Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность у детей. Синдром Стимбергера – как проявляется тяжелый комбинированный иммунодефицит, и как сохранить жизнь ребенку? 1 Жалобы и анамнез

Тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД, SCID) – группа первичных иммунодефицитов . При ТКИД в результате того или иного генетического нарушения резко нарушена выработка и/или функционирование как В-лимфоцитов , так и Т-лимфоцитов . Соответственно, подорваны оба основных вида иммунитета: как выработка антител, за которую «отвечают» В-лимфоциты, так и клеточный иммунитет, в котором ключевую роль играют Т-лимфоциты. Больные с самого рождения практически беззащитны перед инфекциями, и до недавнего времени единственным способом продлить их жизнь было содержание в полностью стерильной среде.

Существует целый ряд разновидностей ТКИД.
* X-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит (Х-ТКИД, X-SCID) – наиболее распространенный ТКИД (около 50% всех случаев). Организм производит B-лимфоциты, не способные к нормальному функционированию; при этом число Т-лимфоцитов очень мало.
* Недостаточность аденозиндезаминазы (около 15% случаев ТКИД) – серьезное нарушение иммунной системы. При этой болезни происходит накопление веществ, ведущих к разрушению лимфоцитов; в крови наблюдается дефицит зрелых В- и Т-лимфоцитов, особенно последних.
* Синдром Оменна – заболевание, при котором резко снижен уровень В-лимфоцитов, а Т-лимфоциты функционируют аномально, вызывая симптомы, сходные с аутоиммунным заболеванием или с реакцией «трансплантат против хозяина» .
* Известны и другие виды ТКИД, включая ретикулярный дисгенез (в крови наблюдается дефицит не только лимфоцитов, но и других лейкоцитов – моноцитов и нейтрофилов), синдром «голых лимфоцитов» и др.

Частота встречаемости и факторы риска

Суммарная частота ТКИД составляет порядка 1-2 случаев на 100 тысяч новорожденных. Она может быть повышена в сообществах людей, где распространены близкородственные браки.

Все ТКИД – наследственные заболевания. Как следует из названия, наследование Х-сцепленного ТКИД – Х-сцепленное рецессивное . Это значит, что болезнь встречается исключительно у мальчиков, но наследуется от матери, которая клинически здорова, однако является носителем «дефектного» гена. У сыновей такой женщины-носителя вероятность заболевания составляет 50%. Наследование остальных ТКИД – аутосомно-рецессивное , то есть ребенок (мальчик или девочка) может родиться больным только в случае, если и отец, и мать являются носителями генетического дефекта; при этом вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.

Семьям, где уже были случаи рождения детей с ТКИД, рекомендуется консультация генетика.

Признаки и симптомы

Проявления ТКИД в первую очередь связаны с нарушениями иммунитета. У детей наблюдаются постоянные тяжелые инфекции с самых первых месяцев жизни: хронический понос, воспаления легких (особенно типичны пневмонии, вызванными простейшими – пневмоцистами), тяжелые грибковые поражения (кандидоз кожи и слизистых оболочек, особенно ротовой полости), воспаления уха, проявления герпеса и т.п. Дети медленно растут, плохо набирают вес; у них снижен аппетит и часто повышена температура.

При некоторых видах ТКИД, таких как синдром Оменна , могут также наблюдаться проявления, похожие на симптомы реакции «трансплантат против хозяина» – например, сыпь, покраснение и шелушение кожи.

Диагностика

Если у ребенка с первых месяцев жизни постоянно наблюдаются тяжелые инфекции, которые угрожают его жизни и мешают ему расти и развиваться, то это повод предположить врожденный иммунодефицит, в том числе, возможно, ТКИД. Особенно типичны для ТКИД пневмонии, вызванные пневмоцистами (Pneumocystis jiroveci ), и тяжелые грибковые поражения слизистых оболочек – кандидоз (молочница, монилиаз).

Лабораторная диагностика ТКИД включает в себя измерения уровней различных лимфоцитов и антител в крови. Для обнаружения конкретного генетического дефекта может применяться молекулярно-генетический анализ . Производятся и другие исследования.

Так как лечение детей с ТКИД желательно начинать как можно раньше, то в США обсуждается введение программ скрининга всех новорожденных. Существует относительно простой анализ на присутствие особых веществ (побочные продукты созревания Т-лимфоцитов – так называемые TREC), который во многих случаях позволяет различать здоровых новорожденных и детей с ТКИД. Однако пока эта методика не полностью отработана.

Лечение

Как только ребенку поставлен диагноз ТКИД, необходимо немедленно начинать лечение. Больным производят внутривенные введения иммуноглобулина и применяют лекарства для лечения и профилактики инфекций. Кроме того, во избежание заражения любыми инфекционными заболеваниями больной содержится в изолированном стерильном боксе.

Однако это все лишь временные меры, позволяющие на какое-то время избежать резкого ухудшения состояния больного. При большинстве форм ТКИД, включая Х-сцепленную форму, синдром Оменна и др., основным методом лечения является трансплантация костного мозга , причем желательно провести ее как можно раньше. Донорский костный мозг восстановит нормальное кроветворение , в крови появятся функциональные лимфоциты . Если выработка антител В-лимфоцитами окажется недостаточной даже после трансплантации, можно использовать внутривенные вливания иммуноглобулина.

При трансплантациях по поводу ТКИД донором костного мозга сравнительно часто становится кто-то из родителей (гаплоидентичная трансплантация). Вид кондиционирования зависит от заболевания; при некоторых формах ТКИД возможна трансплантация без интенсивной предварительной химиотерапии , так как организм больного не способен на отторжение трансплантата из-за очень низкого собственного иммунитета.

Несколько особняком стоит такая форма ТКИД, как недостаточность аденозиндезаминазы : здесь основной формой лечения является заместительная терапия этим ферментом. Трансплантация костного мозга также возможна. Известны примеры успешного использования генотерапии. Проводятся также клинические испытания генотерапии при Х-сцепленном ТКИД .

Необходимо помнить о том, что больным ТКИД противопоказано проведение вакцинации «живыми» вакцинами: к примеру, прививка БЦЖ, осуществленная в роддоме, может вызвать тяжелое системное заболевание.

Прогноз

Без лечения дети, рожденные с тем или иным ТКИД, обычно погибают в течение первых 1-2 лет жизни (при некоторых формах болезни – в течение первых месяцев). Однако трансплантация костного мозга в случае успеха приводит к выздоровлению. Доля успешных трансплантаций у этих больных довольно высока, особенно если их общее состояние до трансплантации было достаточно сохранным: до 80% детей выздоравливает. Если функция В-лимфоцитов (выработка антител) остается недостаточной после трансплантации, возможно внутривенное введение иммуноглобулинов.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2016

Комбинированные иммунодефициты (D81)

Орфанные заболевания

Общая информация

Краткое описание

Одобрено
Объединенной комиссией По качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан
от «29» сентября 2016 года
Протокол №11

Первичные иммунодефициты (ПИД) - генетические нарушения иммунитета, встречаемость, которых варьирует от 1:250 до 1:1,000,000 в зависимости от вида иммунодефицита и исследования населения. ПИД является важной группой генетических заболеваний, критически влияющих на здоровье, качество жизни пациентов и в связи с этим, представляют собой проблему национального масштаба.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (тяжелая комбинированная иммунная недостаточнос ть-ТКИН) - генетически обусловленный иммунодефицит, характеризующийся практически полным отсутствием зрелых Т-лимфоцитов при наличии или отсутствии В- и НК-лимфоцитов, что ведет к ранним, крайне тяжелым инфекциям вирусной, бактериальной и оппортунистической природы и в отсутствие патогенетической терапии смерти в первые два года жизни.
Общая частота ТКИН 1:50000 новорожденных. Среди больных преобладают лица мужского пола.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

МКБ-10		МКБ-9
Код	Название	Код	Название
D81.0	Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярным дисгенезом	86.10	Диагностические процедуры на коже и подкожных тканях
D81.1	Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким содержанием Т и В- клеток	86.11	Биопсия кожи и подкожных тканей
D81.2	Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким и нормальным содержанием В-клеток	40.11	Биопсия лимфатической структуры
D81.3	Дефицит аденозиндезаминазы
D81.4	Синдром Незелофа
D81.5	Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы
D81.6	Дефицит молекул класса I главного комплекса гистосовместимости
D81.7	Дефицит молекул класса IIглавного комплекса гистосовместимости
D81.8	Другие комбинированный иммунодефициты
D81.9	Комбинированный иммунодефицит неуточненный

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, неонатологи, детские онкологи/гематологи, иммунологи, аллергологи.

Шкала уровня доказательности:

A	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
B	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
C	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Классификация

Классификация
На основании различий в иммунологическом фенотипе ТКИН может быть разделена на 4 группы :
· Т - B + NK -
· T - B - NK +
· T - B + NK -
· T - B - NK -

В зависимости от измененного гена выделяют аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный тип наследования .

Согласно классификации 2015 г., основанной на генетических особенностях, ТКИНы представлены следующими формами :
1. T-B+ тяжелая комбинированная иммунная недостаточность с дефицитом общей y-цепи . Причина: мутация в гене общей у-цепи суперсемейства рецептора ИЛ-2. Ген расположен в локусе q13.1 на Х-хромосоме (рецепторы IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-5R, IL-21R).
· ТКИН c дефицитом JAK3 (семейство Janus-ассоциированных киназ, которое входят Jak1,Jak2, Tyk2, Jak3 вместе с Jak 1 соединены с общей y-цепью рецепторов, относящихся к суперсемейству IL-2R);
· ТКИН с дефицитом a-цепи ИЛ-7 (IL7Ra) - мутация гена IL7Ra, находящемся на хромосоме 5, локус р13;
· ТКИН с дефицитом CD 45 (мутация гена рецептора тирозинфосфатазы) - расположен на хромосоме 1, в локусе q31-32;
· ТКИН с дефицитом TCR (антигенсвязывающего комплекса) - мутация CD3б цепи Т-клеточного рецептора;
· ТКИН с дефицитом TCR (антигенсвязывающего комплекса) - мутация CD3e цепи Т-клеточного рецептора;
· ТКИН с дефицитом TCR (антигенсвязывающего комплекса) - мутация CD3z цепи Т-клеточного рецептора;
· ТКИН с дефицитом Coronin-1A (мутация гена CORO1A)- нарушение выхода и миграции Т- лимфоцитов из тимуса.

2. Т-В- тяжелый комбинированный иммунодефицит (дефекты рекомбинации ДНК):
· Мутация гена RAG1/RAG2 - нарушение формирования преТ- и пре В- клеточных рецепторов, приводящее с дефекту дифференцировки Т и В-лимфоцитов;
· Мутация гена DCLRE1C (ARTEMIS ) - нарушение VDJ рекомбинации; репарации ДНК;
· Мутация гена PRKDC - нарушение VDJ рекомбинации, нарушение репарации ДНК;
· Ретикулярная дисгенезия - мутация гена AK 2 (митохондриальная аденилат киназа 2), нарушение дифференцировки лимфоидного и миелоидного ростков;
· Дефицит синтеза аденозиндезаминазы - нарушение пуринового обмена, мутация гена ADA приводит к отсутствию активности аденозиндезаминазы, накоплению токсических метаболитов пуринового обмена;
· Мутация гена CD 40 LG - дефект формирования CD40 лиганда (CD40L; TNFSF5 или CD154) с нарушением сигналинга дендритных клеток;
· Мутация гена пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP ) - нарушение пуринового обмена, мутация гена PNP приводит к отсутствию активности та, накоплению токсических метаболитов пуринового обмена;
· Мутация CD 8 α - дефект α-цепи СD8 молекулы с нарушен созревания CD8T лимфоцитов;
· Мутация гена ZAP70/SRK - дефект сигналинговых киназ с нарушением первичной дифференцировки CD8+Тклеток;
· Мутации генов TAP 1, TAP 2 , or TAPBP (tapasin) - нарушение экспрессии молекул гистосовместимости I класса;
· Мутация генов факторов транскрипции молекул гистосовместимости II класса (CIITA , RFX 5, RFXAP , RFXANK ) - нарушение экспрессии молекул гистосовместимости II класса;
· Мутации гена ITK - дефект IL-2-зависимой Т-клеточной киназы, необходимой для активации Т-клеточного рецептора.

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез: разнообразие жалоб связано с многообразием клинических проявлений осложнений тяжелого комбинированного иммунодефицита и уровнем дефекта. Преимущественные жалобы на затяжные пневмонии, отставание массы тела, частый жидкий стул, длительный кашель, затяжные лихорадки, появление частых гнойных выделений из различных локусов, упорный афтозный стоматит, снижение аппетита, рвота, длительный кашель .

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и смертей детей в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний. Смерти мальчиков в нескольких поколениях в семье позволяет предполагать Х-сцепленный характер заболевания. Близкородственный брак у родителей увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии .

Клиническая симптоматика:
· отставание ребенка в возрасте до 1 года в весе и росте;
· поствакцинальные осложнения (БЦЖит диссеминированный, полиомиелит паралитический и др.);
· перенесенные не менее 2 раз тяжелые инфекции, такие как: менингит, остеомиелит, целлюлит, сепсис;
· частые гнойные отиты — не менее 3-4 раз в течение одного года;
· упорная молочница и грибковые поражения кожи;
· гнойное воспаление придаточных пазух носа 2 и более раз в течение года;
· рецидивирующие гнойные поражения кожи;
· рецидивирующие типичные бактериальные инфекции, протекающие в тяжелой форме, с необходимостью использования множественных курсов антибиотиков (до 2 месяцев и дольше);
· оппортунистические инфекции (например: Pneumocystic carini), вирусами герпес группы, грибками, проявляются в очень тяжелой, хронической форме или не поддаются стандартному лечению, (необходимо внутривенное введение антибиотиков);
· рецидивирующие (повторные) диареи; мальабсорбция;
· отсутствие/увеличение лимфатических узлов;

· наличие в семье больных ПИД;
· наличие в семейном анамнезе смерти ребенка раннего возраста с клиникой инфекционного заболевания;
· изменения в анализе крови: очень часто анемия, в лейкоформуле снижение количества лимфоцитов, эритроцитов, реже тромбоцитов;
· абсцессы внутреннего органа;
· рецидивирующие абсцессы подкожной клетчатки;
· тяжелое или длительное проявление бородавок, контагиозный моллюск.

Физикальное обследование
· рост и вес ребенка. У детей с ТКИН часто отмечается задержка развития;
· лимфатическая система: периферические лимфатические узлы уменьшены или отсутствуют, реже лимфаденопатия (чрезмерная);
· увеличение печени и селезенки;
· кожные покровы и слизистые: кандидоз кожи и слизистых при отсутствии предрасполагающих факторов (лечения антибиотиками или кортикостероидами, инфицирование при кормлении грудью). Изъязвления языка, слизистой рта и перианальной области. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки. Возможна сыпь по типу себорейного дерматита. Конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae;
· заболевания ЛОР органов: хронические гнойные отиты, сопровождающиеся рубцовыми имениями барабанной перепонки;
· неврологические нарушения: энцефалопатии;
· позднее отпадение пуповины, омфалиты.

Лабораторные исследования:
· общий анализ крови: позволяет выявить анемию, лейкопению или лимфоцитопению. Общее число лимфоцитов должно составлять не менее 1000 мкл -1 , у детей младше 2 лет число лимфоцитов в норме должно быть не менее 2800 мкл -1 . Поскольку T-лимфоциты составляют около 75% всех лимфоцитов крови, лимфопения почти всегда свидетельствует о снижении числа T-лимфоцитов при выявлении абсолютной или относительной лимфопении .
· биохимический анализ крови - креатинин, электролиты, печеночные ферменты, мочевая кислота. У детей обязательно определяют уровень хлора в поте и оценивают экзокринную функцию поджелудочной железы. Это особенно необходимо при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей, синдроме нарушенного всасывания и задержке развития.
· микробиологическая диагностика:
- микроскопия мазка, окрашенного по Грамму
- культуральное исследование крови, мокроты, мочи, кала для выделения возбудителя и оценки его чувствительности к антибиотикам.
· количественное определение иммуноглобулинов А, М, G , Е;
· количественное определение субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлюориметрии (CD 3+; CD 4+; CD 8+; CD 16+/56+,CD 19+; CD 3+ HLADR+; CD 16+/56+);
· тест на ВИЧ;
· определение активности фагоцитарного звена иммунитета.

Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы и других органов (по показаниям);
· УЗИ вилочковой железы;
· Рентгенография органов грудной клетки (по показаниям);
· Рентгенография грудной клетки в двух проекциях (дополнительно размер вилочковой железы).

Диагностический алгоритм: (схема)

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ (УД - В)

Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:

· биохимический анализ крови: ферритин сыворотки, железо сыворотки, трансферрин, АЛТ, АСТ, билирубин общий/фракции, щелочная фосфатаза, гамма‐глутамилтранспептидаза, общий белок, определение белковых фракций, уровень иммуноглобулинов A,M,G,E, креатинин, мочевина, электролиты;
· развернутая иммунограмма: подсчет субпопуляционного состава Т-, В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+;
· CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· определение TREG ;
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA-типирование ребенка и его ближайших родственников (сибсов и родителей) ;
· микробиологические исследования - посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая кровь, мочу, кал, бронхоальвеолярный лаваж, ликвор и биопсийный материал) ;
· при наличии вакцинации БЦЖ микроскопия материала на кислотоустойчивые бактерии, а также выявление M.bovii методом ПЦР;
· молекулярно- генетический анализ с помощью ПЦР и последующего секвенирования;
· ИФА и ПЦР на цитомегаловирусную, Эпштейн-Барр вирусную, герпес-инфекцию, токсоплазмоз;
· при подозрении на Т-В- ТКИН - АДА недостаточность необходимо цитохимическое исследование: определение АДА в эритроцитах и лимфоцитах;
· морфологическое исследование пунктата костного мозга с целью дифференциальной диагностики;
· гистологическое исследование кожи, лимфоузлов и ткани тимуса при подозрении на синдром Омен .

Инструментальные исследования :
· УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов;
· УЗИ вилочковой железы;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов даже при отсутствии указаний на подтвержденные пневмонии в анамнезе;
· рентгенография грудной клетки;
· рентгенография придаточных пазух носа в динамике.

Диагностический алгоритм: (схема)

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови + лейкоформула ручным методом;
· пунктат костного мозга (миелограмма);
· биохимический анализ крови;
· определение белковых фракций;
· развернутая иммунограмма: подсчет субпопуляционного состава Т-,В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+, CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· общий анализ мочи;
· исследование крови, других сред на стерильность, грибы;
· бак посев из зева на стерильность, грибы;
· ИФА на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
· ПЦР (кровь, моча, слюна) на цитомегаловирус, ВПГ, ВЭБ, вирус Зостер;
· ИФА на грибковые инфекции;
· ПЦР (кровь, отделяемого из различных локусов) на грибковую инфекцию;
· копрология, исследование кала на яйца глист и простейших;
· УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
· УЗИ вилочковой железы;
· рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов;
· молекулярно-генетическое исследование с целью выявления причинной генетической мутации;
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA типирование пациента (в качестве реципиента ТГСК) и его сиблингов (в качестве потенциальных доноров).

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· ИФА на гепатиты А, В, С, Д, G;
· ПЦР на гепатиты;
· общий анализ ликвора + цитопрепарат (люмбальная пункция);
· определение группы крови и резус фактора;
· ЭКГ;
· ЭХОКГ;
· антропометрия, измерение артериального давления, контроль диуреза;
· реоэнцефалография - по показаниям;
· электроэнцефалография - по показаниям;
· ЭХО-энцефалография - по показаниям;
· компьютерная томография брюшной полости - по показаниям;
· рентгенография костей и суставов - по показаниям;
· УЗИ областей увеличенных лимфоузлов, яичек, органов малого таза - по показаниям;
· компьютерная томография головы - желательно, а при наличии показаний (неврологическая симптоматика) - обязательно;
· проведение туберкулиновой пробы.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Пневмония затяжного течения	Длительность течения, отсутствие терапевтического эффекта при назначении антибактериальной терапии	Микроскопическое и бактериологическое исследование мокроты, рентгенограмма грудной клетки, иммунограмма	1.Выявление в качестве возбудителя заболевания специфических микроорганизмов, наличие эффекта от проводимой антибактериальной терапии позволяет поставить диагноз ТКИН под сомнение 2.Сохранение размеров тимуса, отсутствие изменений по данным рентгенологического исследования также позволяет сомневаться в диагнозе ТКИН 3.Сохранение относительного и абсолютного количества субпопуляционного состава лимфоцитов - риск ТКИН сомнителен
Пиодермии	Генерализованный процесс, рецидивирующий фурункулез	Микроскопическое и бактериологическое исследование отделяемого из очага с определением чувствительности к антибактериальным препаратам, иммунограмма, исследование нарушений углеводного обмена.	повышение уровня глюкозы, гликолизированного гемоглобина, отсутствие изменений по данным иммунограммы, либо наличие изменений, корригируемых иммуномодулирующими препаратами - диагноз ТКИН сомнителен, требуется дополнительное обследование
Длительная лихорадка	Продолжительность течения, кратковременный эффект антибактериальной терапии	- ПЦР крови на присутствие атипичной микрофлоры (хламидии, микоплазмы, легионеллы, аспергиллы, ЦМВ, герпетическая инфекция, и др.) - Исследование гемокультуры (оптимально проводить забор двух проб венозной крови из разных вен). - ПЦР биологических субстратов на присут-ствие атипичной микрофлоры (хламидии, микоплазмы, легионеллы, аспергиллы, кандида, ЦМВ, ВЭБ, ВПГ, ВК и др.) 5. Определение АНА, РФ, ANCA	Выявление: -первичных очагов гнойных инфекций, - инфекционных болезней мочевыделительных путей - внутрисосудистых инфекций - системных воспалительных заболеваний соединительной ткани - психогенные лихорадки Вероятность ТКИН сомнительна, но не исключена
Другие виды иммунодефицитных состояний: Нейтропении: Гипогаммаглобулинемии Комбинированные иммунодефициты	Рецидивирующие инфекции - длительное заживление ран с последующим рубцеванием. -снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов \| Рецидивирующие бактериальные инфекции, снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов Рецидивирующие инфеции бактериального и вирусного происхождения - стойкие анемии, тромбоцитопении - нарушение функций других органов и систем	Высев: -Staphylococcus aureus, Klebsiella, Escherichiacoli, Enterobacter, Serratia, Pseudomonas, Salmonella, violaceum, Chromo-bacterium, Burkholderia виды. - Инвазивные грибковые инфекции (Candida, Aspergillus, Nocardia) - определение функциональной активности фагоцитарного звена (бурст тест, НСТ) Определение уровня сывороточных иммуноглобулинов и их подклассов, определение количества В-лимфоцитов на различных стадиях дифференцировки - Микроскопическое и бактериологическое исследование отделяемого из очага с определением чувствительности к антибактериальным препаратам, - иммунограмма, - ПЦР крови на присутствие атипичной микрофлоры - Исследование гемокультуры. - ПЦР биологических субстратов на присутствие атипичной микрофлоры	Сохранение количественных и функциональных характеристик субпопуляционного состава лимфоцитов, - наличие гранулематозного воспаления - УЗИ тимуса - без изменений (диагноз ТКИН сомнителен, но не исключен) Сохранение количества субпопуляционного состава Т-лимфоцитов в пределах референсных показателей, количество В-лимфоцитов снижено/норма (диагноз ТКИН-сомнителен) - Наличие синдромальных пороков, -фенотипические особенности - наличие изменений по клеточному и гуморальному звену - нарастающие клинические проявления ИДС (диагноз ТКИН-сомнителен, более вероятен диагноз комбинированный ИДС)

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азитромицин (Azithromycin)
Амоксициллин (Amoxicillin)
Амфотерицин B (Amphotericin B)
Ацикловир (Acyclovir)
Валацикловир (Valacyclovir)
Вориконазол (Voriconazole)
Ганцикловир (Ganciclovir)
Дексаметазон (Dexamethasone)
Иммуноглобулин G человеческий нормальный (Immunoglobulin G human normal)
Итраконазол (Itraconazole)
Клавулановая кислота (Clavulanic acid)
Кларитромицин (Clarithromycin)
Метронидазол (Metronidazole)
Микафунгин (Micafungin)
Нистатин (Nystatin)
Омепразол (Omeprazole)
Позаконазол (Posaconazole)
Преднизолон (Prednisolone)
Рокситромицин (Roxithromycin)
Сульбактам (Sulbactam)
Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)
Триметоприм (Trimethoprim)
Флуконазол (Fluconazole)
Цефуроксим (Cefuroxime)
Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Лечение (амбулатория)

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение: включает изоляцию пациента, обязательное ношение медицинской маски, абактериальную пищу.

Медикаментозное лечение: инфекционных осложнений - согласно Протоколам терапии соответствующих нозологий.
Включает в себя антибактериальные препараты широкого спектра действия, антимикотические препараты, противовирусную терапию, профилактику пневмоцистной пневмонии, заместительная терапия иммуноглобулинами, дезинтоксикационную терапию.
При наличии вышеперечисленных симптомов необходима срочная госпитализация в стационар.

1. Антибактериальные препараты в таблетированной форме или в виде суспензий и сиропов для приема внутрь:
· пенициллины (амоксициллин, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 125мг/5мл, 250мг/5мл; амоксициллин/клавулановая кислота 125мг, амоксициллин/сульбактам);
· цефалоспорины (цефуроксим. Гранулы для приготовления суспензии 125мг, таблетки 125 мг; цефепим, гранулы для приготовления суспензии 200мг);
· фторхинолоны (ципрофлоксацин 250мг таблетки);
· макролиды (азитромицин, рокситромицин, кларитромицин).
2 . Антимикотические препараты для приема внутрь :
· азолы (флуконазол, вориконазол, интраконазол, позаконазол);
· амфотерицин В;
· полиеновые антимикотикиазолы (нистатин - суспензия для полости рта).
3 . Котримоксазол суспензия или таблетки для приема внутрь 120мг;
4. Противовирусные препараты:
· ацикловир 200мг/таблетка;
5 . Профилактика инфекций, вызванных Pneumocystis carinii (котримоксазол 5мг/кг по триметоприму ежедневно или 3 раза в неделю) .

см. стационарный уровень.

Таблица сравнения препаратов: см. стационарный уровень.

Алгоритм действий при неотложных ситуациях : обусловлен ведущим симптомом, имеющим место у конкретного пациента (например, борьба с дыхательной недостаточностью, лихорадкой, гемодинамическими нарушениями).

Другие виды лечения : нет.

· консультация онколога - при подозрении на солидные опухоли, лимфомы;
· консультация кардиолога - кардиты, перикардиты, нестабильная гемодинамика;
· консультация невропатолога - органическая энцефалопатия, предсудорожный, судорожный синдром;
· консультация нейрохирурга - при абсцессах и образованиях головного мозга;
· консультация офтальмолога - осмотр глазного дна;
· консультация оториноларинголога - при сопутствующей ЛОР-патологии;
· консультация хирурга - при подозрении на острую хирургическую патологию, при изменениях области ануса (трещины, парапроктиты);
· консультация нефролога - при нефропатиях, развитии ОПП;
· консультация травматолога/ортопеда - при патологических переломах, асептических некрозах костей;
· консультация пульмонолога - при затяжных пневмониях, ателектазах, бронхообструктивном синдроме;
· консультация фтизиатра - при БЦЖ-ите и подозрении на специфический туберкулёзный процесс.

Профилактические мероприятия :
· асептический режим;
· профилактика инфекционных заболеваний (постоянная антимикробная, противогрибковая терапия, профилактика пневмоцистной пневмонии).

Мониторинг состояния пациента:
· контроль основных витальных функций - АД, пульс, частота дыхания, степени сознания, сатурации кислородом;
· контроль показателей гемограммы - эритроциты, Нв, лейкоциты, тромбоциты;
· контроль биохимических показателей крови: креатинин, мочевина, калий, натрий, белок, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровень сывороточных иммуноглобулинов;
· динамика показателей иммуннограммы.

Индикаторы эффективности лечения :
· ясное сознание;
· стабильная гемодинамика;
· нормальные показатели сатурации тканей кислородом;
· стабильные показатели гемограммы (Нв >80г/л, тромбоциты ³30´10 9 /л);
· сохранные биохимические показатели.

Лечение (скорая помощь)

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ
Согласно ИБВДВ - руководство ВОЗ по ведению наиболее распространенных заболеваний в стационарах первичного уровня, адаптированное к условиям РК (ВОЗ, 2012 г.).

Лечение (стационар)

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ (УД - В)

Тактика лечения

Немедикаментозное лечение:
· изоляция пациента в гнотобиологических условиях (стерильные боксы), обязательное ношение медицинской маски или респиратора;
· питание: возможно грудное вскармливание. При искусственном вскармливании рекомендовано применение безлактозных и/или гидролизатных смесей. Для прикорма использовать пищу, прошедшую проверенную термическую обработку. Для питья использовать только бутылированную или кипяченную воду. Нельзя употреблять в пищу продукты, содержащие живые бактериальные и грибковые культуры (биокефиры, биойогурты, сыры с плесенью), продукты брожения и сквашивания .

Медикаментозное лечение :
· ТКИН является неотложным состоянием в педиатрии. Единственным возможным и эффективным методом лечения ТКИН является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, выполненная на ранних этапах жизни . ТГСК осуществляется специалистами трансплантологами в специализированных клиниках. Проводится от родственного совместимого, неродственного совместимого или гаплоидентичного донора по стандартной методике с использованием протоколов кондиционирования, разработанных для ТКИН.
· Лечение сопутствующих инфекционных и других осложнений осуществляется согласно Протоколам терапии соответствующих нозологий. Включает в себя антибактериальные препараты широкого спектра действия, антимикотические препараты, противовирусную терапию, профилактику пневмоцистной пневмонии, заместительная терапия иммуноглобулинами, дезинтоксикационную терапию, нейропротекторную терапию.

Перечень основных лекарственных средств:
1. Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) вводятся по 0,2-0,4 г/кг до насыщения в максимально короткие сроки (5-7 дней) иммуноглобулина G до нормы, затем вводится в поддерживающей дозе 0,2-0,3г/кг 1 раз в 2-4 недели до проведения ТГСК. После ТГСК заместительная терапия ВВИГ проводится ежемесячно в течение 1 года, затем по показаниям .

2. Антибактериальные препараты широкого спектра действия для приема внутрь, для внутривенных введений :
· пенициллины 80-100Ед/кг курсами по 7-21 день;
· цефалоспорины 50-100мг/кг курсами по 7-21 день;
· аминогликозиды 7,5-15мг/кг курсами по 7-14 дней;
· карбопенемы 15-20 мг/кг 3 раза в сутки;
· макролиды (рокситромицин, азитромицин, кларитромицин);
· гликопептиды (ванкомицин 40мг/кг/сут);
· оксалидиноны (линезолид 10мг/кг/сут);
· фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин);
· метронидазол 7,5 мг/кг/сут.

3. Антимикотики :
· азолы (флуконазол 6-12 мг/кг, вориконазол 6-12 мг/кг, позаконазол, интраконазол);
· полиеновые противогрибковые (амфотерицин В 0,1-0,3 мг/кг, нистатин);
· эхиноканины (микафунгин 1-2 мг/кг, каспофунгин 50-70 мг/м 2);
4. противовирусные препараты:
· ацикловир 250мг/м 2 3 раза в день 7-14 дней;
· ганцикловир 5 мг/кг/сут 7-14 дней ;
· валацикловир

5. котримоксазол 5мг/кг по триметоприму длительно .

Перечень дополнительных лекарственных средств:
· глюкокортикостероиды (преднизолон, дексаметазон);
· бронхолитики;
· муколитики;
· ингибиторы протонной помпы (омепразол);
· полиэтилен-гликоль аденин дезаминаза - при ТКИН с АДА-дефицитом;
· местные антисептические средства (для обработки полости рта, кожи);
· противосудорожные препараты;
· диуретики.

Таблица сравнения препаратов

№	Препарат, формы выпуска	Дозирование	Длительность Применения	Уровень доказательности
	Антибактериальные препараты
1	пенициллины	80-100Ед/кг	курсами по 7-21 день	А
2	цефалоспорины	50-100мг/кг	7-21 день	А
3	метронидазол	7,5 мг/кг/сут	7-14 дней	А
4	фторхинолоны	10мг/кг	7-30 дней	А
5	оксалидиноны (линезолид)	10мг/кг/сут	7-14 дней	А
6	гликопептиды (ванкомицин)	40мг/кг/сут	7-30 дней	А
7	макролиды	10 мг/кг	7-30 дней	В
8	карбопенемы	15-20 мг/кг 3 раза в сутки	7-21 дней	В
9	аминогликозиды	7,5-15мг/кг курсами	7-14 дней	В
	Противогрибковые препараты
10	азолы	6-12 мг/кг	14-30 дней	А
11	полиеновые противогрибковые (амфотерицин	0,1-0,3 мг/кг,	7-21 день	А
12	эхиноканины	(микафунгин 1-2 мг/кг, каспофунгин 50-70 мг/м 2)	7-30 дней	А
Противовирусные препараты
13	ацикловир	250мг/м 2 3 раза в день	7-14 дней	B
14	ганцикловир	5 мг/кг/сут	7-14 дней	А
15	валацикловир	250мг 3 раза/сут	7-14 дней	В
Другие лекарственные средства
16	Внутривенные иммуноглобулины с содержанием IgG не менее 90%	0,2-0,4 мг/кг	До насыщения ежедневно или 1 раз в 3 дня, затем 1 раз в 2-4 недели	В
17	Сульфаметоксазол триметоприм	5мг/кг	Энтерально длительно, в/в капельно 10-20 дней	В

Другие виды лечения: з аместительная гемотрансфузионная терапия. При необходимости проведения переливаний компонентов крови (Эритроцитарная масса, тромбоконцентрат) следует использовать только облученные и лейкофильтрованные препараты.

Показания для консультации специалистов: см. амбулаторный уровень.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
· декомпенсированное состояние пациента;
· генерализованность процесса с развитием осложнений, требующих интенсивного наблюдения и терапии;
· послеоперационный период.

Индикаторы эффективности лечения:
· отсутствие инфекционных осложнений;
· отсутствие токсических осложнений;
· восстановление показателей клеточного и гуморального иммунитета.

Дальнейшее ведение: смотреть клинический протокол «Аллогенной ТГСК».

МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ : при успешной ТГСК и полном восстановлении иммунологического статуса возможно пребывание ребенка в организованном коллективе, занятия спортом, туризмом и т.д. До ТГСК показана строгая изоляция больного. Рекомендовано оформление инвалидности.
После ТГСК возможно бесплодие.
Семья пациента с ТКИН должна пройти медико-генетическое консультирование!

Госпитализация

Показания для экстренной госпитализации : При подозрении на ТКИН экстренная госпитализация в специализированное онкогематологическое отделение.
Пациенты, с ранее установленным диагнозом, в период после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) госпитализируются экстренно в случае инфекционных, аутоимунных, онкологических осложнений.

Показания для плановой госпитализации : пациенты, с ранее установленным диагнозом, в период после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для плановых обследований и проведения заместительной терапии.

Информация

Источники и литература

Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
1. 1) И.В.Кондратенко, А.А.Бологов. Первичные иммунодефициты. Москва, Медпрактика – М, 2005, 232с. 2) Детская гематология. Клинические рекомендации. Под редакцией А.Г.Румянцева, А.А.Масчана, Е.В.Жуковской. Москва. «ГЭОТАР-Медия», 2015г. 3) Shearer W.T., Dunn E., Notarangello L.D.et al. Establishing diagnostic criteria for severe combined immunodeficiency disease (SCID), leaky SCID, and Omenn syndrome: The primary Immune Deficiency Treatment Consortium experience // J.Allergy Clin.Immunol. – 2013. – Vol.6749, N13. – P.1494-1495. 4) Sponzilli I., Notarangello L.D., Severe combined immunodeficiency (SCID) from molecular basis to clinical management // Acta Biomed. - 2011, Apr. – Vol.82, B1. – P.5-13. 5) М.В.Белевцев, С.О.Шарапова, Т.А.Углова. Первичные иммунодефициты. Учебно-методическое пособие, Минск, «Витпостер», 2014г. 6) Kelly B.T., Tam J.S., Verbsky J.W., Routes J.M. Screening for severe combined immunodeficiency in neonates // Clin.Epidemiol. – 2013 Sep 16. – Vol. 5. – P.363-369. 7) Ochs H.D., Smith E., Puck J. Primary Immunodeficiency Disease, 2007. – OXFORD. – p.726 8) Гомес Л.А. Современные возможности диагностики и терапии первичных иммунодефицитов у детей. // в сб. Современная проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. – М. 1997. – с.192-207. 9) Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях. – М., Медпрактика, 2006.

Информация

Сокращения, используемые в протоколе
ПИДС - первичное иммунодефицитное состояние
ТКИН - тяжелый комбинированный иммунодефицит
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ТГСК - траснплантация гемопоэтических стволовых клеток
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ВПГ - вирус простого герпеса
ЭБВ - Эбштейн-Барр вирус
РКИ - рандомизированных клинических исследовании
ЛДГ - лактат дегидрогеназа
ЛОР - оториноларинголог (ларинго-ото- ринолог)
ОПН - острая почечная недостаточная недостаточнось
ОАМ - общий анализ мочи
ПЭГ - пегилированный
п/о - перорально
ПЦР - полимеразно-цепная реакция
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
РК - Республика Казахстан
УЗИ - ультразвуковое исследование
ЦНС - центральная нервная система
ЭКГ - электрокардиография
ЭхоКГ - эхокардиография

Список разработчиков:
1) Манжуова Лязат Нурбапаевна - кандидат медицинских наук, заведующий отделением онкогематологии Научного центра Педиатрии и детской хирургии.
2) Булегенова Мунира Гусейновна - доктор медицинских наук, заведующая лабораторией Научного центра Педиатрии и детской хирургии.
3) Ковзель Елена Федоровна - доктор медицинских наук, Республиканский диагностический центр.
4) Маршалкина Татьяна Васильевна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением сложной соматической патологии и реабилитации.
5) Сатбаева Эльмира Маратовна - кандидат медицинских наук, заведующая кафедрой фармакологии РГП на ПХВ «Казахский наиональный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова».

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.

Список рецензентов:
1) Розенсон Рафаил Иосифович - профессор кафедры педиатрии АО «Медицинский университет Астана».

Прикреплённые файлы

Внимание!

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Как известно, иммунитет – это основа здоровья, ведь именно люди с ослабленным иммунитетом постоянно болеют. Что же такое иммунитет? Иммунитет – это сопротивляемость (и зачастую успешная, если он крепкий) к чужеродным организмам различной этиологии. Это могут быть как вирусы и бактерии, так и инвазии.

Ребенок первых дней жизни чрезвычайно сильно уязвим, так как его иммунитет еще недоразвит. Но уже с первых месяцев жизни у новорожденного начинает активно развиваться иммунитет, помогающий бороться с патогенными микроорганизмами. Если же иммунитет неспособен защитить организм от инфекций, то у новорожденного развивается иммунодефицит, что является в некоторых случаях очень опасной проблемой.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит – что это?

Сокращенно данное заболевание называют ТКИН. Это заболевание является наследственным (то есть врожденным, переданным от родителей либо других близких родственников генетическим путем либо приобретенным из-за дефекта генна во время развития плода), а следовательно, намного более тяжелым, чем приобретенные болезни. К тому же оно встречается очень редко. ТКИН характеризуется нарушением выработки или функций важнейшим клеток иммунной системы: Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов (они вырабатываются в тимусе, который активно функционирует у детей до начала полового созревания и в костном мозге). Т-лимфоциты отвечают за клеточный иммунитет, а В–лимфоциты – за выработку антител в крови. Нарушений функций этих лимфоцитов влечет за собой сильное ослабление иммунитета, поэтому больной «хватает» любой вирус или инфекцию, которые у здорового человека сразу погибают благодаря защите иммунной системы, не вызывая не малейших симптомов. Зато у больных комбинированным иммунодефицитом эти состояния вызывают не только сильно выраженные симптомы, но и осложнения, которые могут угрожать даже жизни больного. Почему комбинированный? Слово «комбинированный» говорит о том, что в процесс вовлечены сразу несколько видов важных для иммунной системы лейкоцитов. К тому же, ТКИН – это целая комбинация разных заболеваний, возникающих вследствие нарушений в работе иммунной системы.

Виды ТКИН

Наиболее распространенный вид иммунодефицита (у 50% больных определен именно этот вид), характеризующийся совсем мизерным наличием Т-лимфоцитов и отсутствием функций у В-лимфоцитов. Это состояние называется Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит.
Это нарушение иммунитета, которое основывается на накоплении в организме веществ, которые разрушают зрелые В-лимфоциты и Т-лимфоциты (в особенности последние) – состояние носит название недостаточность аденозиндезаминазы.
Уровень В-лимфоцитов снижается, а Т-лимфоциты в свою очередь начинают функционировать аномально, что влечет за собой симптомы, схожие с аутоиммунной реакцией (когда иммунитет начинает разрушать клетки собственно организма) – синдром Оменна.
Есть и другие виды ТКИН. К примеру, иногда а организме наблюдается дефицит и других видов лейкоцитов – моноцитов, нейтрофилов и т.д.

Причины возникновения ТКИН

Причина заболевания обычно кроется в генетическом дефекте (известно больше 15 вариаций таких поломок). Заболевание следует за нарушениями в разных хромосомах, в которых находятся гены. Какой бы не дефект не вызвал это заболевание, клиническая картина его является одинаковой. Ее мы и рассмотрим ниже.

Симптомы ТКИН

Симптомы, возникающие у больных на первом году жизни:

Частые заболевания (вирусные, грибковые либо антибактериальные) кожи, слизистых оболочек внутренних органов
Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются диарея, синдром мальабсорбции (это нарушение всасывания в кишечник питательных веществ)
Пневмония
Менингит
Сепсис (то есть заражение крови).

Другие симптомы:

Заболевания после контакта с непатогенными (то есть не вызывающими заболевания у здоровых людей) бактериями
Грибковые заболевания
Отсутствие аппетита
Герпес
Повышенная температура
Заболевания после проведения вакцинации (такой реакции быть не должно)
Осложнения после БЦЖ (вакцинация для профилактики туберкулеза), которые проявляются появлением язвочек и гнойных воспалений на теле в месте укола.
Отставание в физическом развитии и моторном (осознанные движения).

Основным же симптомом, который проявляется у детей до 1 года, являются частые заболевания (как грибковые, так и вирусные и антибактериальные). Если кто-то из семьи обоих родителей сталкивался с подобным, то ребенка необходимо обследовать при тяжелом течении какого-то воспалительного процесса, чтобы исключить возможность ТКИН.

Диагностика заболевания

Осмотр врачом пациента (обычно направляют к инфекционисту или иммунологу). При этом у больных выявляются: недоразвитость лимфоидной ткани, инфекции кожи (язвочки в полости рта), сыпь, изменения в легких (определяются с помощью специального прибора), проявление осложнений после БЦЖ. При этом целесообразно провести и следующие обследования:

Общий анализ крови, который выявляет лимфопению (то есть снижение нормы лейкоцитов) у больных.
Иммунный статус: берется кровь из вены, чтобы узнать количество Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, NK- лимфоцитов (это компоненты иммунной системы).
Генотипирование - определения наличия (либо отсутствия) дефектов генетических, так как причина заболевания – именно они.
Претанальную диагностику делают, когда мать уже производила на свет больного ТКИН, так как при последующих беременностях диагноз может повториться. Исследуют ворсинки хориона, чтобы узнать возможность повторения диагноза.
Терапевт также не помешает.

Лечение ТКИН

Лечение необходимо начать немедленно. Проводятся следующие мероприятия:

Активная терапия – антибактериальная, противогрибковая, противовирусная, так как у больных развиваются многочисленные заболевания из-за слабости иммунитета
Введение инъекций, в которые входят иммуноглобулины, повышающие сопротивляемость организма
Иногда переливание отдельных компонентов крови
Пересадка костного мозга (от неродственного или родственного донора)
Трансплантация пуповинной крови (от неродственного или родственного донора)
Коррекция генетических нарушений пока в стадии разработки. /li>

Наиболее частая операция из всех вышеперечисленных – трансплантация костного мозга (обычно одного из близких родственников).

Прогноз

Если начать лечение вовремя (в частности, больным следует пересадить костный мозг как можно скорее), то процент выздоравливающих достаточно высок.

Профилактика

Если возникли подозрения на тяжелый комбинированный иммунодефицит, то нужно как можно скорее провести операцию, а до этого держать больного в стерильном боксе. Контакты с другими людьми недопустимы. Также необходимо исключить вакцинации. Принимают антибиотики для профилактики пневмоцистной пневмонии, которая возникает лишь при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Во время беременности будущей матери целесообразно сделать анализ ворсинок хориона, если кто-то из родных уже сталкивался с подобным.

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит

Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) , (также известен как алимфоцитоз, синдром Глянцмана-Риникера, синдром тяжёлого комбинированного иммунодефицита, и тимическая алимфоплазия ) - это генетическое заболевание , при котором повреждаются оба типа "оружия" (B-лимфоциты и T-лимфоциты) адаптивной иммунной системы в результате дефекта одного из нескольких возможных генов. ТКИД - это тяжёлая форма наследственного иммунодефицита . ТКИД также известен как синдром мальчика в пузыре , так как больные крайне уязвимы перед инфекционными болезнями и вынуждены находиться в стерильной среде. Одним из таких больных был Дэвид Веттер. ТКИД является результатом настолько сильного повреждения иммунной системы, что последняя считается практически отсутствующей.

Симптомами ТКИД могут являться хроническая диарея , ушные инфекции, возвратный пневмоцистоз, обильные кандидозы полости рта. Без лечения, в случае, если не было произведено успешной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток , дети с ТКИД обычно умирают в течение первого года жизни от тяжёлых возвратных инфекций.

Распространённость

Наиболее часто цитируемый показатель распространённости ТКИД составляет примерно 1 на 100,000 родившихся, хотя некоторыми такие данные рассматриваются как недооценка истинной распространённости . В Австралии сообщается о такой частоте встречаемости, как 1 на 65,000 родившихся .

Недавно проведённые исследования показали, что в популяции Навахо 1 ребёнок из каждых 2,500 наследует тяжёлый комбинированный иммунодефицит. Это является причиной значительного процента заболеваемости и смертности среди детей данной народности . Текущие исследования выявили аналогичную картину у племён Апачи .

Типы

Тип	Описание
X-сцепленный тяжёлый иммунодефицит (X-ТКИД)	Наиболее распространённый тип ТКИД, возникающий из-за мутаций в гене, кодирующем общие гамма-цепи, белок которых является общим для рецепторов интерлейкинов IL-2 , IL-4 , IL-7 , IL-9 , IL-15 и IL-21. Перечисленные интерлейкины и их рецепторы вовлечены в процессы развития T- и B-лимфоцитов. В результате мутаций происходят дисфункции общей гамма-цепи, и, как следствие, дефект распространяется на процесс сигнализации интерлейкина. Происходит почти полный отказ иммунной системы как со стороны развития, так и со стороны функционирования, с отсутствием или очень малым количеством T-лимфоцитов , NK-клеток и нефункциональными B-лимфоцитами . Общая гамма-цепь кодируется геном IL-2 рецепторов гамма, который находится на X-хромосоме. По этой причине иммунодефицит, вызванный мутациями в IL-2, известен как X-сцепленный ТКИД. Наследуется по рецессивному типу.
Дефицит аденозиндеаминазы	Второй по распространённости тип ТКИД после X-ТКИД. Его причиной является дефект фермента аденозиндеамиазы (АДА), который необходим для расщепления пуринов . Недостаток АДА провоцирует накопление дАТФ. Этот метаболит ингибирует активность рибонуклеотидредуктазы, фермента, участвующего в преобразовании рибонуклеотидов в дезоксирибонуклеотиды. Эффективность иммунной системы зависит от пролиферации лимфоцитов и, следовательно, синтеза дНТФ. Если рибонуклеотидредуктаза не способна нормально функционировать, пролиферация лимфоцитов блокируется, а иммунная система компрометируется.
Синдром Оменна	Производство иммуноглобулинов требует участия рекомбинантного фермента, полученногог от рекомбинации генов, активирующих RAG-1 и RAG-2. Эти ферменты участвуют в первом этапе V(D)J рекомбинации , в котором сегменты B-лимфоцитов или ДНК T-лимфоцитов перестраиваются, создавая новые T- или B-клеточный рецепторы. Некоторые мутации RAG-1 или RAG-2 продотвращают процесс V(D)J рекомбинации, тем самым приводя к возникновения ТКТД .
Синдром голых лимфоцитов	MHC класса II не экспрессируется на поверхности антигенпредставляющих клеток . Аутосомно-рецессивный тип наследования.
Дефицит JAK3	JAK3 является ферментом, который выступает посредником трансдукции через общую гамма-цепь. Мутация гена JAK3 также вызывает ТКИД .
Дефицит DCLRE1C/Artemis	Несмотря на то, что исследователями было идентифицировано около дюжины генов, вызывающих ТКИД, население Навахо и Апачи страдает наиболее тяжёлой формой заболевания. Это связано с отсутствием гена DCLRE1C/Artemis. Без этого гена организм ребёнка не в состоянии восстановить ДНК или вырабатывать антитела.

Обнаружение

В нескольких штатах США проводятся экспериментальные исследования для диагностики ТКИД у новорождённых при помощи иссечения рекомбинантных T-лимфоцитов. По состоянию на 1 февраля 2009 года, В Висконсине и Массачусетсе проводится скрининг новорожденных на предмет выявления ТКИД , . В Мичигане скрининг на ТКИД начался в октябре 2011 года . Однако стандартизированное тестирование на ТКИД в настоящее время недоступно в связи с разнообразием генетического дефекта у новорожденных. Некоторые формы ТКИД могут быть обнаружены путём секвенирования ДНК плода, если есть основания подозревать данное заболевание. В противном случае, ТКИд не диагностируется примерно до 6 месяцев. Как правило, на его наличие могут указывать рецидивирующие инфекции. Задержка в обнаружении ТКИД обусловлена тем, что у новорожденных в течение первых нескольких недель жизни присутствуют антитела матери, и дети с ТКИД выглядят здоровыми.

Лечение

Наиболее распространённым методом лечения ТКИД является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток , которая проходит успешно либо при участии неродственного донора, либо при участии полу-совместимого донора, которым может являться один из родителей. Последний вид трансплантации носит название "гаплоидентичной" и был усовершенствован в Мемориальном онкологическом центре им. Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке, а также в Медицинском центре дьюкского университета, где в настоящее время проведено наибольшее количество подобных пересадок . При гаплоидентичной пересадке костного мозга необходимо наличие донорского костного мозга, чтобы избежать гомологичной реакции при использовании всех зрелых T-клеток . Следовательно, функциональность иммунной системы развивается дольше у пациента, получающего костный мозг. Дэвид Веттер, один из первых, кому была проведена подобная операция, в итоге умер от вируса Эпштейна-Барр , которым был заражён костный мозг, пересаженный от его сестры. Сегодня пересадка, сделанная в первые 3 месяца жизни ребёнка, умеет высокий уровень успешности. Также врачи успешно проводили внутриутробную трансплантацию, сделанную до рождения ребёнка, с использованием пуповинной крови, богатой стволовыми клетками. Внутриутробная трансплантация позволяет иммунной системе плода развиваться в стерильной среде матки . Однако такое осложнение, как гомологичная болезнь, довольно сложно обнаружить . Совсем недавно в качестве альтернативы пересадке костного мозга была предложена генотерапия . В 1990 году 4-летняя Ашанти де Сильва стала первой пациенткой, которая успешно прошла курс генной терапии. Исследователи собрали образцы крови Ашанти, изолировали некоторые белые кровяные клетки, а затем использовали вирус, чтобы вставить в них здоровые аденозиндезаминазы (АДА). Затем эти клетки вводились обратно и начинали производить нормальный фермент. Дефицит АДА компенсировался дополнительными еженедельными инъекциями . Тем не менее испытания были остановлены. В 2000 году обнаружилось, что 2 из 10 пациентов в результате генотерапии заболели лейкозом в результате введения гена, несущего ретровирус, возле онкогена . В 2007 году у 4 из 10 пациентов также был диагностирован лейкоз . В настоящее время работы в области генной терапии направлены на изменение вирусного вектора, чтобы уменьшить вероятность онкогенеза .

Есть также некоторые нелечебные методы борьбы с ТКИД. Обратная изоляция предполагает использование ламинарного потока воздуха и механических барьеров (для избежания физического контакта с другими людьми), чтобы изолировать пациента от любых вредных патогенных микроорганизмов, присутствующих во внешней среде .

Примечания

Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatology: 2-Volume Set. St. Louis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0
NEWBORN SCREENING FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASE
Yee A, De Ravin SS, Elliott E, Ziegler JB (2008). "Severe combined immunodeficiency: A national surveillance study". Pediatr Allergy Immunol 19 (4): 298–302. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID 18221464
a b "News From Indian Country - A rare and once-baffling disease forces Navajo parents to cope". Retrieved 2008-03-01
a b Li L, Moshous D, Zhou Y et al. (2002). "A founder mutation in Artemis, an SNM1-like protein, causes SCID in Athabascan-speaking Native Americans". J. Immunol. 168 (12): 6323–9. PMID 12055248
Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M et al. (2007). "GvHD-associated cytokine polymorphisms do not associate with Omenn syndrome rather than T-B- SCID in patients with defects in RAG genes". Clin. Immunol. 124 (2): 165–9. doi:10.1016/j.clim.2007.04.013. PMID 17572155
Pesu M, Candotti F, Husa M, Hofmann SR, Notarangelo LD, O"Shea JJ (2005). "Jak3, severe combined immunodeficiency, and a new class of immunosuppressive drugs". Immunol. Rev. 203: 127–42. doi:10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID 15661026
"Wisconsin First State in Nation to Screen All Newborns for Severe Combined Immune Deficiency (SCID) or "Bubble Boy Disease""
"NEWBORN SCREENING FOR PRIMARY IMMUNODEFICIENCY DISEASE"
"MDCH Adds Severe Combined Immunodeficiency (SCID) to Newborn Screening"
"Severe Combined Immunodeficiency (SCID): Immunodeficiency Disorders: Merck Manual Professional". Retrieved 2008-03-01
a b Chinen J, Buckley RH (2010). "Transplantation immunology: solid organ and bone marrow". J. Allergy Clin. Immunol. 125 (2 Suppl 2): S324-35
Vickers, Peter S. (2009). Severe combined immune deficiency: early hospitalisation and isolation. Hoboken NJ: John Wiley & Sons, 29-47. ISBN 978-0-470-74557-1
Buckley RH (2004). "Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution". Annu. Rev. Immunol. 22 (1): 625-655

Причины, диагностика, лечение тяжелого комбинированного иммунодефицита - заболевания, которое при отсутствии лечения приводит к смерти на первом году жизни.

Новорожденный ребенок защищен от инфекций благодаря иммунитету, который он получает от матери. В первые месяцы жизни иммунная система ребенка развивается и приобретает способность бороться с инфекциями. Однако иммунная система некоторых детей не способна самостоятельно защитить организм от инфекций: у таких детей развивается иммунодефицит.

Симптомы иммунодефицита зависят от того, какое звено иммунной системы вовлекается в патологический процесс, и варьируются от слабо выраженных до угрожающих жизни. Тяжелый комбинированный иммунодефицит является одним из угрожающих жизни иммунодефицитов.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит - это редкое заболевание, для которого существуют методы лечения, если оно выявлено своевременно. При отсутствии лечения ребенок погибает на первом году жизни.

Что такое тяжелый комбинированный иммунодефицит?

Тяжелый комбинированный иммунодефицит - это целая группа наследственных заболеваний, характеризующихся серьезными нарушениями работы иммунной системы. Эти нарушения заключаются в уменьшении количества или изменении функции T- и B-лимфоцитов - специализированных лейкоцитов, которые образуются в костном мозге и защищают организм от инфекций. Из-за нарушения работы иммунной системы организм не может бороться с вирусами, бактериями и грибами.

Термин «комбинированный» означает, что в патологический процесс вовлекаются оба вида лимфоцитов, тогда как при других заболеваниях иммунной системы поражается только один вид клеток. Существует несколько форм комбинированного иммунодефицита. Самая распространенная форма заболевания связана с мутацией гена X-хромосомы и встречается только у мужчин, так как они наследуют одну X-хромосому. Поскольку женщины наследуют две X-хромосомы (одну патологическую и одну нормальную), они являются только носителями заболевания, иммунные нарушения у них при этом отсутствуют.

Причиной другой формы заболевания является дефицит фермента аденозиндеаминазы. Остальные формы заболевания связаны с различными генетическими мутациями.

Диагностика

Основным симптомом тяжелого комбинированного иммунодефицита является повышенная восприимчивость к инфекциям и задержка физического развития (как следствие перенесенных инфекций).

У ребенка с тяжелым комбинированным иммунодефицитом наблюдаются рецидивирующие бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, имеющие тяжелое течение и плохо поддающиеся лечению. К таким инфекциям относятся инфекции уха (острый средний отит), синуситы, кандидоз (грибковая инфекция) полости рта, инфекции кожи, менингит и пневмония. Кроме того, у детей наблюдается хроническая диарея. При наличии перечисленных симптомов врач должен заподозрить тяжелый комбинированный иммунодефицит и провести соответствующее обследование.

Будущим родителям, имеющим наследственную предрасположенность к иммунодефициту, рекомендуется пройти генетическое консультирование. Ребенку, родившемуся от таких родителей, следует как можно раньше сделать анализ крови, поскольку ранняя диагностика позволяет своевременно начать лечение и улучшить прогноз заболевания. При наличии данных о генетической мутации у родителей или их ближайших родственников заболевание можно диагностировать еще во время беременности. Чем раньше начать лечение, тем больше шансов на выздоровление.

При отсутствии данных о наследственной предрасположенности заболевание удается диагностировать только в возрасте 6 месяцев или позже.

Лечение

После того как у ребенка диагностируют тяжелый комбинированный иммунодефицит, его направляют к детскому иммунологу или детскому инфекционисту.

Важную роль в лечении заболевания играет профилактика инфекций, поэтому врач назначает ребенку антибиотики и советует родителям не находиться с ребенком в местах скопления людей и изолировать его от больных людей.

Детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом ни в коем случае нельзя вводить живые вирусные вакцины (против ветряной оспы, а также кори, паротита и краснухи). Попадание даже ослабленного вакцинного вируса в организм ребенка представляет опасность для его здоровья.

Кроме того, детям внутривенно вводят иммуноглобулины, которые помогают организму бороться с инфекциями.

Наиболее эффективным методом лечения тяжелого комбинированного иммунодефицита является пересадка стволовых клеток. Стволовые клетки - это клетки костного мозга, из которых образуются все виды клеток крови. Их вводят в организм ребенка с целью формирования новых клеток иммунной системы.

Наилучших результатов удается достичь, если для пересадки использовать костный мозг брата или сестры больного ребенка. Если у ребенка нет братьев и сестер, используется костный мозг родителей. Для некоторых детей не удается найти подходящего донора среди ближайших родственников - в этом случае используются стволовые клетки человека, не состоящего с ребенком в родственных связях. Вероятность благоприятного исхода увеличивается, если пересадка стволовых клеток выполняется в течение первых месяцев жизни ребенка.

Некоторым пациентам перед пересадкой стволовых клеток проводится химиотерапия. Химиопрепараты разрушают клетки костного мозга, освобождая место для донорских клеток и предотвращая реакцию на их введение. Химиотерапия не проводится пациентам, у которых мало иммунных клеток. Решение о необходимости проведения перед пересадкой стволовых клеток химиотерапии принимается с учетом нескольких факторов: тяжести иммунодефицита, формы заболевания, донора, у которого будут взяты стволовые клетки, и места проведения пересадки.

Если причиной тяжелого комбинированного иммунодефицита является отсутствие фермента, пациенту каждую неделю вводят соответствующий фермент. Данный метод не позволяет вылечить заболевание, поэтому пациенты должны получать фермент пожизненно.

В настоящее время изучается еще один метод лечения - генная терапия. Суть метода заключается в получении клеток больного ребенка, внедрении в них новых генов и введении в организм ребенка. После того как эти клетки попадут в костный мозг, они дадут начало новым иммунным клеткам.

Уход за ребенком

После пересадки костного мозга детям назначают антибиотики или иммуноглобулины.

До тех пор пока иммунная система не начнет работать в полную силу, ребенок должен носить маску, что позволит снизить риск развития инфекций. Кроме того, маска является сигналом, указывающим на то, что ребенку требуется защита.

Детям с тяжелым комбинированным иммунодефицитом приходится пройти через большое количество болезненных процедур и госпитализаций. Это может стать испытанием для всей семьи. К счастью, существуют группы взаимопомощи, социальные работники и друзья, которые всегда готовы помочь и не дадут родителям ребенка остаться наедине с бедой.

В каком случае следует обратиться к врачу

Родителям следует проконсультироваться с врачом в том случае, если их ребенок болеет чаще, чем другие дети. Если у ребенка тяжелая инфекция, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Чем раньше начать лечение, тем больше шансов на выздоровление и восстановление работы иммунной системы. Если у ребенка диагностирован тяжелый комбинированный иммунодефицит, следует обратиться к врачу при появлении любой инфекции.