунной системы и подтверждения клинического диагноза. Первичная диагностика может осуществляться с помощью панели скрининговых лабораторных тестов.

Применение панели скрининговых лабораторных тестов возможно практически в любой областной или городской больнице, где имеется клинико-диагностическая лаборатория. Однако углубленный анализ можно провести лишь в специализированном лечебно-профилактическом учреждении, имеющем современную лабораторию клинической иммунологии. У больного с подозрением на ПИД следует детально исследовать функциональную активность фагоцитов, Т- и В-систем иммунитета. Более подробно методические подходы к оценке иммунитета будут описаны в соответствующем разделе.

В настоящее время идентифицировано более 70 врожденных дефектов иммунной системы, и, вероятно, их число по мере совершенствования методов молекулярной иммунодиагностики будет расти. ПИД - это относительно редкие заболевания: их частота составляет в среднем 1/25000-1/100000. Исключением является селективный IgA-дефицит, встречающийся с частотой 1/500-1/700. Изучение ПИД представляет большой интерес для теоретической и прикладной иммунологии. Анализ молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе этих дефектов, дает возможность выявлять принципиально новые механизмы функционирования иммунной системы и, следовательно, разрабатывать новые подходы к иммунодиагностике и иммунотерапии заболеваний, связанных с нарушениями иммунной системы.

Вторичные иммунодефициты (ВИД). Значительный интерес для клинической иммунологии представляет и изучение ВИД, которые в количественном отношении среди иммунодефицитов являются, без сомнения, доминирующими. Под ВИД понимают такие нарушения иммунной системы, которые развиваются в позднем постнатальном периоде или у взрослых и, как принято считать, не являются результатом какого-то генетического дефекта. Среди ВИД условно можно выделить три формы: приобретенную, индуцированную и спонтанную. Наиболее ярким примером первой формы является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), развивающегося в результате поражения лимфоидной ткани человека соответствующим вирусом. Индуцированные ВИД - это такие состояния, возникновение которых связано с какой-то конкретной причиной: рентгеновское облучение, кортикостероиды, цитостатики, травмы и хирургические операции, а также нарушения иммунитета, развивающиеся вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевания почек и печени, злокачественные процессы и т. д.). Индуцированные формы ВИД, как правило, являются транзиторными, и при устранении вызвавшей причины в большинстве случаев происходит полное восстановление иммунитета. В отличие от индуцированной, спонтанная форма ВИД характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушение иммунологической реактивности. Так же как и при ПИД, эта форма иммунодефицита проявляется в виде хронических, рецидивирующих, инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата и околоносовых придаточных пазух, урогенитального и желудочно-кишечного трактов, глаз, кожи и мягких тканей, вызываемых, как и ПИД, оппортунистическими или условно-патогенными микроорганизмами с атипичными биологическими свойствами и часто с наличием множественной устойчивости к антибиотикам. В количественном отношении спонтанная форма является доминирующей формой ВИД.

  • Оценка иммунного статуса при иммунодефицитах

Как уже отмечалось, изучение иммунного статуса при иммунодефицитах должно включать изучение количества и функциональной активности основных компонентов иммунной системы, играющих главную роль в противоинфекционной защите организма. К ним относятся фагоцитарная система, система комплемента, Т- и В-системы иммунитета. Методы, применяемые для оценки функционирования этих систем, условно разделены Петровым Р. В. с соавт. (1984) на тесты 1-го и 2-го уровней. По данным этих авторов, тесты 1-го уровня являются ориентировочными и направлены на выявление грубых дефектов в иммунной системе; тесты 2-го уровня являются функциональными и направлены на идентификацию конкретной “поломки” в иммунной системе. Мы относим к тестам 1-го уровня методы, направленные на идентификацию того продукта функционирования соответствующей системы иммунитета, который определяет ее антимикробный эффект. Тесты 2-го уровня являются дополнительными. Они существенно обогащают информацию о функционировании соответствующей системы иммунитета.

К тестам 1-го уровня для оценки фагоцитоза относится определение:

  • абсолютного числа нейтрофилов и моноцитов;
  • интенсивности поглощения микробов нейтрофилами и моноцитами;
  • способности фагоцитов убивать микробы.

Процесс фагоцитоза состоит из нескольких этапов: хемотаксиса, адгезии, поглощения, дегрануляции, киллинга и разрушения объекта. Их изучение имеет определенную значимость в оценке фагоцитарного процесса, так как существуют иммунодефициты, связанные с наличием поломок практически в каждом этапе. Главным итогом работы нейтрофила и моноцита является киллинг и разрушение микроба, т. е. завершенный фагоцитоз. Для оценки киллинга можно рекомендовать определение образования активных форм кислорода в процессе фагоцитоза. Если нет возможности определять активные формы кислорода с помощью хемолюминесценции, об образовании супероксидного радикала можно судить по восстановлению нитросинего тетрозолия. Но в данном случае следует помнить, что киллинг микробов в фагоците осуществляется с помощью как кислородозависимых, так и кислородонезависимых механизмов, т. е. определение активных форм кислорода не дает полной информации об этом процессе.

К тестам 2-го уровня оценки фагоцитоза можно отнести определение:

  • интенсивности хемотаксиса фагоцитов;
  • экспрессии молекул адгезии (CD11a, CD11b, CD11c, CD18) на поверхностной мембране нейтрофилов.

К тестам 1-го уровня оценки B-системы иммунитета можно отнести определение:

  • иммуноглобулинов G, A, M в сыворотке крови;
  • иммуноглобулина E в сыворотке крови;
  • определение процента и абсолютного количества B-лимфоцитов (CD19, СD20) в периферической крови.

Определение уровня иммуноглобулинов - это по-прежнему важный и надежный метод оценки B-системы иммунитета. Его можно считать главным методом диагностики всех форм иммунодефицитов, связанных с биосинтезом антител.

К тестам 2-го уровня оценки В-системы иммунитета можно отнести определение:

  • субклассов иммуноглобулинов, особенно IgG;
  • секреторного IgA;
  • соотношения каппа- и лямбда-цепей;
  • специфических антител к белковым и полисахаридным антигенам;
  • способности лимфоцитов давать пролиферативный ответ на B-(стафилококк, липополисахарид энтеробактерий) и T-B-(митоген лаконоса) митогены.

Определение субклассов IgG представляет определенную диагностическую ценность, так как при нормальном уровне IgG могут быть дефициты по субклассам иммуноглобулинов. У таких людей в ряде случаев наблюдаются иммунодефицитные состояния, проявляющиеся в повышенной инфекционной заболеваемости. Так, IgG2 является субклассом иммуноглобулина G, который преимущественно содержит антитела против полисахаридов инкапсулированных бактерий (Haemophiluls influlenzae, Steptococculs pneulmoniae). Поэтому дефицит, связанный с IgG2, а также с IgA, ведет к повышенной заболеваемости респираторными инфекциями. Нарушения в соотношении субклассов IgA и в соотношении каппа- и лямбда-цепей также могут быть причиной иммунодефицитных состояний. Важную информацию о состоянии гуморального иммунитета дает определение антител к бактериальным белковым и полисахаридным антигенам, так как степень защиты организма от данной конкретной инфекции зависит не от общего уровня иммуноглобулинов, а от количества антител к ее возбудителю. Особенно наглядно демонстрируют это данные, свидетельствующие о том, что развитие хронических синуситов и отитов зависит только от дефицита у таких больных IgG3-антител к Moraxella catarrhalis. Другим наглядным примером важности определения специфических антител могут служить данные, доказывающие, что у лиц, страдающих частыми инфекционными процессами дыхательных путей, при нормальном уровне всех классов иммуноглобулинов существенно понижен титр антител к Haemophiluls influlenzae.

Ценную информацию о состоянии гуморального иммунитета можно получить не только при определении уровня иммуноглобулинов, их субклассов или антител к определенным антигенам, но и путем изучения их функциональных свойств. К ним в первую очередь следует отнести такое свойство антител, как аффинность, от которого в значительной степени зависит прочность взаимодействия антител с антигеном. Продукция низкоаффинных антител может вести к развитию иммунодефицитного состояния. Нами было доказано, что у лиц, часто и длительно страдающих заболеваниями дыхательного тракта, при нормальном уровне иммуноглобулинов, несколько повышенном уровне антител к пептидогликану St.aulreuls, Str.pneulmoniae, Br.catarrhalis, аффинность антител к этим микробам существенно снижена.

Важным фунцинальным свойством является опсонизирующая активность иммуноглобулинов. Как уже отмечалось, нейтрофил - это центральная фигура в защите организма от внеклеточных микробов. Однако выполнение им этой функции в значительной степени зависит от опсонизирующей активности сыворотки крови, где иммуноглобулинам и комплементу принадлежит ведущая роль в этой активности. При исследовании 30 больных с бактериемией, вызванной грамотрицательными бактериями, было установлено, что нейтрофилы этих больных обладали пониженной способностью к киллингу E.coli. Это зависело только от неспособности сыворотки крови больных к опсонизации, так как добавление к нейтрофилам этих больных сыворотки здоровых доноров полностью восстанавливало способность нейтрофилов к киллингу E.coli.

К тестам 1-го уровня оценки T-системы иммунитета можно отнести определение:

  • общего числа лимфоцитов;
  • процента и абсолютного числа зрелых T-лимфоцитов (CD3) и двух основных их субпопуляций: хелперов/индукторов (CD4) и киллеров/супрессоров (CD8);
  • пролиферативного ответа на основные T-митогены: фитогемагглютинин и конканавалин A.

При оценке B-системы иммунитета мы рекомендовали в качестве тестов 1-го уровня определение числа B-лимфоцитов, а также и уровня иммуноглобулинов. Так как последние являются главным конечным продуктом B-клеток, то это позволяет оценить B-систему иммунитета как с количественной, так и с функциональной стороны. Такой подход пока трудно осуществить в отношении T-системы иммунитета, так как главным конечным продуктом Т-лимфоцитов являются цитокины, а системы для их определения пока еще мало доступны практическим лабораториям клинической иммунологии. Тем не менее оценка функциональной активности T-системы иммунитета представляет задачу исключительной важности, так как она может быть понижена, иногда даже существенно, при нормальном количестве T-клеток и их субпопуляций. Методы оценки функциональной активности T-лимфоцитов достаточно сложны. Простейшим из них, на наш взгляд, является реакция бласт-трансформации с применением двух основных T-митогенов: фитогемагглютинина и конканавалина А. Пролиферативный ответ T-лимфоцитов на митогены понижен практически при всех хронических инфекционно-воспалительных процессах, злокачественных заболеваниях, особенно кроветворной системы; при всех видах иммунодепрессивной терапии, при СПИД и при всех первичных T-клеточных иммунодефицитах.

К тестам 2-го уровня для оценки T-системы иммунитета мы относим определение:

  • продукции цитокинов (интерлейкина-2, (ИЛ-2), ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, гамма-интерферона, фактора некроза опухоли (ФНО) и др.);
  • активационных молекул на поверхностной мембране T-лимфоцитов (CD25, HLA-DR);
  • молекул адгезии (CD11a, CD18);
  • пролиферативного ответа на специфические антигены, чаще всего на дифтерийный и столбнячный анатоксины;
  • аллергической реакции с помощью кожных тестов с рядом микробных антигенов.

Без сомнения, определение продукции цитокинов лимфоцитами и макрофагами должно стать главным методическим приемом в иммунодиагностике заболеваний, связанных с нарушениями иммунной системы. Идентификация цитокинов в ряде случаев позволит более точно установить диагноз заболевания и механизм иммунного нарушения.

Важным является и определение таких провоспалительных цитокинов, как ФНО, ИЛ-1 и гамма-интерферон. Велика их роль в этиопатогенезе различных острых и хронических воспалительных процессов как инфекционной, так и аутоиммунной природы. Их повышенное образование является главной причиной септического шока. При сепсисе уровень ФНО в крови может достигать 1 нг/мл. Накапливаются данные о роли провоспалительных цитокинов в этиопатогенезе неспецифического язвенного колита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, инсулинзависимого диабета и др.

Мы считаем важным для иммунодиагностики изучение экспрессии активационных молекул и молекул адгезии на поверхности T-лимфоцитов. Как указывает само название, идентификация активационных молекул дает важную информацию о степени активации T-клеток. Нарушения экспрессии рецептора для ИЛ-2 наблюдаются при многих злокачественных заболеваниях крови - T-клеточной лейкемии, волосатоклеточной лейкемии, лимфогрануломатозе и др. - и аутоиммунных процессах: ревматоидном артрите, системной красной волчанке, апластической анемии, склеродермии, болезни Крона, саркоидозе, инсулинзависимом диабете и др.

Особым, на наш взгляд, является вопрос о применении кожных проб в диагностике T-клеточных иммунодефицитов. Как уже отмечалось, по рекомендации зарубежных специалистов и в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ они применяются в качестве скринирующих или тестов 1-го уровня для оценки T-системы иммунитета. Это связано с двумя обстоятельствами. Во-первых, кожные пробы - это простейшие и в то же время информативные тесты, позволяющие оценить функциональную активность T-лимфоцитов. Положительные кожные тесты с некоторыми микробными антигенами с большой степенью вероятности позволяют исключить наличие у больного T-клеточного иммунодефицита. Во-вторых, рядом западных фирм разработаны системы для постановки кожных проб, которые включают основные антигены для определения T-клеточного иммунитета. Это позволяет в строго контролируемых условиях оценить функциональную активность T-системы иммунитета. К сожалению, такие системы в России отсутствуют и, следовательно, практически не применяются для оценки T-системы иммунитета.

Оценка иммунной системы у людей с признаками ВИД может встретить ряд трудностей, и прежде всего связанных с оценкой причинно-следственных отношений. Нередко те изменения, которые регистрируются при анализе параметров иммунной системы, являются следствием, а не причиной патологического процесса. Так, у лиц, часто и длительно болеющих (ЧДБ) респираторными инфекциями, уровень антител к основным бактериальным возбудителям этих инфекций резко повышен. Аналогичная ситуация наблюдается у больных СПИД, имеющих инфекционные осложнения со стороны респираторного тракта. Естественно, что повышение титров антител к возбудителям респираторных инфекций как у больных группы ЧДБ, так и у больных СПИД является следствием активации иммунной системы в результате инфекционно-воспалительного процесса в респираторном тракте. Еще одна трудность, с которой врач может столкнуться при оценке иммунного статуса у больных с хроническими инфекционно-воспалительными процессами, - это выбор адекватного методического подхода и выбор адекватного материала для исследования. Хотя достижения теоретической и клинической иммунологии трудно переоценить и врач-иммунолог располагает большим набором современных методик для определения состояния иммунной системы, все-таки следует признать, что мы все еще мало знаем о функционировании иммунной системы в целом. Недостаточно изучена и конкретная взаимосвязь между развитием тех или иных заболеваний и нарушением различных звеньев иммунитета. Поэтому нередко при использовании стандартных методов оценки фагоцитоза, Т- и В-систем иммунитета у больных с хроническими инфекционно-воспалительными процессами врач не получает убедительной информации о нарушении иммунитета. Так, например, при определении иммунного статуса по указанным выше параметрам у больных с хроническими заболеваниями придаточных околоносовых пазух мы не выявили существенных отклонений. Вместе с тем оказалось, что у таких больных имеется дефект по синтезу IgG3-антител к Branhamella catarrhalis, и это является главной причиной развития основного патологического процесса. Как уже отмечалось, у лиц, страдающих частыми инфекционными заболеваниями бронхолегочного аппарата, повышен титр антител к возбудителям этих заболеваний. Оказалось, что аффинность этих антител у значительной части больных существенно снижена. А низкоаффинные антитела малоэффективны в элиминации возбудителя из организма, и это может быть одной из причин хронизации инфекционного процесса. Можно привести много таких примеров. Во всех этих случаях клинически имеются отчетливые признаки нарушения иммунной системы, но они не всегда убедительно подтверждаются с помощью иммунолабораторных методов исследования.

Мы предлагаем рассматривать хронические, рецидивирующие, вялотекущие, трудно поддающиеся традиционному лечению инфекционно-воспалительные процессы самых различных локализаций, выявляемые у взрослых больных, как проявление вторичного иммунодефицитного состояния, вне зависимости от того, обнаружены или нет изменения в иммунной системе с помощью использованных в данной лаборатории тестов, т. е. рассматривать в данных случаях ВИД как чисто клиническое понятие. У нас нет никаких сомнений, что наличие хронического инфекционно-воспалительного процесса является следствием какой-то поломки в одном или нескольких компонентах иммунной системы, осуществляющих защиту организма от инфекции. И если эти поломки не выявлены, то это могло быть, как только что указывалось, следствием неадекватного методического подхода, использования неадекватного материала для исследования или невозможности идентифицировать имеющуюся поломку на данном этапе развития науки. Типичным примером последнего положения может служить LAD-синдром, заключающийся в нарушении экспрессии молекул адгезии на фагоцитарных клетках. Его обнаружение стало возможным только благодаря возникновению гибридомной технологиии и появлению моноклональных антител.

В то же время мы отдаем себе отчет в том, что в основе развития спонтанной формы ВИД должны лежать какие-то конкретные причины. Чтобы рассмотреть эти причины, уместно еще раз вспомнить, что иммунитет человека является сложной многокомпонентной системой и в защите организма от инфекции участвуют факторы как врожденной резистентности, так и приобретенного иммунитета. На ранних этапах развития инфекционного процесса - в первые 96 часов - защита организма от инфекционного агента осуществляется совокупностью неспецифических факторов иммунитета, как-то: системой комплемента, белками острой фазы, монокинами, фагоцитами, естественными киллерами и т. д. Возможно, что дефект одной из этих систем может какое-то время не проявляться клинически в виде повышенной инфекционной заболеваемости, так как все другие компоненты иммунитета находятся в нормальном функциональном состоянии и компенсируют этот дефект. Однако происходящие со временем и под влиянием различных неблагоприятных факторов изменения в этих компенсаторных компонентах, пусть даже не очень значительные, могут давать кумулятивный эффект, ведущий к фенотипическому проявлению первичного дефекта и развитию повышенной заболеваемости. Можно предположить, что в основе многих, а может быть практически и всех клинических форм ВИД, проявляющихся у взрослых в виде повышенной инфекционной заболеваемости, лежит первичная иммунологическая недостаточность какого-то компонента иммунной системы, скомпенсированная до определенного времени за счет нормальной или высокой функциональной активности других компонентов этой системы. Подтверждением такой возможности может служить общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), чаще всего проявляющаяся в хронических, рецидивирующих инфекциях бронхолегочного аппарата и придаточных пазух носа. Для этого заболевания является характерным понижение уровня всех классов иммуноглобулинов. У ОВИН имеется два пика: первый пик развивается между 6-10 годами, второй - между 26-30 годами, причем до развития заболевания эти больные являются практически здоровыми людьми. Имеется немало доказательств того, что дефект гуморального иммунитета у больных ОВИН имеет генетическое происхождение. Следовательно, этот дефект до определенного времени был компенсирован за счет нормальной или повышенной функциональной активности других компонентов иммунной системы, обеспечивающих защиту организма от инфекции. Помимо ОВИН имеется ряд болезней, относящихся к ПИД, но иногда проявляющихся клинически во взрослом возрасте. К ним относятся селективный IgA-дефицит, дефицит субклассов IgG, дефицит системы комплемента. Описаны случаи первичного проявления у взрослых форм ПИД, типичных только для детского возраста. К ним относятся дефицит аденозиндезаминазы, синдром Вискотта-Олдрича, X-сцепленная агаммаглобулинемия. Как правило, в этих случаях отсроченное наступление симптомов заболевания является результатом наличия у данного индивидуума умеренного генетического дефекта. Но нельзя исключить и компенсаторной коррекции первичного дефекта за счет других компонентов иммунитета. Их изменение со временем и позволяет клинически проявиться первичному, пусть даже легкому дефекту иммунной системы.

  • Применение иммуномодуляторов при иммунодефицитах

Иммуномодулирующая терапия является неэффективной или малоэффективной при ПИД. Основные методы их лечения - это антимикробная и заместительная терапия. За рубежом применяется реконструктивная терапия, заключающаяся в пересадке больным детям костного мозга. Также интенсивно разрабатываются методы генной терапии.

Применение иммуномодуляторов более оправданно и целесообразно при ВИД. Назначение последних должно всегда проводиться на основании клинического и иммунологического обследования. В зависимости от результатов этого обследования можно выделить две группы людей:

  • имеющих клинические признаки нарушения иммунитета в сочетании с выявленными с помощью иммунологических методов конкретными изменениями его параметров;
  • имеющих только клинические признаки нарушения иммунитета без изменения параметров иммунитета.

Главным критерием при назначении иммуномодуляторов является клиническая картина. Иммуномодуляторы можно (или целесообразно) использовать в комплексной терапии больных как первой, так и второй групп. Возникает вопрос, какие конкретно иммуномодуляторы следует назначать при наличии признаков ВИД? Особенно остро этот вопрос встает у больных без выявленных отклонений в иммунной системе. Для того чтобы ответить на этот вопрос, следует кратко разобрать основные механизмы антиинфекционной защиты, так как основным проявлением иммунодефицитов, как уже отмечалось, является повышенная инфекционная заболеваемость. Первоочередная цель применения иммуномодуляторов у больных с признаками ВИД - это повышение антиинфекционной резистентности организма.

Условно все микроорганизмы можно разделить на внеклеточные и внутриклеточные. Главными эффекторными клетками в борьбе с внеклеточными возбудителями являются нейтрофилы. Их поглотительная и бактерицидная функции резко усиливаются в присутствии комплемента и IgG, а также при их активации фактором некроза опухолей - (ФНО), интерлейкином-1 (ИЛ), ИЛ-6 и другими цитокинами, продуцируемыми макрофагами, NK-клетками и Т-лимфоцитами. Главными эффекторными клетками в борьбе с внутриклеточными возбудителями являются макрофаги, NK-клетки и Т-лимфоциты. Их микробоцидные и цитотоксические свойства резко повышаются под влиянием интерферонов, ФНО, и других цитокинов, продуцируемых после активации антигенами возбудителя этих же трех популяций клеток. Первой клеткой, с которой встречается возбудитель, преодолевший слизистые или кожные покровы, является тканевой макрофаг. Макрофаг, захвативший микроб, активируется и синтезирует ряд монокинов, которые повышают функциональную активность новых моноцитов/макрофагов, нейтрофилов и NK-клеток. Этот макрофаг, расщепив с помощью своей ферментной системы микроб, представляет его антигенные детерминанты Т- и В-лимфоцитам, инициируя тем самым развитие гуморального и клеточного ответов и продуцируя некоторые цитокины, необходимые для их развития.

На основании анализа этой упрощенной схемы антиинфекционной защиты (см. рисунок) можно сделать вывод, что для ее стимуляции наиболее целесообразным является применение таких иммуномодуляторов, которые преимущественно действуют на клетки моноцитарно-макрофагальной системы (ММС). При активации этой системы приводится в движение вся совокупность специфических и неспецифических факторов защиты организма от инфекции. Ранее все иммуномодуляторы мы разбили на три группы: экзогенные, эндогенные и химически чистые или полимерные. Препараты, оказывающие преимущественное воздействие на клетки ММС, имеются во всех этих трех группах иммуномодуляторов. К высокоэффективным лечебным средствам последнего поколения с преимущественным воздействием на клетки ММС относятся полиоксидоний, ликопид, миелопид, его фракция МП-3.

Как поглотительная, так и микробоцидная активность фагоцитарных клеток зависит от функциональной активности Т-лимфоцитов и, конкретно, от их способности продуцировать цитокины, вооружающие эти клетки. Поэтому иммуномодуляторы с преимущественным воздействием на Т-лимфоциты и индуцирующие у них синтез таких цитокинов будут стимулировать функциональную активность нейтрофильных лейкоцитов и клеток ММС, т. е. активировать антиинфекционную защиту организма. К иммуномодуляторам, действующим на Т-систему иммунитета, относится ряд препаратов, полученных из тимуса крупного рогатого скота, а также их родоначальник - тактивин. К иммуномодуляторам последнего поколения с таким эффектом относятся миелопид (его фракция МП-1) и иммунофан. Если рассматривать макрофаг как центральную клетку в активации иммунной системы, то при применении иммуномодуляторов с преимущественным воздействием на эту клетку мы осуществляем активацию иммунной системы, которую условно можно обозначить как центробежную, т. е. идущую от центра к периферии. Применяя иммуномодуляторы с преимущественным действием на Т-систему иммунитета, мы осуществляем активацию иммунитета в направлении, обратном естественному движению активационного сигнала, т. е. речь идет о центробежной активации. В конечном итоге приходит в движение вся иммунная система, в результате чего повышается антиинфекционная защита организма. Громадная клиническая практика показывает, что оба вида активации иммунитета могут с успехом применяться в комплексном лечении больных с ВИД. Особенно наглядным примером является применение иммуномодуляторов для лечения хирургических инфекций, которые могут служить типичным примером индуцированной формы ВИД. Практически все препараты, оказывающие влияние на иммунитет и разрешенные к медицинскому применению (левамизол, продигиозан, пирогенал, нуклеинат натрия, диуцифон, тактивин, тимоген и др.), были использованы для лечения этих инфекций, и все они в целом показали неплохие клинические результаты. В настоящее время врач-иммунолог имеет большой выбор иммуномодуляторов для лечения ВИД, и только после применения в клинической практике в конечном итоге будут отобраны наиболее эффективные препараты, которые, как аспирин, сердечные гликозиды, антибиотики и др., надолго войдут в арсенал врача-иммунолога. Как правило, при хронических инфекционно-воспалительных процессах в стадии обострения врач назначает антибиотики. Мы считаем, что в этих случаях является целесообразным также одновременное назначение иммуномодуляторов. При одновременном применении антибиотика и иммуномодуляторов достигается больший терапевтический эффект, чем при их раздельном введении. Антибиотик убивает или подавляет функциональную активность возбудителя; иммуномодулятор прямо (полиоксидоний, ликопид, миелопид) или опосредованно (тактивин, имунофан и др.) повышает функциональную активность фагоцитов, усиливая их бактерицидный эффект. По возбудителю заболевания наносится двойной удар, за счет чего и достигается большая эффективность комплексного лечения.

Подводя итог вышесказанному, мы считаем, что использование иммуномодуляторов в комплексе с другими лекарственными средствами поможет врачам-иммунологам более эффективно лечить больных с признаками ВИД.

Об иммунодефиците в целом

Сущность любого иммунного ответа заключается в распознавании и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы, как экзогенно проникающих (микроорганизмы), так и эндогенно образующихся (вирусинфицированные клетки, клетки, модифицированные ксенобиотиками, старением, опухолевые клетки и др.). Защита организма от чужеродных веществ осуществляется гуморальными и клеточными факторами врожденного и приобретенного иммунитета, которые составляют единый функциональный комплекс, дополняя друг друга и находясь в постоянном контакте и взаимодействии.

В функционировании иммунной системы, как и в любой другой системе организма, могут возникнуть нарушения, которые ведут к развитию заболеваний, характерных, прежде всего, для этой системы. К таким нарушениям относятся :

  • неправильное распознавание чужих и своих антигенов, что ведет к развитию аутоиммунных процессов;
  • гиперергический или извращенный иммунный ответ, что ведет к развитию аллергических заболеваний;
  • неспособность развивать нормальный иммунный ответ, что ведет к развитию иммунодефицитов

Обратите внимание!

Некоторые общие принципы иммунотерапии больных с признаками ВИД

  • Основным поводом для назначения иммуномодуляторов должна служить клиническая картина, характеризующаяся наличием хронических, вялотекущих и трудно поддающихся обычному лечению инфекционно-воспалительных процессов
  • Иммуномодуляторы, за некоторыми исключениями, не применяются в виде монотерапии, а, как правило, являются составной частью комплексного лечения
  • При назначении больным с признаками ВИД антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов целесообразно одновременное назначение иммуномодуляторов с преимущественным воздействием на клетки ММС

Раздел иммунологии.

Первичные (врожденные) иммунодефициты

Концепция первичных иммунодефицитов сложилась в 60-е годы XX века, хотя отдельные наследственные заболевания иммунной системы были описаны ранее. Генетически обусловнные иммунодефициты с самого начала рассматривали как «эксперименты природы» (Р.Гуд), изучение которых помогает понять иммунологические механизмы. Действительно, в ряде случаев анализ молекулярных основ иммунодефицитов позволил выявить новые детали структуры и функционирования иммунной системы, однако природа дефектов, лежащих в основе первичных иммунодефицитов, чаще становилась известна после раскрытия общих иммунологических закономерностей, клиническим подтверждением которых они оказывались.

Первичные иммунодефициты - крайне редкие заболевания. Большинство из них выявляют с частотой 1 на 10 5 -10 6 , некоторые - с частотой 1 на 10 4 . Только для селективного дефицита IgA определена частота 1 на 500-1000. Заболевание этой группы выявляют преимущественно в детском возрасте, поскольку многие больные не доживают до 20 лет, а у остальных дефекты в определенной степени компенсируются. Благодаря успешному лечению верхней возрастной порог оказался более размытым, чем раньше.

В связи с особой тяжестью этих реакций патологий, а также значительным научным интересом, который представляет каждый конкретный случай заболевания, первичные иммунодефициты привлекают к себе внимание не только иммунологов. Всемирная организация здравоохранения с определенной периодичностью публикует материалы, отражающие состояние этой проблемы.

Суть, однако, в том, что без лимфоцитов, но при полной сохранности лейкоцитов и комплемента никакого иммунного ответа не бывает: один, без лимфоцитов, механизмы доиммунной клеточной и гуморальной резистентности не справляются с реальным, непрерывно меняющимся множеством инфекционных микроорганизмов и гельминтов, а также искусственными пищевыми добавками и ЛС. Клиническая симптоматика и адекватные лабораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоцитарных механизмов деструкции и выделения Ar.

Частота ПИД в целом составляет 1 случай на 10-100 тыс.живых новорожденных. Селективный дефицит IgA встречается гораздо чаще - 1 на 500-1500 жителей общей популяции.

Главный клинический дефект при ПИД соответствует основной природной функции иммунитета и состоит в инфекционных заболеваниях. Поскольку до начала второй половины XX в. человечество жило без антибиотиков, то детская смертность от инфекций была обычным явлением и на фоне высокой детской смертности от инфекций врачи не выделяли ПИД, да и иммунология была слаборазвита. Только между 1920 и 1930 гг. в медицинской литературе впервые стали появляться описания болезней, которые позже поняли как ПИД. Первая же нозология была идентифицирована в 1952 г. английским врачом Брутоном, который при электрофорезе сыворотки крови больного ребенка обнаружил полное отсутствие g-глобулинов (т.е. иммуноглобулинов). Заболевание получило название агаммаглобулинемии Брутона. Позже стало ясно, что патология сцеплена с хромосомой Х, ее современное название - Х-сцепленная агаммаглобулинемия Брутона.

Классификация первичных иммунодефицитов:

1. Синдромы с дефицитом АТ.

2. Синдромы с дефицитом Т-лимфоцитов.

3. Комбинированные Т- и В-дефициты.

4. Синдромы с дефицитом компонентов комплемента.

5. Синдромы с дефектами в NK.

6. Синдромы с дефектами фагоцитов.

7. Синдромы с дефектами молекул адгезии.

Главным клиническим «лицом» ПИД является так называемый инфекционный синдром - повышенная восприимчивость к инфекциям вообще, рекуррентное течение инфекционных болезней, необычно тяжелое клиническое течение, атипичные возбудители (часто оппортунистические). Большинство ПИД манифестирует в раннем детстве. Подозрение на ПИД возникает, если маленький ребенок болеет инфекционными заболеваниями более 10 раз в год. У детей с ПИД инфекции могут принять персистирующий характер. Следует обращать внимание на отставание по возрастным показателям развития, рекуррентные синуситы, отиты, пневмонии, диареи, мальабсорбцию, кандидозы. При фикальном осмотрне можно выявить отсутствие лимфатических узлов, миндалин.

Если клинические данные наводят на подозрение о ПИД, то выполняют следующие лабораторные исследования:

1. анализ на ВИЧ-инфекцию,

2. определение формулы крови,

3. определение уровней IgG, IgA, IgM в сыворотке крови,

4. кожные пробы ГЗТ на банальные Ar (Ar столбнячный, дифтерийный, стрептококковый, туберкулин, Proteus mirabilis, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans),

5. при необходимости - подсчет субпопуляций Т- и В-лимфоцитов,

6. по специальным клиническим показаниям анализ на содержание компонентов комплемента (начинают с С3 и С4),

7. по специальным показаниям анализ состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ - тест на восстановление теразолиевого голубого красителя),

8. молекулярно-генетические исследования, если есть смысл (т.е. конкретные перспективы на генную терапию) и средства.

Анализы выполняют не все сразу, а шаг за шагом, по мере того, как врачу удается или не удается распознать нозологию. Все анализы дорогостоящи, и «лишних» делать не принято.

Первичные иммунодефициты с дефектами иммуноглобулинов

Х-сцепленная агаммаглобулинемия Брутона

Болеют мальчики, матери которых - носительницы дефектной хромосомы Х. Дефектан один ген в хромосоме Х (Xq22); кодирующий В-лимфоцит-специфичную протеинтирозинкиназу (обозначена в честь Брутона как Btk), гомологичную представителям семейства тирозинкиназ Тес.

Лабораторные данные. Отсутствуют периферические В-лимфоциты. В костном мозге есть пре-В-клетки с м-цепью в цитоплазме. В сыворотке IgM и IgA не определяются, IgG может быть, но мало (40-100мг/дл). Анализ на АТ к соответствующим Ar групп крови и на АТ к вакцинным Ar (столбнячному токсину, дифтерийному токсину и др.) показывает их отсутствие. Число Т-лимфоцитов и функциональные тесты на Т-лимфоциты в норме.

Клиническая картина. Если семейный анамнез неизвестен, то диагноз в среднем становится очевидным к возрасту 3.5 года. Для заболевания характерны тяжело протекающие пиогенные инфекции, инфекции верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей, могут быть гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингиты, энцефалиты. Инфекции дыхательных путей чаще всего вызваны Haemophilus influenza, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus. Диареи вызываются кишечными бактериями или Giardia lambiaю Из вирусных инфекций типичны инфекции нейротропными вирусами ECHO-19, которые вызывают персистирующий менингоэнцефалит. У больных детей при иммунизации живой полиовациной, как правило, наблюдают продолжительное выщеление через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причем с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллективе реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребенком). При осмотре таких детей обращают внимание на отставание в росте, пальцы в виде барабанных палочек, изменения формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатических узлов и миндалин. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани - отсутствие герминативных центров и плазматических клеток.

1. Противомикробная химиотерапия.

2. Заместительная терапия: внутривенные инфузии донорских препаратов сывороточных иммуноглобулинов каждые 3-4 недели пожизненно. Дозы препаратов иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного концентрацию иммуноглобулинов перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы.

3. Возможность генетической терапии обсуждается. Ген Btk клонирован, но есть данные, что гиперэкскреция этого гена ассоциирована со злокачественной трансформацией гемопоэтической ткани.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия с синдромом гипериммуноглобулинемии М

Болеют мальчики, матери которых - носительницы дефекта. Молекулярный дефект с некоторой степенью предположительности касается гена CD40-лагнда. Недостаточность экспрессии CD40L в Т-лимфоцитах приводит к невозможности переключения синтеза классов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах с М на все остальные изотипы.

Лабораторные данные. IgG, IgA, IgE не определяются или их оцень мало. Уровень IgМ повышен, может быть значительно. Как правило, IgV поликлональны, иногда моноклональны. В лимфоидной ткани отсутствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки.

Клиническая картина. Реккурентные бактериальные и гибковые инфекции, включая оппуртонистические (Pneumocustis carinii). Могут быть лифаденопатия и спленомегалия. Похожую клиническую картину описывают для предполжительно аутосомного типа наследования патологии, а также для некоторых случаев патологии детей, перенесших внутриутробную инфекцию вирусом краснухи.

Лечение. Аналогично лечению агаммаглобулинемии Брутона, т.е. антимикробная химиотерапия и регулярные пожизненные инфузии препаратов донорских сывороточных иммуноглобулинов.

Полный текст лекци представлен на слайдах.