Что такое септический шок, причины возникновения и чем он опасен. Диагностика и лечение тяжелого сепсиса и септического шока Лабораторные критерии сепсиса

Сепсис - патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного)
воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую).

Синонимы: септицемия, септикопиемия.

КОД ПО МКБ10
Полезность этиологического принципа, положенного в основу классификации сепсиса в МКБ10, с позиций современныхзнаний и реальной клинической практики представляется ограниченной. Ориентация на бактериемию как основнойдиагностический признак при низкой выделяемости возбудителя из крови, а также значительная продолжительность итрудоёмкость традиционныхмикробиологических исследований делают невозможным широкое практическоеиспользование этиологической классификации (табл. 31-1).

Таблица 31-1. Классификация сепсиса в соответствии с МКБ-10

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Отечественные данные отсутствуют. По данным расчётов, ежегодно диагностируют более 700 000 случаев заболеваниятяжёлым сепсисом, т.е. около 2000 случаев ежедневно. Септический шок развивается в 58% случаев тяжёлого сепсиса.

При этом сепсис служил основной причиной смерти в отделениях интенсивной терапии некоронарного профиля и занималпри этом 11е место среди всех причин летальности. Данные по распространённости сепсиса в различных странахзначительно варьируют: в США - 300 случаев на 100 000 населения (Angus D., 2001), во Франции - 95 случаев на100 000 населения (Episepsis, 2004), в Австралии и Новой Зеландии - 77 на 100 000 населения (ANZICS, 2004).

В ходе многоцентрового эпидемиологического когортного проспективного исследования, охватившего 14 364 пациента, 28отделений реанимации и интенсивной терапии Европы, Израиля и Канады, установлено, что на пациентов с сепсисомприходится 17,4% случаев (сепсис, тяжёлый сепсис, септический шок) от всех больных, прошедших через интенсивныйэтап лечения; при этом в 63,2% случаев он стал осложнением госпитальных инфекций.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактика сепсиса состоит в своевременной диагностике и лечении основного заболевания и устранении источникаинфекции.

СКРИНИНГ

Скрининговым методом диагностики у пациента с локальным очагом инфекции можно считать критерии синдромасистемной воспалительной реакции (см. Классификация).

КЛАССИФИКАЦИЯ

Современная классификация сепсиса основана на диагностических критериях и классификации, предложенныхсогласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины(ACCP/SCCM). Вопросы терминологии и классификации сепсиса были рассмотрены и утверждены на Калужскойсогласительной конференции (2004) (табл. 31-2).

Таблица 31-2. Классификация и критерии диагностики сепсиса

Патологический процесс	Клинико-лабораторные признаки
Синдром системной воспалительной реакции - системная реакция организма на воздействие различных сильных раздражителей (инфекция, травма, операция и др.)	Характеризуется двумя или более из следующих признаков: температура ≥38 °С или ≤36 °С ЧСС ≥90 в минуту ЧД >20 в минуту или гипервентиляция (РаСО2 ≤32 мм рт.ст.) лейкоциты крови >12 или <4x109/мл, или количество незрелых форм >10%
Сепсис - синдром системной воспалительной реакции на инвазию микроорганизмов	Наличие очага инфекции и двух или более признаков синдромасистемного воспалительного ответа
Тяжёлый сепсис	Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, гипотензией,нарушениями тканевой перфузии (повышение концентрации лактата, олигурия, острое нарушение сознания)
Септический шок	Тяжёлый сепсис с признаками тканевой и органнойгипоперфузии и артериальной гипотензией, не устраняющейся спомощью инфузионной терапии и требующей назначениякатехоламинов
Дополнительные определения
Синдром полиорганной дисфункции	Дисфункция по двум и более системам
Рефрактерный септический шок	Сохраняющаяся артериальная гипотензия, несмотря наадекватную инфузию, применение инотропной ивазопрессорной поддержки

Локальное воспаление, сепсис, тяжёлый сепсис и полиорганная недостаточность - звенья одной цепи в реакцииорганизма на воспаление вследствие микробной инфекции. Тяжёлый сепсис и септический (синоним - инфекционно-токсический) шок составляют существенную часть синдрома системной воспалительной реакции организма на инфекцию истановятся следствием прогрессирования системного воспаления с развитием нарушения функций систем и органов.

БАКТЕРИЕМИЯ И СЕПСИС

Бактериемия (присутствие инфекции в системном кровотоке) - одно из возможных, но не обязательных проявленийсепсиса. Отсутствие бактериемии не должно влиять на постановку диагноза при наличии обозначенных выше критериевсепсиса. Даже при самом скрупулёзном соблюдении техники забора крови и использовании современных технологийопределения микроорганизмов у самых тяжёлых больных частота положительных результатов, как правило, не превышает45%. Обнаружение микроорганизмов в кровотоке без клиниколабораторных подтверждений синдрома системноговоспаления нужно расценивать как транзиторную бактериемию. Клиническая значимость бактериемии может заключатьсяв следующем:

• подтверждении диагноза и определении этиологии инфекционного процесса;
• доказательстве механизма развития сепсиса (например, катетерсвязанная инфекция);
• обосновании выбора схемы антибиотикотерапии;
• оценке эффективности терапии.

Роль полимеразной цепной реакции в диагностике бактериемии и интерпретация полученных результатов остаётсянеясной для практического применения. Наличие предполагаемого или подтверждённого инфекционного процессаустанавливают на основании следующих признаков:

• обнаружение лейкоцитов в жидких средах организма, которые в норме стерильны;
• перфорация полого органа;
• рентгенографические признаки пневмонии, наличие гнойной мокроты;
• клинические синдромы, при которых высока вероятность инфекционного процесса.

ЭТИОЛОГИЯ

На сегодняшний день в большинстве крупных медицинских центров частота грамположительного и грамотрицательногосепсиса оказалась приблизительно равной. Перестал быть исключением сепсис, вызываемый грибковой флорой типаCandida. Риск его возникновения существенно повышается у больных с высоким индексом тяжести общего состояния, придлительном пребывании в отделении интенсивной терапии (более 21 дня), находящихся на полном парентеральномпитании, получавших глюкокортикоиды; больных с тяжёлой почечной дисфункцией, потребовавшей проведенияэкстракорпоральной детоксикации.

Этиологию гинекологического сепсиса определяют источником инфицирования:

Влагалищный источник:
―Peptostreptococcus spp.;
―Bacteroides bivus;
―Стрептококки группы В;
―Gardnerella vaginalis;
―Mycoplasma hominis;
―S. aureus.

Интестинальный источник:
―E. coli;
―Enterococcus spp.;
―Enterobacter spp.;
―Clostridium spp.;
―Bacteroides fragilis;
―Candida spp.

Сексуальнотрансмиссивный:
―Neisseria gonorrhoeae;
―Chlamydia trachomatis.

Гематогенный:
―Listeria monocytogenes;
―Campylobacter spp.;
―Стрептококки группы А.

ПАТОГЕНЕЗ

Развитие органносистемных повреждений при сепсисе прежде всего связано с неконтролируемым распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалительных медиаторов эндогенного происхождения с последующей активацией под их влиянием макрофагов, нейтрофилов, лимфоцитов и ряда других клеток в других органах и тканях, с вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций, повреждением эндотелия и снижением органной перфузии и доставки кислорода. Диссеминация микроорганизмов может вообще отсутствовать или быть кратковременной, трудноуловимой. Однако и в такой ситуации возможен выброс провоспалительных цитокинов на дистанции от очага. Экзо и эндотоксины бактерий также могут активировать гиперпродукцию цитокинов из макрофагов, лимфоцитов, эндотелия.

Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют синдром системной воспалительной реакции. В её развитии стали выделять три основных этапа.

1й этап. Локальная продукция цитокинов в ответ на инфекцию.

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основные продуценты цитокинов - Тклетки и активированные макрофаги, а также в той или иной степени другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняя в итоге ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.

2й этап. Выброс малого количества цитокинов в системный кровоток.

Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающуюся острофазовую реакцию контролируют провоспалительные медиаторы (интерлейкины ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8, фактор некроза опухолей α и др.) и их эндогенные антагонисты, такие, как ИЛ4, ИЛ10, ИЛ13, растворимые рецепторы к TNFα и другие, получившие название антивоспалительных медиаторов. За счёт поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про и антивоспалительными медиаторами в нормальных условиях создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы, лихорадку, выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо, усиление лейкоцитопоэза в костном мозге, гиперпродукция белков острой фазы в печени, развитие генерализованных форм иммунного ответа.

3й этап. Генерализация воспалительной реакции.

При выраженном воспалении или его системной несостоятельности некоторые виды цитокинов:TNFα, ИЛ1, ИЛ6, ИЛ10, TGFβ, INFγ (при вирусных инфекциях) - могут проникать в системную циркуляцию, накапливаться там в количествах, достаточных для реализации своих длиннодистантных эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома диссеминированного сосудистого свёртывания, формированию отдалённых очагов системного воспаления, развитию моно и полиорганной дисфункции. В качестве факторов системного повреждения, повидимому, могут выступать и любые нарушения гомеостаза, способные восприниматься иммунной системой как повреждающие или потенциально повреждающие.

На этой стадии синдрома системной воспалительной реакции с позиций взаимодействия про и антивоспалительных медиаторов возможно условное выделение двух периодов. Первый, начальный - период гипервоспаления, характеризующийся выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, оксида азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН). Однако уже в данный момент происходит компенсаторное выделение антивоспалительных цитокинов, скорость их секреции, концентрация в крови и тканях постепенно нарастает с параллельным снижением содержания медиаторов воспаления.

Развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммуннокомпетентных клеток, - период «иммунного паралича». У некоторых больных в силу генетической детерминации или изменённой под действием факторов внешней среды реактивности сразу регистрируют формирование устойчивой антивоспалительной реакции.

Грамположительные микроорганизмы не содержат в своей клеточной оболочке эндотоксин и вызывают септические реакции через другие механизмы. Запускающими септический ответ факторами могут стать компоненты клеточной стенки, такие, как пептидогликан и тейхоевая кислота, стафилококковый протеин А и стрептококковый протеин М, расположенные на поверхности клеток, гликокаликс, экзотоксины. В этой связи комплекс реакций в ответ на инвазию грамположительными микроорганизмами более сложен. Ключевым провоспалительным медиатором служит ТNFα. Стержневая роль TNFα в развитии сепсиса связана с биологическими эффектами данного медиатора: повышение прокоагулянтных свойств эндотелия, активация адгезии нейтрофилов, индукция других цитокинов, стимуляция катаболизма, лихорадки и синтеза «острофазных» белков. Генерализация повреждающих эффектов опосредована широкой распространённостью рецепторов к TNFα и способностью других цитокинов осуществлять его высвобождение. С практической точки зрения важно, что скорость реакций септического каскада резко возрастает в условиях гипоксии изза экспрессии цитокиновых рецепторов на поверхности клеток.

В генезе острой сосудистой недостаточности, лежащей в основе септического шокового синдрома, ведущую роль отводят оксиду азота, концентрация которого увеличивается в десятки раз в результате стимуляции макрофагов ТNFα, ИЛ1, IFN, а в дальнейшем секреция окисида азота осуществляется и клетками гладкой мускулатуры сосудов, и уже сами моноциты активируются под её действием. В нормальных условиях оксид азота выполняет роль нейротрансмиттера, участвует в вазорегуляции, фагоцитозе. Характерно, что нарушения микроциркуляции при сепсисе носят неоднородный характер: зоны дилатации сочетаются с участками вазоконстрикции. Факторы риска развития септического шока - онкологические заболевания, тяжесть состояния больных по шкале SOFA более 5 баллов, хронические обструктивные заболевания лёгких, пожилой возраст.

В результате дисфункции печени, почек, кишечника появляются новые, дистальные по отношению к цитокинам факторы повреждающего воздействия. В роли таковых выступают промежуточные и конечные продукты нормального обмена в высоких концентрациях (лактат, мочевина, креатинин, билирубин), накопленные в патологических концентрациях компоненты и эффекторы регуляторных систем (калликреинкининовой, свёртывающей, фибринолитической), продукты извращённого обмена (альдегиды, кетоны, высшие спирты), вещества кишечного происхождения типа индола, скатола, путресцина.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клиническая картина сепсиса складывается из клинической картины синдрома системной воспалительной реакции (тахикардия, лихорадка или гипотермия, одышка, лейкоцитоз или лейкопения со сдвигом лейкоцитарной формулы) и многообразия синдромов, характерных для органной дисфункции (септическая энцефалопатия, септический шок, острая дыхательная, сердечная, почечная, печёночная недостаточность).

Септическая энцефалопатия чаще всего служит следствием отёка головного мозга и может быть связана как с развитием синдрома системной воспалительной реакции, так и с развитием септического шока, гипоксией, сопутствующими заболеваниями (атеросклероз сосудов головного мозга, алкогольная или наркотическая зависимость и т.д.). Проявления септической энцефалопатии разнообразны - беспокойство, ажитация, психомоторное возбуждение и, наоборот, заторможённость, апатия, вялость, сопор, кома.

Появление острой дыхательной недостаточности при сепсисе связано чаще всего с развитием острого повреждения лёгких или острого респираторного дистресссиндрома, диагностическими критериями которых служат гипоксемия, двусторонние инфильтраты на рентгенограмме, снижение отношения парциального давления кислорода в артериальной крови к инспираторной фракции кислорода (PaO2/FiO2) ниже 300, отсутствие признаков левожелудочковой недостаточности.

Развитие септического шока характеризуется нарушением периферического кровообращения ввиду развития дилатации капиллярного сосудистого русла. Кожные покровы приобретают мраморный оттенок, развивается акроцианоз; они обычно горячие на ощупь, повышенной влажности, характерен профузный пот, конечности тёплые, характерно замедление сосудистого пятна при надавливании на ногтевое ложе. В поздних стадиях септического шока (фаза «холодного» шока) конечности холодные на ощупь. Гемодинамические нарушения при септическом шоке характеризуются снижением АД, которое не удаётся нормализовать при проведении инфузионной терапии, тахикардией, снижением центрального венозного давления и давления заклинивания лёгочных капилляров. Прогрессирует дыхательная недостаточность, развивается олигурия, энцефалопатия, другие проявления полиорганной дисфункции.

Оценку органной дисфункции при сепсисе осуществляют по представленным ниже критериям (табл. 31-3).

Таблица 31-3. Критерии органной дисфункции при сепсисе

Система/орган	Клинико-лабораторные критерии
Сердечно-сосудистая система	Систолическое АД ≤90 мм рт.ст. или среднее АД ≤70 мм рт.ст. в течение не менее 1 ч, несмотря на коррекцию гиповолемии
Мочевыделительная система	Диурез <0,5 мл/(кг · ч) в течение 1 ч при адекватном объёмном восполнении или повышение уровня креатинина в два раза от нормального значения
Дыхательная система	PaO2/FiO2 ≤250 или наличие билатеральных инфильтратов на рентгенограмме, или необходимость проведения ИВЛ
Печень	Увеличение содержания билирубина выше 20 мкмоль/л в течение 2 дней или повышение уровня трансаминаз в два раза и более
Свёртывающая система	Число тромбоцитов <100x109/л или их снижение на 50% от наивысшего значения в течение 3 дней, или увеличение протромбинового времени выше нормы
Метаболическая дисфункция	pH ≤7,3дефицит оснований ≥5,0 мЭк/ллактат плазмы в 1,5 раза выше нормы
ЦНС	Балл Глазго менее 15

ДИАГНОСТИКА

АНАМНЕЗ

Анамнестические данные при сепсисе чаще всего связаны с наличием несанированного очага инфекции как органов малого таза (эндометрит, перитонит, раневая инфекция, криминальный аборт), так и других источников (пневмония - 50%, инфекция брюшной полости - 19% всех причин тяжёлого сепсиса, пиелонефрит, эндокардит, инфекции ЛОРорганов и т.д.).

ФИЗИКАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Основная цель исследования - установление источника инфекции. В связи с этим применяют стандартные методы гинекологического и общеклинического обследования. Патогномоничных (специфичных) симптомов сепсиса не существует. Диагностика сепсиса основывается на критериях системной воспалительной реакции и наличии очага инфекции. Критерии очага инфекции - один или более признаков:

• лейкоциты в нормально стерильных биологических жидкостях;
• перфорация полого органа;
• рентгенологические признаки пневмонии в сочетании с гнойной мокротой;
• наличие синдрома высокого риска инфекции (в частности холангит).

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Лабораторная диагностика основана на измерении количества лейкоцитов (менее 4 или более 12x109/л), появлении незрелых форм (более 10%), оценке степени органной дисфункции (креатинин, билирубин, газы артериальной крови).

Высокой специфичностью для подтверждения диагноза сепсиса бактериальной этиологии служит определение концентрации прокальцитонина в плазме крови (повышение выше 0,5–1 нг/мл специфично для сепсиса, выше 5,5 нг/мл - для тяжёлого сепсиса бактериальной этиологии - чувствительность 81%, специфичность 94%). Увеличение СОЭ,

Среактивного белка ввиду низкой специфичности нельзя признать диагностическими маркёрами сепсиса.

Отрицательные результаты посевов крови не служат основанием для исключения сепсиса. Кровь для микробиологического исследования необходимо забирать до назначения антибиотиков. Необходимый минимум забора - две пробы, взятые из вен верхних конечностей с интервалом 30 мин. Оптимален забор трёх проб крови, что существенно повышает возможность выявления бактериемии. При необходимости осуществляют забор материала для микробиологического исследования из предполагаемого очага инфекции (спинномозговая жидкость, моча, секрет нижних дыхательных путей и пр.).

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы инструментальной диагностики охватывают все методы, необходимые для выявления очага инфекции. Методы инструментальной диагностики в каждом случае определяют профильные специалисты. Для выявления источника инфекции полости матки проводят УЗИ матки, гистероскопию; для выявления источника в брюшной полости (придатков матки) - УЗИ брюшной полости, компьютерную томографию, магнитнорезонансную томографию, лапароскопию.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференциальная диагностика сепсиса включает в себя практически все заболевания, сопровождающиеся тахикардией, одышкой, гипотензией, лейкоцитозом, а также органной дисфункцией. Наиболее часто в практике акушерагинеколога дифференциальный диагноз проводится со следующими состояниями:

• гестоз;
• тромбоэмболия лёгочной артерии;
• острая сердечная недостаточность;
• острый инфаркт миокарда, кардиогенный шок;
• отёк лёгких;
• ателектаз лёгкого;
• пневмоторакс, гидроторакс;
• обострения хронических обструктивных болезней лёгких;
• острая почечная недостаточность;
• токсические поражения печени;
• токсическая энцефалопатия;
• эмболия околоплодными водами.

Дифференциальнодиагностическим критерием, подтверждающим сепсис, может служить концентрация прокальцитонина в плазме крови выше 0,5 нг/мл, для тяжёлого сепсиса - выше 5,5 нг/мл.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

При появлении признаков органной дисфункции показана консультация анестезиологареаниматолога. При отсутствии очага инфекции - консультации профильных специалистов (терапевт, невролог, оториноларинголог, стоматолог, уролог, инфекционист).

ПРИМЕР ФОРМУЛИРОВКИ ДИАГНОЗА

Эндометрит. Сепсис. Острая дыхательная недостаточность.

ЛЕЧЕНИЕ

Эффективная интенсивная терапия сепсиса возможна только при условии полноценной хирургической санации очага инфекции и адекватной антимикробной терапии. Неадекватная стартовая антимикробная терапия - независимый фактор риска летального исхода у больных с сепсисом. Вместе с тем поддержание жизни больного, предотвращение и устранение органной дисфункции невозможны без проведения целенаправленной интенсивной терапии. Нередко встаёт вопрос об экстирпации матки, особенно при гнойном её расплавлении, или об удалении тубоовариального образования, содержащего гной.

Основная цель этой терапии - оптимизация транспорта кислорода в условиях его повышенного потребления, характерного для тяжёлого сепсиса и септического шока. Это направление лечения реализуют посредством гемодинамической и респираторной поддержки. Важную роль занимают другие аспекты интенсивной терапии: нутритивная поддержка, иммунозаместительная терапия, коррекция нарушений гемокоагуляции, профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболических осложнений, профилактика стрессязв и возникновения желудочнокишечных кровотечений у больных сепсисом.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Необходимо начать проведение антибактериальной терапии в первые часы после установления диагноза «сепсис», базируясь на следующих принципах:

• спектр предполагаемых возбудителей в зависимости от локализации первичного очага;
• уровень резистентности нозокомиальных возбудителей по данным микробиологического мониторинга конкретного лечебного учреждения;
• условия возникновения сепсиса - внебольничный или нозокомиальный;
• тяжесть состояния больного, оценённая по наличию полиорганной недостаточности или APACHE II.

Оценку эффективности проводимой антибактериальной терапии осуществляют не ранее чем через 48–72 ч.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКАЯ ПОДДЕРЖКА

Инфузионная терапия принадлежит к первоначальным мероприятиям поддержания гемодинамики и прежде всего сердечного выброса. Основные задачи инфузионной терапии у больных сепсисом: восстановление адекватной тканевой перфузии, нормализация клеточного метаболизма, коррекции расстройств гомеостаза, снижение концентрации медиаторов септического каскада и токсических метаболитов.

Локализация первичного очага	Характер инфекции	Средства 1-го ряда	Альтернативные средства
Брюшная полость	Внебольничная	Амоксициллин + клавулановая кислота +/– амино- гликозидЦефотаксим + метронидазолЦефтриаксон + метронидазол	Ампициллин/сульбактам +/– амино- гликозидЛевофлоксацин + метронидазолМоксифлоксацинОфлоксацин + метронидазолПефлоксацин + метронидазолТикарциллин + клавулановая кислотаЦефуроксим + метронидазолЭртапенем
	НозокомиальнаяAP ACHE <15, без ПОН	Цефепим +/– метронидазолЦефоперазон/сульба ктам	ИмипенемЛевофлоксацин + метронидазолМеропенемЦефтазидим + метронидазолЦипрофлоксацин + метронидазол
	НозокомиальнаяAP ACHE >15 и/или ПОН	ИмипенемМеропенем	Цефепим + метронидазолЦефоперазон/сульбактам +/– амикацинЦипрофлоксацин + метронидазол +/– амикацин
Лёгкие	Нозокомиальная пневмония вне ОРИТ	ЛевофлоксацинЦефотаксимЦефтр иаксон	ИмипенемМеропенемОфлоксацинПефлоксацинЦеф епимЭртапенем
	Нозокомиальная пневмония в ОРИТ, APACHE <15, без ПОН	ЦефепимЦефтазидим + амикацин	ИмипенемМеропенемЦефоперазон/сульбактам +/– амикацинЦипрофлоксацин +/– амикацин
	Нозокомиальная пневмония в ОРИТ, APACHE >15 и/или ПОН	ИмипенемМеропенем	Цефепим +/– амикацин
Почки	Внебольничный	ОфлоксацинЦефотаксимЦефтриак сон	ЛевофлоксацинМоксифлоксацинЦипрофлоксацин
	Нозокомиальный	ЛевофлоксацинОфлоксацинЦипро флоксацин	ИмипенемМеропенемЦефепим
Катетер- ассоциирова нный		ВанкомицинЛинезолид	Оксациллин + гентамицинЦефазолин + гентамицинРифампицин + ципрофлоксацин (ко- тримоксазол)Фузидиевая кислота + ципрофлоксацин (ко-тримоксазол)

При сепсисе с ПОН и септическом шоке необходимо стремиться к быстрому достижению (первые 6 ч после поступления) целевых значений следующих параметров: центральное венозное давление 8–12 мм рт.ст., среднее АД более 65 мм рт.ст., диурез 0,5 мл/(кгxч), гематокрит более 30%, сатурация крови в верхней полой вене или правом предсердии не менее 70%. Использование данного алгоритма повышает выживаемость при септическом шоке и тяжёлом сепсисе. Объём инфузионной терапии следует поддерживать так, чтобы давление заклинивания в лёгочных капиллярах не превышало коллоидноонкотического давления плазмы (во избежание отёка лёгких) и сопровождалось повышением сердечного выброса. Следует принимать во внимание параметры, характеризующие газообменную функцию лёгких, - РаО2 и РаО2/FiO2, динамику рентгенологической картины.

Для инфузионной терапии в рамках целенаправленной интенсивной терапии сепсиса и септического шока практически с одинаковым результатом применяют кристаллоидные и коллоидные инфузионные растворы. Все инфузионные среды имеют как свои достоинства, так и недостатки. Принимая во внимание имеющиеся результаты экспериментальных и клинических исследований на сегодняшний день, нет оснований отдавать предпочтение какойто из инфузионных сред.

Качественный состав инфузионной программы должен определяться особенностями пациента: степенью гиповолемии, фазой синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания, наличием периферических отёков и уровнем альбумина крови, тяжестью острого лёгочного повреждения.

Плазмозаменители (декстраны, препараты желатины, гидроксиэтилкрахмалы) показаны при выраженном дефиците объёма циркулирующей крови. Гидроксиэтилкрахмалы с молекулярной массой 200/0,5 и 130/0,4 имеют потенциальное преимущество перед декстранами в силу меньшего риска уклонения через мембрану и отсутствия клинически значимого воздействия на гемостаз. Переливание альбумина будет полезным только при снижении уровня альбумина менее 20 г/л и отсутствии признаков его «утечки» в интерстиций. Применение свежезамороженной плазмы показано при коагулопатии потребления и снижении коагуляционного потенциала крови. По мнению большинства экспертов, минимальная концентрация гемоглобина для больных с тяжёлым сепсисом должна быть в пределах 90–100 г/л. Более широкое использование донорской эритроцитарной массы необходимо ограничивать ввиду высокого риска развития различных осложнений (острое повреждение лёгких, анафилактические реакции и др.).

Низкое перфузионное давление требует немедленного включения препаратов, повышающих сосудистый тонус и/или инотропную функцию сердца. Допамин или норэпинефрин - препараты первоочередного выбора коррекции гипотензии у больных с септическим шоком.

Добутамин нужно рассматривать как препарат выбора для увеличения сердечного выброса и доставки кислорода при нормальном или повышенном уровне преднагрузки. Благодаря преимущественному действию на β1–рецепторы, добутамин в большей степени, чем допамин, способствует повышению данных показателей.

РЕСПИРАТОРНАЯ ПОДДЕРЖКА

Лёгкие очень рано становятся одним из первых органовмишеней, вовлекаемых в патологический процесс при сепсисе.

Острая дыхательная недостаточность - один из ведущих компонентов полиорганной дисфункции. Клиниколабораторные её проявления при сепсисе соответствуют синдрому острого повреждения лёгких, а при прогрессировании патологического процесса - острому респираторному дистресссиндрому. Показания к проведению искусственной вентиляции лёгких при тяжёлом сепсисе определяются развитием паренхимaтозной дыхательной недостаточности: при снижении респираторного индекса ниже 200 показаны интубация трахеи и начало респираторной поддержки. При респираторном индексе выше 200 показания определяют в индивидуальном порядке. Наличие адекватного сознания, отсутствие высоких затрат на работу дыхания, выраженной тахикардии (ЧСС до 120 в минуту), нормализация венозного возврата крови и SаО2 >90% на фоне кислородной поддержки спонтанного дыхания вполне позволяют воздержаться от перевода на искусственную вентиляцию лёгких, но не от строгого контроля за динамикой состояния больного. Оптимальный уровень насыщения крови кислородом (приблизительно 90%) можно поддерживать с помощью различных методов кислородотерапии (лицевые маски, носовые катетеры) при использовании нетоксичной концентрации кислорода (FiO2 <0,6). Больным с тяжёлым сепсисом противопоказано применение неинвазивной респираторной поддержки.

Необходимо придерживаться концепции безопасной искусственной вентиляции лёгких, в соответствии с которой она малоагрессивна при соблюдении следующих условий: пиковое давление в дыхательных путях ниже 35 см вод.ст., инспираторная фракция кислорода ниже 60%, дыхательный объём меньше 10 мл/кг, неинвертированное соотношение вдоха к выдоху. Подбор параметров дыхательного цикла осуществляют до достижения критериев адекватности искусственной вентиляции лёгких: PaO2 больше 60 мм рт.ст., SaO2 больше 93%, PvO2 35–45 мм рт.ст., SvO2 больше 55%.

НУТРИТИВНАЯ ПОДДЕРЖКА

Развитие синдрома ПОН при сепсисе, как правило, сопровождается проявлениями гиперметаболизма. В этой ситуации покрытие энергетических потребностей происходит за счёт деструкции собственных клеточных структур, что усугубляет имеющуюся органную дисфункцию и усиливает эндотоксикоз. Нутритивную поддержку рассматривают в качестве метода, предотвращающего развитие тяжёлого истощения (белковоэнергетической недостаточности) на фоне выраженного гиперкатаболизма и гиперметаболизма, служащих наиболее характерными метаболическими характеристиками генерализованной воспалительной реакции инфекционного происхождения. Включение энтерального питания в комплекс

интенсивной терапии предупреждает транслокацию микрофлоры из кишечника, развитие дисбактериоза, повышает функциональную активность энтероцита и защитные свойства слизистой оболочки, снижая степень эндотоксикоза и риск возникновения вторичных инфекционных осложнений.

При проведении нутритивной поддержки целесообразно ориентироваться на следующие рекомендации:

• энергетическая ценность питания: 25–30 ккал/(кгxсут);
• белок: 1,3–2,0 г/(кгxсут);
• глюкоза: 30–70% небелковых калорий с поддержанием уровня гликемии ниже 6,1 ммоль/л;
• липиды: 15–20% небелковых калорий.

Раннее начало нутритивной поддержки в сроки 24–36 ч более эффективно, чем с 3–4х суток интенсивной терапии.

Особенно это касается протоколов раннего и позднего начала энтерального зондового питания.

Для эффективного синтеза эндогенного белка важно соблюдение метаболического соотношения небелковые калории/общий азот в диапазоне 1 г азота к 110–130 килокалориям. Углеводы не нужно вводить в дозе более 6 г/(кгxсут) в связи с тем, что существует риск развития гипергликемии и активации процессов катаболизма в скелетных мышцах. При парентеральном введении жировых эмульсий рекомендуют режим круглосуточного введения. Необходимо отдавать предпочтение жировым эмульсиям 2го поколения типа МСТ/ЛСТ, которые демонстрируют более высокую скорость утилизации из кровеносного русла и окисления у больных с тяжёлым сепсисом.

Противопоказания к нутритивной поддержке:

• рефрактерный шоковый синдром (доза допамина более 15 мкг/(кгxмин) и систолическое АД менее 90 мм рт.ст.);
• непереносимость сред для проведения нутритивной поддержки;
• тяжёлая некупируемая артериальная гипоксемия;
• грубая некорригированная гиповолемия;
• декомпенсированный метаболический ацидоз.

КОНТРОЛЬ ГЛИКЕМИИ

Важным аспектом комплексной интенсивной терапии тяжёлого сепсиса служит постоянный контроль уровня гликемии и инсулинотерапия. Высокий уровень гликемии и необходимость в инсулинотерапии - факторы неблагоприятного исхода у больных с диагностированным сепсисом. В этой связи необходимо стремиться к поддержанию уровня гликемии в пределах 4,5–6,1 ммоль/л. При уровне гликемии более 6,1 ммоль/л нужно проводить инфузию инсулина (в дозе 0,5–1 Ед/час) для подержания нормогликемии (4,4–6,1 ммоль/л). Контроль концентрации глюкозы - каждые 1–4 ч в зависимости от клинической ситуации. При выполнении данного алгоритма регистрируют статистически значимое повышение выживаемости.

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

Глюкокортикоиды при сепсисе применяют по следующим показаниям:

• использование глюкокортикоидов в высоких дозах в терапии септического шока нецелесообразно в связи с отсутствием эффекта на повышение выживаемости и увеличением риска госпитальных инфекций;
• добавление гидрокортизона в дозах 240–300 мг/сут на протяжении 5–7 дней к комплексу терапии септического шока позволяет ускорить момент стабилизации гемодинамики, отмены сосудистой поддержки и повысить выживаемость в популяции больных с сопутствующей относительной надпочечниковой недостаточностью.

Необходимо отказаться от хаотичного эмпирического назначения преднизолона и дексаметазона. В отсутствие лабораторных доказательств о развитии относительной надпочечниковой недостаточности, к использованию гидрокортизона в дозе 300мг/сути (на 3–6 введений) следует прибегать при рефрактерном септическом шоке или при необходимости введения для поддержания эффективной гемодинамики высоких доз вазопрессоров. Эффективность гидрокортизона при септическом шоке главным образом может быть связана со следующими механизмами действия глюкокортикоидов в условиях системного воспаления: активацией ингибитора ядерного фактора и коррекцией относительной надпочечниковой недостаточности. В свою очередь, торможение активности ядерного фактора ведёт к снижению синтеза индуцибельной NOсинтетазы (оксид азота - наиболее мощный эндогенный вазодилататор), а также образованию провоспалительных цитокинов, циклооксигеназы и молекул адгезии.

АКТИВИРОВАННЫЙ ПРОТЕИН С

Одно из характерных проявлений сепсиса - нарушение системной коагуляции (активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза), которое в итоге приводит к гипоперфузии и органной дисфункции. Воздействие активированного протеина С на систему воспаления реализуется через несколько механизмов:

• снижение присоединения селектинов к лейкоцитам, что сопровождается предохранением цельности сосудистого эндотелия, играющего важнейшую роль в развитии системного воспаления;
• снижение высвобождения цитокинов из моноцитов;
• блокирование высвобождения TNFα из лейкоцитов;
• ингибирование выработки тромбина, который потенцирует воспалительный ответ.

Антикоагулянтное, профибринолитическое и противовоспалительное действие обусловлено:

• деградацией факторов Va и VIIIa, что ведёт к подавлению тромбообразования;
• активацией фибринолиза за счёт подавления ингибитора активатора плазминогена;
• прямым противовоспалительным эффектом на эндотелиальные клетки и нейтрофилы;
• защитой эндотелия от апоптоза.

Введение активированного протеина С (дротрекогин альфа [активированный]) в дозе 24 мкг/(кг · ч) в течение 96 ч снижает риск летального исхода на 19,4%.

ИНФУЗИЯ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

Целесообразность назначения инфузии иммуноглобулинов (IgG и IgG + IgM) связана с их возможностью ограничивать избыточное действие провоспалительных цитокинов, повышать клиренс эндотоксина и стафилококкового суперантигена, устранять анергию, усиливать эффект беталактамных антибиотиков. Использование иммуноглобулинов в рамках иммунозаместительной терапии тяжёлого сепсиса и септического шока признано в настоящее время единственным реально доказанным методом иммунокоррекции, повышающим выживаемость при сепсисе. Наилучший эффект зарегистрирован при использовании комбинации IgG и IgM. Стандартный режим дозирования заключается во введении 3– 5 мл/(кг · сут) в течение трёх дней подряд. Оптимальные результаты при использовании иммуноглобулинов получены в раннюю фазу шока («тёплый шок») и у пациентов с тяжёлым сепсисом и диапазоном индекса тяжести по АРAСНЕ II 20–25 баллов.

ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН

Имеющиеся данные в настоящее время подтверждают, что профилактика тромбоза глубоких вен существенно влияет на результаты лечения больных сепсисом. C этой целью можно использовать как нефракционированный гепарин, так и препараты низкомолекулярного гепарина. Главные преимущества препаратов низкомолекулярного гепарина - меньшая частота геморрагических осложнений, менее выраженное влияние на функцию тромбоцитов, пролонгированное действие, т.е возможность однократного введения в сутки.

ПРОФИЛАКТИКА ОБРАЗОВАНИЯ СТРЕССЯЗВ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНОГО ТРАКТА

Это направление играет существенную роль в благоприятном исходе при ведении больных тяжёлым сепсисом и септическим шоком, так как летальность у больных с кровотечениями из стрессязв ЖКТ колеблется от 64 до 87%. Частота возникновения стрессязв без их профилактики у больных в критическом состоянии может достигать 52,8%. Профилактическое применение блокаторов Н2рецепторов и ингибиторов протонного насоса в 2 раза и более снижают риск осложнений. Основное направление профилактики и лечения - поддержание pH выше 3,5 (до 6,0). При этом эффективность ингибиторов протонного насоса выше, чем применение H2блокаторов. Следует подчеркнуть, что, помимо вышеуказанных препаратов, важную роль в профилактике образования стрессязв играет энтеральное питание.

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ПОЧЕЧНАЯ ТЕРАПИЯ

Нарушение функции почек вызывает быструю декомпенсацию органной недостаточности вследствие нарастания эндотоксемии, обусловленной развитием синдрома системной воспалительной реакции, массивного цитолиза, патологического протеинолиза, приводящих к развитию выраженных водносекторальных нарушений с генерализованным повреждением эндотелия, нарушениями гемокоагуляции и фибринолиза, увеличению проницаемости капиллярного русла и, в итоге, к быстрой декомпенсации (или манифестации) органной недостаточности (отёк головного мозга, острое повреждение лёгких, дистресссиндром, дистрибутивный шок и острая сердечная, печёночная и интестинальная недостаточности).

Основное отличие изолированной почечной недостаточности (острая или хроническая) от острой почечной недостаточности при ПОН - в спектре образующихся и накапливающихся в организме эндотоксинов. При изолированной почечной недостаточности они представлены веществами малой молекулярной массы (менее 1000 Д) - мочевина, индолы, фенолы, полиамины, неоптерины, аммиак, мочевая кислота. Эти вещества могут быть эффективно элиминированы методом гемодиализа. При ПОН к вышеописанному спектру токсинов малой молекулярной массы добавляются вещества средней и высокой молекулярной массы (более 1000 Д), к которым относят все биологически активные вещества, образующиеся в результате системной воспалительной реакции - TNFα, интерлейкины, лейкотриены, тромбоксан, олигопептиды, компоненты комплемента. В отношении этих веществ гемодиализ не эффективен, и предпочтение отдают конвекционному массопереносу, применяемому при гемофильтрации, и сочетанию двух вышеописанных методов при гемодиафильтрации. Эти методы позволяют, хоть и с некоторыми оговорками, удалять вещества с молекулярной массой до 100 000 Д. К ним относят плазменные белки, включая иммуноглобулины, циркулирующие иммунные комплексы, содержащие комплемент и миоглобин, хотя клиренс этих химических соединений значительно выше при применении плазмафильтрационных методов.

Несмотря на вышеизложенную патофизиологическую базу данных методик лечения, в настоящее время отсутствуют обширные и контролируемые исследования, доказательно поддерживающие заместительную почечную терапию как неотъемлемую часть целенаправленной терапии тяжёлого сепсиса. Более того, даже при использовании наиболее патогенетически обоснованного из них метода - веновенозной пролонгированной гемофильтрации (скорость 2 л/ч в течение 48 ч) - не наблюдали снижения в крови ИЛ6, ИЛ8, TNFα и снижения летальности. В этой связи её использование в широкой практике пока не оправдано и показано только при развитии острой почечной недостаточности.

ПРОГНОЗ

Летальность при тяжёлом сепсисе составляет около 20% при моноорганной дисфункции, увеличиваясь до 80–100% привовлечении четырёх и более органов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Абдоминальная хирургическая инфекция: клиника, диагностика, антимикробная терапия: практ. рук. / Под ред.В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. - М.: Литерра, 2006. - 168 с.
Гельфанд Б.Р., Кириенко П.А., Гриненко Т.Ф. и др. Анестезиология и интенсивная терапия: практ. рук. / Под общ. ред.Б.Р. Гельфанда. - М.: Литерра, 2005. - 544 с.
Сепсис в начале XXI века. Классификация, клиникодиагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическаядиагностика: практ. рук. - М.: Литерра, 2006. - 176 с.
Хирургические инфекции: практ. рук. / Под ред. И.А. Ерюхина и др.: изд. 2е, пер. и доп. - М.: Литерра, 2006. - 736 с.
Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis:the ACCP/SCCM consensus conference committee // Chest. - 1992. - Vol. 101. - P. 1644–1655.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Бактериальная инфекция неуточненной локализации (A49), Другая септицемия (A41), Другие бактериальные болезни, не классифицированные в других рубриках (A48), Другие виды шока (R57.8), Кандидозная септицемия (B37.7), Осложнения хирургических и терапевтических вмешательств, не классифицированные в других рубриках (T80-T88), Осложнения, вызванные абортом, внематочной или молярной беременностью (O08), Послеродовой сепсис (O85), Синдром системного воспалительного ответа инфекционного происхождения с полиорганной недостаточностью (R65.1), Синдром системного воспалительного ответа неинфекционного происхождения без органной недостаточности (R65.2), Стрептококковая септицемия (A40)

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПВХ «Республиканский центр развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
от «30» сентября 2015 года
Протокол №10

Название протокола: Сепсис

Сепсис - это синдром системной воспалительной реакции в ответ на инфекцию .

Код протокола:

Код (ы) МКБ-10:
А40 Стрептококковая септицемия
А41 Другая септицемия
А48 Другие бактериальные болезни, не классифицируемые в других рубриках
А49 Бактериальная инфекция неуточненной локализации
R65.10 CCВО для неинфекционного происхождения без органической дисфункции
R65.20 Тяжелый сепсис без септического шока
R65.21 Тяжелый сепсис с септическим шоком
B37.7 Кандидозная септицемия
Т80-Т88 Осложнения хирургических и терапевтических вмешательств не классифицированные в других рубриках
O85 Послеродовой сепсис
O08 Осложнения, вызванные абортом, внематочной или молярной беременностью
R57.8 Другие виды шока. Эндотоксический шок

Сокращения, используемые в протоколе:
D-димер - продукт распада фибрина;
FiO 2 - содержание кислорода во вдыхаемой воздушно-кислородной смеси;
Hb - гемоглобин;
Ht - гематокрит;
PaO 2 - парциальное напряжение кислорода в артериальной крови;
PaСO 2 - парциальное напряжение углекислоты в артериальной крови;
PvO 2 - парциальное напряжение кислорода в венозной крови;
PvСO 2 - парциальное напряжение углекислоты в венозной крови;
ScvO 2 - сатурация центральной венозной крови;
SvO 2 - сатурация смешанной венозной крови;
АД - артериальное давление;
АД ср. - артериальное давление среднее;
АлАТ - аланинаминотрансфераза;
АПТВ - активированное парциальное тромбопластиновое время;
АСТ - аспартатаминотрансфераза.
ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание;
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;
ЗПТ - заместительная почечная терапия;
ИВЛ - искусственная вентиляция легких;
ИТ - инфузионная терапия;
ИТТ - инфузионно-трансфузионная терапия;
КОС - кислотно-основное состояние;
КТ - компьютерная томография;
ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации;
МНО - международное нормализованное отношение;
ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление;
ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром;
ОЦК - объем циркулирующей крови;
ПВ - протромбиновое время;
ПДФ - продукты деградации фибриногена;
ПКТ - прокальцитонин;
ПОН - полиорганная недостаточность;
ПТИ - протромбиновый индекс;
СА - спинальная анестезия;
САД - систолическое артериальное давление;
СЗП - свежезамороженная плазма
СИ - сердечный индекс;
СПОН - синдром полиорганной недостаточности;
ССВО (SIRS) - синдром системного воспалительного ответа;
СШ - септический шок;
ТВ - тромбиновое время;
ТМ - тромбоцитарная масса
УД - уровень доказательности;
УЗИ - ультразвуковое исследование;
УО - ударный объем сердца;
ФА - фибринолитическая активность;
ЦВД - центральное венозное давление;
ЦНС - центральная нервная система;
ЧДД - частота дыхательных движений;
ЧСС - частота сердечных сокращений;
ЭДА - эпидуральная анестезия;
ЭКГ - электрокардиография;

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год.

Пользователи протокола: терапевты, врачи общей практики, хирурги, урологи, травматологи, сосудистые хирурги, анестезиолог-реаниматологи, врачи скорой и неотложной помощи, акушер-гинекологи, нейрохирурги, инфекционисты, фельдшеры.

Обозначение уровня рекомендации :
Рекомендациям присваивается 1 уровень , если, на основе текущих данных, эксперты убеждены в том, что в случае их применения польза для пациента будет перевешивать потенциальный риск. Рекомендациям присваивается 2 уровень в случае отсутствия конкретных данных по соотношению пользы и риска.

Обозначение уровня доказательств:
В случае, если данные основаны на достаточно масштабных, перспективных рандомизированных исследованиях, доказательству присваивается уровень А . Хорошие рандомизированные контролируемые исследования при наличии однозначных данных - уровень В . В случае, если было проведено несколько перспективных исследований с противоречивыми результатами или методологическими недостатками, доказательство относится к уровню С . Описания клинических случаев и нерандомизированные исследования относятся к уровню D .

Сила рекомендации	Соотношение риска и ожидаемой пользы	Качество доказанности	Оценка методологической обоснованности базовых данных	Общая оценка, классификация	Последствия	Ключевые слова
1	Однозначное	A	Рандомизированные контролируемые исследования без существенных методологических недостатков, с однозначными результатами	1 A	Эффективная рекомендация, применяемая ко всем пациентам	должно
1	Однозначное	В	Хорошие рандомизированные контролируемые исследования при наличии однозначных данных	1 В
1	Однозначное	С	Рандомизированное контролируемое исследование с методологическими недостатками. Несмотря не однозначные результаты исследования, нельзя исключать, что такие методологические недостатки повлияли на результаты	1 С	Сильная рекомендация, возможно применяемая ко всем пациентам
2	Однозначное	C	Рандомизированное контролируемое исследование с методологическими недостатками. Несмотря на однозначные результаты исследования, нельзя исключать, что такие методологические недостатки повлияли на результаты	2 C	Умеренная рекомендация, кажется обоснованной, может быть изменена после получения усовершенствованных данных	следует
2	Неоднозначное	B	Рандомизированное контролируемое исследование без методологических сомнений, но с противоречивыми результатами	2 B	Умеренная рекомендация, в зависимости от конкретного случая, могут быть указаны различные методы действий.
2	Неоднозначное	D	Клинические случаи или нерандомизированные контролируемые исследования, при этом данные могут быть экстраполированы из других исследований	2 D	Слабая рекомендация, в зависимости от конкретного случая, могут быть указаны различные методы действий. В рекомендации учитывается интерпретация результатов Рабочей группой по Руководству.	может

Классификация

Клиническая классификация:
В зависимости от первичного очага выделяют следующие формы хирургического сепсиса :
Постравматический:
· раневой;
· ожоговый;
· легочной;
· ангиогенный;
· кардиогенный;
Абдоминальный:
· билиарный;
· панкреатогенный;
· интестиногенный;
· перитонеальный;
· аппендикулярный.
· воспалительные заболевания мягких тканей;
· урологический.

· По характеру первичного очага: раневой, послеродовый, ожоговый, сепсис при заболеваниях внутренних органов;
· По локализации первичного очага: тонзилогенный, одонтогенный, риноотогенный, уросепсис. пупочный сепсис у детей, кардиогенный, гинекологический, абдоминальный, ангиогенный;
· По клиническому течению: молниеносный (1-2 суток), острый (5-10 суток без ремиссии), подострый (2-12 недель), хронический, рецидивирующий сепсис (более 3-х месяцев);
· По наличию или отсутствию первичного очага: первичный (очаг отсутствует) и вторичный (есть первичный очаг или входные ворота);
· По особенностям развития клинической картины: ранний (до 3-х недель от внедрения инфекции) и поздний (позже 3-х недель от момента внедрения инфекции);
· По виду и характеру возбудителя: аэробный сепсис, анаэробный, смешанный, грибковый, нозокомиальный;
· По характеру генерализации инфекции: септицемия, септикопиемия;

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Диагностические критерии постановки диагноза:

Диагностические критерии сепсиса (International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 ):

На фоне имеющейся или подозреваемой инфекции:
Общие изменения:
· лихорадка (температура тела >38.3°C);
· гипотермия (температура тела <36°C);
· ЧСС более 90 в мин или больше возрастной нормы;
· тахипноэ (больше возрастной нормы);
· нарушения сознания;
· видимые отеки или положительный водный баланс (задержка жидкости) более 20 мл/кг/сутки;
· гипергликемия (глюкоза плазмы >7,7 ммоль/л) при отсутствии сахарного диабета.
Воспалительные изменения:
· лейкоцитоз (>12*109/л) или лейкопения (<4*109/л);
· нормальное число лейкоцитов при наличии 10% незрелых форм;
· С - реактивный белок более 2 стандартных отклонений выше нормальной величины;
· прокальцитонин плазмы более 2 стандартных отклонений выше нормальной величины.
Нарушения гемодинамики:
· артериальная гипотензия (САД<90 мм. рт. ст., АДcр< 70 мм. рт.ст., или снижение САД более чем на 30 мм.рт.ст от возрастной нормы)
Нарушения органных функций*:
· артериальная гипоксемия (PaO2/FiO2<300)
· острая олигурия (темп диуреза < 0.5 мл/кг/час в течение не менее 2 часов, несмотря на адекватную регидратацию);
· повышение креатинина > 176 мкмоль/л;
· коагулопатия (МНО>1.5 или АЧТВ > 60 сек);
· тромбоцитопения (<100*109/л);
· парез кишечника (отсутствие перистальтики);
· гипербилирубинемия > 70 мкмоль/л.
Нарушения тканевой перфузии:
· повышение лактата (> 2ммоль/л);
· признаки нарушения микроциркуляции.
*Примечание:
· Тяжесть органно-системных нарушений определяется по шкале SOFA (Приложение 2);
· Общая тяжесть состояния определяется по шкале APACHE II (Acute Physiology And Chronic Health Evaluation) (Приложение 3).

Жалобы и анамнез:
Жалобы :
· общая слабость;
· повышение температуры тела (жар, лихорадка, ознобы);
· потливость;
· жажда;
· сердцебиение;
· боль в области очага воспаления.
Жалобы/признаки при интоксикации:
· сильные головные боли;
· головокружение;
· бессонница;
· упадок сил.
Жалобы/признаки при гастроэнтерите:
· тошнота, рвота;
· потеря аппетита;
· вздутие живота;
· неотхождение газов и стула (паралитическая кишечная непроходимость).
Жалобы/признаки при желудочно-кишечном кровотечении (стрессовые язвы):
· бледность кожных покровов;
· слабость;
· головокружение рвота с кровью;
· черный стул.
Жалобы/признаки при нарушение функций ЦНС:
· эйфория, возбуждение, бред, заторможеннось (признаки энцефалопатии);
· нарушение сознания вплоть до комы.

Анамнез:
· наличие воспалительного или гнойного очага.

Физикальное обследование:
Общий осмотр кожных покровов и слизистых :
· горячие кожные покровы;
· бледность, мраморность кожи;
· гиперемия лица, акроцианоз;
· желтушность склер и кожных покровов (холестатическая желтуха вследствие поражения гепатоцитов);
· геморрагическая сыпь (от точечных экхимозов до сливных эритем и крупных геморрагических и некротических очагов, появляется в ранние сроки, локализуются на передней поверхности грудной клетки, на животе и руках).
· увеличение размеров лимфоузлов, полиаденит.
Оценка состояния дыхания:
· изменение частоты и ритма дыхания;
· изменение перкуторной картины:
· укорочение перкуторного звука;
· снижение голосового дыхания;
· изменение аускультативной картины в легких:
· ослабленное/жесткое дыхание;
· появление влажных хрипов;
· крепитация.
Функциональная оценка сердца:
· ослабление звучности тонов сердца;
· тахикардия, тахиаритмия.
При осмотре полости рта :
· сухой язык с коричневым налетом иногда малиновой окраски;
· кровоточивость десен.
Перкуссия и аускультация живота:
· спленомегалия и гепатомегалия;
· вздутие живота (высокий тимпанит);
· ослабление или отсутствие перистальтики кишечника.

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· физикальное обследование (измерение АД, температуры, подсчет пульса, подсчет ЧДД).

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне : нет.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне при экстренной госпитализации и по истечении сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом МО:
· физикальное обследование (измерение температуры, сатурации, АД, ЧСС, ЧДД);
· общий анализ крови;
· общий анализ мочи;
· время свертываемости и длительность кровотечении;
· Лейкоцитарный индекс интоксикации;
· определение глюкозы в моче;
· определение кетоновых тел в моче;
· биохимические анализы (билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, общий белок, альбумин и его фракции, мочевина, креатинин, остаточный азот);
· показатели кислотно-основного состояния крови (рН, ВЕ, НСО3, лактат);
· электролиты крови (калий, натрий, кальций);
· коагулограмма (ПВ, ТВ, ПТИ, АПТВ, фибриноген, МНО, D-димер, ПДФ);
· определение группы крови по системе АВО;
· определение резус-фактора крови.
· ЭКГ;
· рентгенография грудной клетки;
· УЗИ брюшной полости и почек.

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне при экстренной госпитализации и по истечении сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом МО:
· измерение ЦВД;
· измерение центральной гемодинамики (инвазивно/неинвазивно) - УО, СИ, ОПСС;
· определение газов крови (РаCO 2 , РаO 2 , РvCO 2 , РvO 2 , ScvO 2 , SvO 2);
· определение прокальцитонина в сыворотке крови;
· определение «C» реактивного белка полуколичественно/качественно в сыворотке крови;
· кровь на стерильность;
· исследование на малярию («толстая капля», мазок крови);
· постановка РНГА на листериоз в сыворотке крови;
· постановка РНГА на пастереллез в сыворотке крови;
· постановка РНГА на сыпной тиф в сыворотке крови;
· постановка РНГА на туляремию в сыворотке крови;
· забор экссудата на бактериологическое исследование и чувствительность к антибиотикам;
· бактериологический посев мочи;
· бактериологический посев мокроты;
· КТ, МРТ брюшной полости/других органов.
· определение газов и электролитов крови с добавочными тестами (лактат, глюкоза, карбоксигемоглобин крови)

Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой неотложной помощи:
· физикальное обследование (измерение АД, температуры, подсчет пульса, подсчет ЧДД);
· ЭКГ.

Инструментальные исследования
Рентгенография грудной клетки - скопление жидкости в плевральных полостях, наличие инфильтратов в ткани легких, отек легких;
ЭКГ - нарушение ритма, сердечной проводимости, признаки миокардита;
УЗИ органов брюшной полости - наличие свободной жидкости, гепато-спленомегалия, обнаружение первичного или вторичного очага инфекции;
УЗИ почек и забрюшинного пространства - увеличение размеров почки, обнаружение различных поражений почек и забрюшинного пространства;

Показания для консультаций специалистов:
· консультация ревматолога - при появлении симптомов системного заболевания;
· консультация гематолога - для исключения болезни крови;
· консультация отоларинголога - при выявлении очага инфекции с последующей санацией;
· консультация травматолога - при наличии травмы;
· консультация стоматолога - при выявлении очагов инфекции с последующей санацией;
· консультация акушер-гинеколога - при наличии беременности/при выявлении патологии репродуктивных органов;
· консультация кардиолога - при наличии нарушений со стороны экг, патологии сердца;
· консультация невропатолога - при наличии неврологической симптоматики;
· консультация инфекциониста - при наличии вирусных гепатитов, зоонозных и других инфекций;
· консультация гастроэнтеролога - при наличии патологии желудочно-кишечного тракта;
· консультация клинического фармаколога - для коррекции дозировки и комбинации лекарственных препаратов.

Лабораторная диагностика

Лабораторные исследования :

В анализе крови: лейкоцитоз/лейкопения (>12х10 9 или <4х10 9 или количество незрелых форм превышает 10%), токсическая зернистость нейтрофилов, нейтрофилия, лимфопения (<1,2х10 9), повышенное СОЭ, повышение ЛИИ, снижение Hb, эритроцитов, Ht, тромбоцитопения (тромбоциты <100х10 9);

В биохимическом анализе: повышение билирубина выше 70 мкмоль/л, повышение уровня трансаминаз (АЛТ, АСТ) и щелочной фосфатазы в 1,5 раза и более, повышение креатинина > 176 мкмоль/л или повышение его на 50 ммоль/л за сутки, мочевины - повышение на 5,0 ммоль/л за сутки, остаточного азота - повышение на 6,0 ммоль/л, снижение общего белка <60 г/л, альбумина < 35 г/л.
В коагулограмме: повышение ПДФ, Д-димеров. Снижение ПТИ <70% или МНО>1,5, фибриногена <1,5 г/л, удлинение АПТВ> 60 сек.
КОС: рН <7,3, дефицит оснований ≥5 ммоль/л, повышение уровня лактата >2 ммоль/л. Электролиты крови: изменение уровня калия, повышение С-реактивного белка и ПКТ (прокальцитонин).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика:

Таблица - 1. Дифференциальная диагностика сепсиса

Состояние	Жалобы	Симптомы	Диагностика	Этиология
Анафилактический шок	Головокружение, головная боль, затрудненное дыхание, боли за грудиной, удушье, чувство жара, страх смерти	Гиперемия кожи, угнетение сознания, падение АД, нитевидный пульс, сыпь, непроизвольное мочеиспускание, дефекация, судороги.	Снижается количество Т-лимфоцитов, снижается уровень Т-супрессоров, повышается содержание иммуноглобулинов.	Укусы насекомых, введение лекарственных препаратов, вдыхание пылевых аллергенов. Реже употребление пищевых продуктов
Малярия	Озноб, слабость, головная боль	Пароксизмы лихорадки с периодами апирексии, бледность и субиктеричность кожи, гепато-лиенальный синдром	Обнаружение возбудителя в крови, лейкопения	Возбудитель - малярийный плазмодий
Системная красная волчанка	Боли в сердце, слабость, боли в суставах	Лихорадку неясной этиологии, симптом бабочки на лице, нефротический синдром, полиартрит, полисерозит, дерматит	Обнаружение LE-клеток в крови	Аутоимунный процесс
Системные васкулиты	Потеря аппетита, астенизация, боли в суставах, головная боль	Лихорадка, наличие геморрагической сыпи, полинейропатия	ЭКГ, УЗИ почек, ангиография - поражение сосудов малого и среднего диаметра. В крови: ускоренное СОЭ, антитела в цитоплазме нейтрофилов (AMTA)	Нарушение иммунной реактивности при вирусной, бактериальной инфекции
Лимфома Ходжкина	Потливость, потеря веса, боли в эпигастрии, наличие увеличенных лимфоузлов	Лимфоденопатия кожный зуд, гепато-спленомегалия	Биопсия лимфоузлов - клетки Рид -Штернербер-га, панцитопения	Этиология не известна, наследственн-ость, воздействие внешних факторов

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:

· ранняя диагностика и санация очага воспаления;
· купировать активность ССВО;
· предотвратить развитие ПОН;
· предотвратить/скорректировать нарушения витальных функций при тяжелом сепсисе/СШ - поражении ЦНС, нарушения кровообращения, поражения легких, почек.

Тактика лечения**:

Немедикаментозное лечение:

Выбор способа питания :
· естественное энтеральное питание - преимущественно;
· зондовое питание (через зонд назогастральный или назоинтестинальный) при невозможности самостоятельного питания;
· парентеральное питание (внутривенное введение питательных средств) - при невозможности или недостаточности перорального или зондового питания.
Противопоказания для энтерального/зондового питания:
· механическая кишечная непроходимость;
· продолжающееся желудочно-кишечное кровотечение;
· острый деструктивный панкреатит (тяжелое течение) - только введение жидкости.
Противопоказания (показание для ограничения) энтерального, зондового/парентерального питания:
· неустраняемая гипоксемия на фоне ОРДС.

У пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком суточный каллораж в первые 7 дней с момента постановки диагноза не должен превышать 500 ккал/сут (УД 2В). При этом предпочтение отдается комбинации энтерального питания и внутривенного введения глюкозы, нежели только парентеральному (УД 2В) (International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 ).

Медикаментозное лечение:

Инфузионно-трансфузионная терапия :
· стартовый раствор при тяжелом сепсисе/септическом шоке: кристаллоиды (Рингера лактат, физиологический раствор (NaCl 0,9%), сбалансированные электролитные растворы - стерофундин) до 30 мл/кг в течение первых 6 часов начала ИТ при исходной гипотонии (УД 1В);
· альбумин показал безопасность и эффективность также как и кристаллоиды (УД 2С). Используют при гипопротеинемии или гипоальбуминемии;
· не рекомендуется использование раствора бикарбоната натрия (соды) для коррекции метаболического лактат-ацидоза при рН более 7,15 (УД 2В);
· синтетические коллоиды - противопоказаны (УД - 1В).
Критерии безопасности инфузионной терапии:
· при наличии тахикардии ЦВД не должно превышать 10-20 мм вод.ст.;
· при нарастании тахикардии и (или) резком повышении ЦВД, инфузионно-трансфузионная терапия прекращается или ее темп уменьшается;
· при отсутствии гипотонии и возможности энтерального питания, инфузия должна проводиться строго по показаниям. Общий объем получаемой больным жидкости (энтерально и парентерально) - по 40 мл/кг за сутки.
· при отсутствии гипотонии и невозможности энтерального или зондового питания проводиться парентеральное питание и инфузия необходимых лекарственных препаратов и корригирующих растворов. Общий объем получаемой больным парентерально жидкости - 40 мл/кг за сутки.
· суточный диурез в совокупности с другими потерями жидкости (раневые потери, асцит, стул, объем ультрафильтрации и т.п.) должен составлять не менее 80% от суммы объемов введенной энтерально и парентерально жидкости.

Вазопрессоры :
· назначают при АД ср менее 65 мм.рт.ст., не ожидая эффекта от инфузионной терапии (УД 1С);
· вазопрессоры назначают при доказанной или предполагаемой сосудистой недостаточности - сниженное ОПСС (инвазивно или неинвазивно), теплые кожные покровы при гипотонии;
· норэпинефрин (норадреналин (НА) - основной препарат (УД 1В);
· эпинефрин (адреналин) добавляется, чтобы усилить действие НА (УД 2В);
· допамин до 10-15 мкг/кг/мин в/в - альтернатива НА у пациентов без риска тахиаритмии и относительной или абсолютной брадикардии;
· фенилэфрин (мезатон) может применяться у пациентов с септическим шоком, в случае отсутствия НА или неэффективной комбинации инотроп/вазопрессор, показан у пациентов с высоким сердечным выбросом, низким ОПСС и низким АД; за исключением пациентов с тяжелой аритмией;
· эффективность применения вазопрессоров определяется по приросту АД, снижению ЧСС, нормализации ОПСС.

Инотропные препараты:
· добутамин в дозе до 20 мкг/кг/мин (возможно в сочетании с вазопрессорами) применяют при снижении сократимости миокарда, особенно при тахикардии, при нарастании признаков гипоперфузии несмотря на адекватную волемию и АД ср (УД 1С);
· допамин (дофамин) может заменить добутамин;
· не надо стремиться увеличить сердечный индекс выше нормальных величин.

Кортикостероиды:
· гидрокортизон в/в не используется у пациентов с септическим шоком, если адекватная инфузионная терапия и вазопрессоры стабилизируют гемодинамику, при сохраняющейся нестабильности гемодинамики, назначают 200 мг/сутки в/в (УД 2С), при отсутствии гидрокортизона рекомендуется 8 мг/сутки дексаметазона;
· если гидрокортизон назначен, то проводится продолжительный курс;
· кортикостероиды не назначаются у пациентов с сепсисом без септического шока (УД 1D);

Компоненты крови:
· переливание эритроцитсодержащих компонентов крови следует назначать при уровне гемоглобина <70 г/л. Повышать уровень гемоглобина у взрослых следует до 70-90 г/л (УД 1В);
· более высокий уровень гемоглобина может потребоваться при определенных обстоятельствах и повышенной экстракции кислорода;
· не следует использовать эритропоэтин для лечения анемии, вызванной сепсисом (УД 1В);
· необходимо назначать переливание СЗП с целью коррекции сниженного уровня факторов свертывающей системы только в случае геморрагического синдрома, кровотечении или при проведении запланированных инвазивных вмешательств (УД 2D).
Необходимо назначать переливание концентрата тромбоцитов (УД 2D), когда:
· количество тромбоцитов составляет <10х109/л;
· количество тромбоцитов составляет менее 30х109/л и есть признаки геморрагического синдрома.
· для проведения хирургического/другого инвазивного вмешательства, когда требуется высокое количество тромбоцитов - не менее 50х109/л;
· альбумин применяется при проведении инфузионной терапии кристаллоидами для профилактики снижения коллоидно-онкотического давления при гипопротеинемии (менее 60 г/л) или гипоальбуминемии (менее 35 г/л);
· все трансфузии проводятся в соответствии с Правилами хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов .

Коррекция гипергликемии:
· рекомендуется начинать дозированное введение инсулина, когда 2 последовательных значения уровня глюкозы крови >10 ммоль/л (180 мг/дл). Целью инсулинотерапии является поддержание уровня глюкозы крови не выше 10 ммоль/л (180 мг/дл) (УД 1A);
· инсулин вводиться внутривенно с помощью шприца-дозатора или инфузоматом;
· контролировать поступление глюкозы в организм и уровень глюкозы в крови каждые 1-2 часа (4 часа при стабильном состоянии) у пациентов, которым внутривенно вводится инсулин (УД 1С);
· с осторожностью интерпретировать уровень глюкозы в капиллярной крови, более точно определение глюкозы в артериальной или венозной крови (УД 1В).
Целевые показатели интенсивной терапии при гипоперфузии за счет тяжелого сепсиса, септического шока в первые 6 часов:
· центральное венозное давление 100-150 мм вод.ст (при отсутствии тахикардии);
· среднее артериальное давление ≥ 65мм рт.ст.;
· темп диуреза ≥ 0,5 мл/кг за час;
· нормализация оксигенации и сатурации центральный или смешанной венозной крови (УД 1C);
· нормализация уровня лактата (УД 2C).

Антибактериальная терапия:
· эмпирическое назначение внутривенных антибиотиков в течение 1-го часа после постановки диагноза сепсиса, тяжелого сепсиса (УД- 1С), септического шока (УД- 1В) является целью, определяющей эффективность терапии;
· начальная эмпирическая терапия должна включать антибактериальные препараты, и/или противогрибковый препарат, и/или противовирусный препарат, в зависимости от того, какая инфекция предполагается;
· концентрация и биодоступность препаратов должна быть достаточной для проникновения и подавления предполагаемого источника инфекции (УД - 1В);
· суточная доза должна быть максимально разрешенной, с минимальными интервалами введения или в виде постоянной инфузии (в соответствии с инструкцией по применению препарата);
· эффективность антибактериальной терапии должна исследоваться ежедневно на предмет возможной деэскалации (УД - 1С);
· необходимо контролировать эффективность антибактериальной терапии по уровню температуры тела, количеству лейкоцитов и лейкоцитарной формуле, исследовать уровень прокальцитонина и других маркеров воспаления для контроля эффективности эмпирической антибактериальной терапии, и возможности продолжения последней, у пациентов с признаками сепсиса, но без очевидного источника инфекции (УД - 2С);
· эмпирическая терапия должна включать комбинацию антибиотиков (не менее 2-х), особенно у пациентов с нейтропенией (УД - 2В), резистентными формами Acinetobacter Pseuodomonas spр. (УД - 2В);
· при наличии бактериемии Streptococcus pneumoniae с септическим шоком необходима комбинация бета-лактамного антибиотика и макролидных препаратов (УД - 2В);
· в комбинации с антибиотиками может применяться метронидазол;
· эмпирическая терапия не должна продолжаться более 3-5 дней. Деэскалационная терапия или соответствующая профилю инфекции антибактериальная терапия должна начаться сразу после бактериологической идентификации профиля инфекции и определения чувствительности (УД - 2В);
· длительность терапии составляет в среднем 7-10 дней, более длительно - у пациентов с иммунодефицитом и медленным клиническим ответом, с не дренируемым источником инфекции, бактериемии S. аureus; некоторые грибковые и вирусные инфекции с иммунодефицитом, включая нейтропению (УД - 2С);
· противовирусная терапия должна проводиться как можно раньше у пациентов с сепсисом и септическим шоком вирусной этиологии (УД - 2С). Противовирусная терапия назначается по рекомендации врача инфекциониста;
· у пациентов с системным воспалительным ответом не бактериальной природы не должны применяться антибактеральные препараты.
Критерии эффективности антимикробной терапии сепсиса :
· стойкая нормализация температуры тела (максимальная температура менее 38 0 С);
· положительная динамика основных симптомов инфекции;
· отсутствие признаков системной воспалительной реакции;
· нормализация функции ЖКТ;
· стойкое снижение лейкоцитов в крови, улучшение лейкоцитарной формулы;
· отрицательные бактериологические исследования;
· нормальные концентрации С-реактивного белка и ПКТ.

Медикаментозное лечение, оказываемое на этапе скорой неотложной помощи:
· раствор NaCl 0,9% 400-800 в/в капельно при исходной гипотонии;
· раствор норэпинефрина (норадреналина) 1 мл в/в в разведении раствора натрия хлорида 0,9% 200-400 при исходной гипотонии;
· или раствор фенилэфрина (мезатона) 1% 1 мл в/в в разведении раствора натрия хлорида 0,9% 200-400 при исходной гипотонии.

Другие виды лечения:
Другие виды лечения, оказываемые на амбулаторном уровне:
· оксигенотерапия.

Другие виды, оказываемые на стационарном уровне:
Иммуномодуляторы, иммуноглобулины:
· не рекомендуется применение пероральных и парентеральных иммуномодуляторов, иммуноглобулинов при тяжелом сепсисе и септическом шоке (УД - 2B);

Искусственная вентиляция легких :
Показания к переводу на ИВЛ:
· отсутствие сознания (менее 10 баллов по шкале Глазго), тахипное более 25 в минуту, брадипноэ менее 10 в минуту, снижение сатурации ниже 90% при ингаляции увлажненного кислорода, снижение РаО 2 ниже 80 мм.рт.ст., повышение РаСО 2 выше 60 мм.рт.ст. или снижение ниже 30 мм.рт.ст;
Общие принципы ИВЛ:
· ИВЛ показана больным с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). Тяжесть ОРДС и динамика состояния легких определяется по индексу оксигенации (ИО) - РаО 2 /FiO 2: легкий - ИО < 300, средне тяжелый - ИО < 200 и тяжелый - ИО < 100;
· некоторым пациентам с ОРДС возможно проведение неинвазивной вентиляции при дыхательной недостаточности средней степени тяжести. Такие пациенты должны быть со стабильной гемодинамикой, в сознании, находиться в комфортных условиях, с регулярной санацией дыхательных путей (УД 2В);
· у пациентов с ОРДС дыхательный объем составляет 6 мл/кг (должной массы тела) (УД 1В). Должная масса тела: для мужчин - (рост - 100 кг), для женщин - (рост-110 кг);
· предпочтительный режим вентиляции - вентиляция по давлению с поддержкой самостоятельного дыхания (SIMV(P). Верхняя граница давления должна составлять < 30 см вод. ст. (УД 1В);
· возможно повышение парциального давления СО 2 для уменьшения давления плато или объема кислородной смеси (УД 1С);
· следует регулировать значение положительного давления на выдохе (РЕЕР) в зависимости от ИО - чем ниже ИО, тем выше РЕЕР (от 7 до 15 см вод. ст.);
· применять маневр раскрытия альвеол (рекрутмент) у пациентов с трудно поддающейся лечению острой гипоксемией (УД 2C);
· пациенты с тяжелым ОРДС могут лежать на животе (прон-позиция), если только это не будет сопряжено с риском (УД 2С);
· пациенты, которым проводится механическая вентиляция легких, должны находиться в позиции полулежа (если это не противопоказано) (УД 1В), головной конец кровати должен быть поднят на 30-45° (УД 2С);
· при уменьшении тяжести ОРДС следует стремиться к переводу больного с механической вентиляции на поддержку спонтанного дыхания;
· не рекомендуется проведение длительной медикаментозной седации у больных с сепсисом и ОРДС (УД 1В);
· не рекомендуется применение миорелаксации у больных с сепсисом (УД 1С), только кратковременно (менее 48 часов) при раннем ОРДС и при ИО менее 150 (УД 2С).

Методы детоксикации: ЗПТ (ультрафильтрация, гемодиафильтрация, гемодиализ).
Показания:
· для поддержания жизни пациента с необратимыми утраченными функциями почек.
Противопоказания :
· наличие клиники продолжающегося кровотечения;
· геморрагический синдром любого генеза;
· туберкулез внутренних органов;
· декомпенсированная сердечная недостаточность.
Режим проведения детоксикации:
· с целью детоксикации при сепсисе с полиорганной недостаточностью может проводиться терапевтический плазмаобмен с удалением и заменой до 1-1,5 общего объема плазмы (УД 2В);
· диуретики должны быть использованы для коррекции водной перегрузки (> 10% от общей массы тела) после выведения из шока. В случае не эффективности диуретиков замещающая почечная терапия может быть применена для предотвращения водной перегрузки (УД 2В);
· при развитии почечной недостаточности с олигоанурией, либо при высоких показателях азотемии, электролитных нарушениях проводиться заместительная почечная терапия;
· применение интермиттирущего гемодиализа или продолжительной вено-венозной гемофильтрация (CVVH) не имеет преимуществ (УД 2В);
· CVVH более удобна для проведения у пациентов с нестабильной гемодинамикой (УД 2В) . Неэффективность вазопрессоров и инфузионной терапии являются внепочечными показаниями для начала CVVH;
· CVVH или интермиттирущий диализ может быть применен у пациентов с сопутствующим острым повреждением головного мозга или при других причинах повышения внутричерепного давления или генерализованном отеке мозга (УД 2В) .
· правила применения почечно-замещающей терапии указаны в КП «Острая почечная недостаточность » рекомендованной экспертным советом РЦРЗ от 12.12.2014г.

Другие виды лечения, оказываемые на этапе скорой неотложной помощи
· катетеризация периферической вены;
· перевод на ИВЛ по жизненным показаниям.

Хирургическое вмешательство:

Хирургическое вмешательство, оказываемое в амбулаторных условиях: нет.

Хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных условиях:

Хирургическое лечение при сепсисе :
Виды операций при сепсисе:
· дренирование гнойных полостей;
· удаление очагов инфекционного некроза;
· удаление внутренних источников контаминации.

Удаление внутренних источников контаминации.
· колонизированных имплантатов;
· искусственные клапана сердца;
· сосудистые/суставные протезы;
· инородных тел, временно с лечебной целью внедренных в ткани или внутренние среды организма (трубчатых дренажей и катетеров);
· удаление/проксимальное отключение (отведение) потока содержимого дефектов полых органов, рассматриваемых в качестве источников инфицирования.

Дренирование абсцесса:
· создание постоянного оттока жидкого содержимого из ограниченной гнойной полости.

Удаление очагов инфекционного некроза:
· удаление некротически измененных тканей необходимо выполнить после полноценного вскрытия очага деструкции и оценки состояния тканей;
· при наличии явных признаков некроза необходимо выполнить иссечение (некрэктомию);
· если до операции нет явных признаков инфицирования, то необходимо придерживаться выжидательной тактики с постоянным динамическим контролем;
· при нарастании местных и общих признаков инфицирования необходимо принять активную хирургическую тактику;
· при наличии тонкого слоя некротических тканей возможно использование гидрофильных повязок или препаратов, содержащих ферменты;

Удаление инородных тел:
· подлежат удалению инородные тела, которые поддерживают инфекционный процесс;
· При перфорации полого органа происходит постоянная контаминация микробами брюшной полости, это требует контроля и устранения источника перитонита (аппендэктомия, холецистэктомия, резекция кишки, ушивание перфорации и т.д.), тщательная санация брюшной полости антисептиками, дренирование брюшной полости;
· при отсутствии условий радикального устранения источника перитонита (тяжелое состояние больного, общие противопоказания выполнения обширной по объему операции) возможен вариант наложения свища, обходного анастомоза, что является менее опасным вмешательством на этот момент;
Завершение операции:
· одномоментный метод лечения;
· этапный метод лечения.
Этапный метод лечения подразумевает программированную лапарасанацию с целью контроля источника перитонита и его регресса.

Программированная лапарасанация :
Показания:
· распространенный фибринозно-гнойный/каловый перитонит;
· признаки анаэробного инфицирования брюшной полости;
· невозможность одномоментной ликвидации/надежной локализации источника перитонита;
· стадия перитонита соответствующему тяжелому сепсису/септическому шоку;
· состояние операционной раны не позволяющими закрыть дефект передней брюшной стенки;
· синдром интраабдоминальной гипертензии;
· инфицированный панкреонекроз с симптомами сепсиса (УД-В);
· сроки хирургического вмешательства при панкреонекрозе не ранее 14 дней, за исключением пациентов с тяжелым сепсисом, ПОН (УД-В).

Некрэктомия показана:
· при гнойно-воспалительных заболеваниях мягких тканей;
· инфицированных постравматических ранах;
· при инфицированном панкреонекрозе (УД-А) . При неэффективности или отсутствия местных условий выполнения транскутанного дренирования, а также невозможности удаления некротических масс, эффективного дренирования гнойных полостей, при сформировании другого очага инфекции выполняется лапаротомия.
· противопоказанием для повторных вмешательств является ПОН рефрактерная к медикаментозному лечению. Исключение составляет внутрибрюшное или продолжающееся желудочно-кишечное кровотечение.

Подготовка к операции и обезболивание:
· хирургическому вмешательству обязательно предшествует активные реанимационные мероприятия по улучшению витальных функций органов и систем пациента, что снизит риск летальных исходов во время анестезии;
· предоперационная подготовка проводиться в течении 2-4 часов с целью стабилизации состояния: нормализации гемодинамики, коррекции имеющихся нарушений биохимических показателей, свертывающей системы;
· во время подготовки проводиться необходимое дообследование;
· неэффективность подготовки в течении 2-4 часов не является противопоказанием для экстренной операции;
· при операциях вид анестезии: местная анестезия, общее обезболивание;
· регионарная анестезия (ЭДА, СА) при сепсисе противопоказана;
· в послеоперационном периоде обезболивание проводится превентивным введением НПВП (при отсутствии противопоказаний) в сочетании с спазмолитиком (дротаверин). Наркотические аналгетики назначают при неэффективности НПВП;
· эпидуральная аналгезия может проводиться только после полной санации источника инфекции и при эффективности антибактериальной терапии, при отсутствии других противопоказаний.

Индикаторы эффективности лечения.
· снижение степени интоксикации (клинически и лабораторно);
· нормализация параметров кровообращения;
· нормализация внешнего дыхания;
· нормализация функции почек.

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации:

Показания для плановой госпитализации: нет.

Показания для экстренной госпитализации: наличие клиники ССВО.

Профилактика

Профилактические мероприятия:

Профилактика тромбоза глубоких вен :
· если нет противопоказаний, следует использовать низкие дозы нефракционированного или низкомолекулярного гепарина (УД 1А). Следует использовать профилактические изделия (компрессионные колготки и др.), если противопоказано введение гепарина (УД 1А);
· следует использовать комбинацию медикаментозного и механического лечения у пациентов с высоким уровнем риска развития тромбоза глубоких вен (УД 2С).

Профилактика стрессовых язв :
· следует проводить профилактику стрессовой язвы, используя блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы (УД 1В);
· при профилактике стрессовых язв лучше использовать ингибиторы протонной помпы (УД 2C);
· при отсутствии риска развития стрессовых поражений ЖКТ - восстановлении энтерального или зондового питания - профилактику прекращают (УД 2В).

Дальнейшее ведение:
· психо-эмоциональная реабилитация;
· коррекция режима и состава питания;
· санаторно-курортное лечение.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1) Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис.- СПб. – М., 2001.- 315 с.; 2) Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. – СПб.: Диалект, 2006. – 304 с.; 3) Хирургические инфекции: руководство под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. – СПб: Питер, 2003.- 864 с.; 4) Хирургические инфекции: практическое руководство / Под редак. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гельфанда, С.А. Шляпникова. – 2-е изд. перераб. и доп. – М.: Литтерра, 2006. – 736 с.; 5) Сепсис в начале XXI века: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: Практическое руководство. – М.: Литтерра, 2006. – 176 с.; 6) Абдоминальная хирургическая инфекция: клиника, диагностика, антимикробная терапия: Практическое руководство /Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. – М.: Литтерра, 2006. – 168 с.; 7) International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012; 8) Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use innovative therapies in sepsis the ACCP/SCCM consensus conference committee // Chest. 1992; 101: 1644-1655; 9) Perzilli P.A., Zerbi V., Di Carbo C., Bassi G.F. , Delle Fave G.F. Practical Guidelines for Acute Pancreatitis. Pancreatology 2010; 10: 523-535; 10) Бархатова Н.А., Привалов В.А. Сепсис в хирургии. – 2010. – ЧМГА, учебное пособие. – 334 с.; 11) Schwartz, Joseph, et al. "Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Sixth Special Issue." Journal of clinical apheresis 28.3 (2013): 145-284.; 12) A National Clinical Guideline No. 6. Sepsis Management http://www.hse.ie/eng/about/Who/clinical/natclinprog/sepsis/sepsis management.pdf; 13) Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney inter., Suppl. 2012; 2: 1–138. 14) Савельев В.С., Гельфанд Б.Р. Сепсис в начале 21 века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патологоанатомическая диагностика. – М.: Литтерра, 2012. – 176 с.; 15) Приказу МЗ РК № 666 от 6 ноября 2009 года № 666 «Об утверждении Номенклатуры, Правил заготовки, переработки, хранения, реализации крови и ее компонентов, а также Правил хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов» в редакции Приказа МЗ РК № 501 от 26 июля 2012 года; 16) Перитонит. Практическое руководство /Под редак. Савельева В.С., Гельфанда Б.Р., Филимонова. – М.: Литтерра, 2006. – 208 с; 17) Козлов С.Н. Современные антимикробная терапия. Медцинское информационное агенство. – 2009 г; 18) Савельев В.С., Гельфанд Б.Р. Сепсис. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Практическое руководство. Медицинское информационное агенство. – 2013. – 368 с.

Информация

Список разработчиков протокола с указание квалификационных данных:
1) Жанталинова Нуржамал Асеновна - д.м.н. профессор кафедры интернатуры и резидентуры по хирургии РГП на ПХВ «КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова".
2) Чурсин Вадим Владимирович - к.м.н., доцент, заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии АО КазМУНО.
3) Жакупова Гульжан Ахмеджановна - ГКП НА ПХВ «Бурабайская центральная районная больница». Заместитель главного врача по аудиту, врач анестезиолог - реаниматолог высшей категории.
4) Мажитов Талгат Мансурович - доктор медицинских наук, профессор АО «Медицинский университет Астана» врач клинический фармакологии высшей категории, врач-терапевт высшей категории.

Указание на отсутствие конфликта интересов : нет

Рецензенты: Тургунов Ермек Мейрамович - доктор медицинских наук, профессор, хирург высшей квалификационной категории, РГП на ПХВ «Карагандинский государственный медицинский университет» МЗ РК, заведующий кафедрой хирургических болезней №2, независимый аккредитованный эксперт МЗ РК.

Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Приложение 1

Шкала SOFA

Оценка	Показатель	1	2	3	4
Оксигенация	РаО2 / FiО2, мм рт. ст.	< 400	< 300	< 200 на ИВЛ	< 100 на ИВЛ
Коагуляция	Тромбоциты, Г/л	< 150	< 100	< 50	< 20
Печень	Билирубин, мг/дл (мкмоль/л)	1,2 - 1,9	2,0 - 5,9	6,0 - 11,9	> 12,0
		(20 - 32)	(33 - 101)	(102 - 204)	(> 204)
Сердечно-сосудистая система	Гипотензия или степень инотропной поддержки	среднее АД <70 мм рт. ст.	Допамин <5 мкг/кг/мин или добутамин	допамин > 5 мкг/кг/мин или адреналин <0,1 мкг/кг/мин, или норадреналин <0,1 мкг/кг/мин	> 15 мкг/кг/мин > 0,1 мкг/кг/мин > 0,1 мкг/кг/мин
ЦНС	Показатель по шкале ком Глазго	13 - 14	10 - 12	6 - 9	< 6
Почки	Креатинин, мг/дл (мкмоль/л) или олигурия	1,2 - 1,9 (110 - 170)	2,0 - 3,4 (171 - 299)	3,5 - 4,9 (300 - 440) или < 500 мл/сут.	> 5 (> 440) или <200 мл/сут.

Примечание:
Минимальное число баллов - 0;
Максимальное число баллов - 24 70-109 50-69 <49 ЧСС в мин > 180 140-179 110-139 70-109 55-69 40-54 <39 Частота дыхания (при спонтанном дыхании или на искусственной вентиляции) >50 35-49 25-34 12-24 10-11 6-9 <5 Оксигенация:
если FiO2 > 0,5, регистрируйте А-а DO2 если FiO2 < 0,5, регистрируйте только РаО2 (мм рт. ст.) >500 350-499 200-349 <200 >70 61-70 55-60 <55 рН артериальной крови >7,7 7,6-7,69 7,5-7,59 7,33-7,49 7,25-7,32 7,15-7,24 <
7,15 > 180 160-179 155-159 150-154 130-149 120-129 111-119 <110 >7 6-6,9 5,5-5,9 3,5-5,4 3,0-3,4 2,5-2,9 <2,5 Концентрация креатинина в сыворотке (мкмоль/л) >300 171-299 121-170 50-120 <50 Гематокрит (%) >60 50-59,9 46-49,9 30-45,9 20-29,9 <20 Количество лейкоцитов (х 1000/мм3) >40 20-39,9 15-19,9 3-14,9 1-2,9 <1 Количество баллов по шкале комы Глазго (15- реальное количество баллов) Концентрация натрия в сыворотке (ммоль/л) > 180 160-179 155-159 150-154 130-149 120-129 111-119 <110 Концентрация калия в сыворотке (ммоль/л) >7 6-6,9 5,5-5,9 3,5-5,4 3,0-3,4 2,5-2,9 <2,5 Возрастные точки Возраст (годы) <44 45-54 55-64 65-74 >75 Точки 0 2 3 5 6 Точки хронической патологии 2 точки для избирательной госпитализации после операции или 5 точек при экстренной операции или госпитализации не по поводу операции, если у пациента имеется выраженное хроническое заболевание печени, почек, сердечно-сосудистой, дыхательной систем или иммуносупрессия отсутствуют
На болевые стимулы
На команду/голос
Спонтанно с миганием 1 2 3 4 Двигательный ответ отсутствуют
Разгибание руки на болевой стимул
Сгибание руки на болевой стимул
Отдергивание руки на болевой стимул
Рука локализует место болевого стимула
Выполнение команд 1 2 3 4 5 6 Вербальный ответ отсутствует
Имеются различимые звуки, но не слова
Неадекватны слова или выражения
Спутанная речь
норма 1 2 3 4 5 Интерпретация баллов:
3 балла - смерть мозга, запредельная кома;
4-5 баллов - глубокая кома;
5-7 баллов - умеренная кома;
8-9 баллов - ступор;
11-12 баллов - глубокое оглушение;
13-14 баллов - умеренное оглушение;
15 баллов - ясное сознание

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Инфекция в сочетании со следующими изменениями

Ключевые изменения: Лихорадка (сублингвальная температура > 38 0 С) Гипотермия (сублингвальная температура < 36 0 С) Частота сердечных сокращений > 90 уд\ мин. (> 2 стандартных отклонений от возрастной нормы) Тахипноэ Нарушение сознания Отеки или необходимость достижения положительного водного баланса (>20 мл \кг за 24 часа) Гипергликемия (> 7,7 ммоль\л) при отсутствии сахарного диабета

Воспалительные изменения : Лейкоцитоз > 12 х 10 9 \ л Лейкопения < 4 х 10 9 \ л Сдвиг клеточной формулы в сторону незрелых форм (> 10 %) при нормальном содержании лейкоцитов С-реактивный белок > 2 стандартных отклонений от нормы Прокальцитонин > 2 стандартных отведений от нормы

Изменения гемодинамики : Артериальная гипотензия: АД сист < 90 мм рт. ст., АД ср. < 70 мм рт. ст. Снижение АД сист. Более чем на 40 мм рт. ст. (у взрослых) Снижение АД сист. на 2 и более стандартных отклонения от возрастной нормы Сатурация SV O 2 > 70% Сердечный индекс > 3,5 л\ мин.\ м 2

Проявления органной дисфункции : Артериальная гипоксемия - Ра О 2 \ FiO 2 < 300 Острая олигурия < 0,5 мл\ (кг х ч) Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль\л (0,5 мг %) Нарушение коагуляции: АПТВ > 60 с. или МНО > 1,5 Тромбоцитопения < 100 х 10 9 \л Гипербилирубинемия > 70 ммоль \л Кишечная непроходимость (отсутствие кишечных шумов)

Индикаторы тканевой гипоперфузии : Гиперлактатемия > 1 ммоль \ л Синдром замедленного заполнения капилляров, мраморность конечностей

Примечания : АД сист. – систолическое артериальное давление, АД ср.- среднее артериальное давление. У детей и новорожденных артериальная гипотония является поздним проявлением шока; АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время; МНО - международное нормализованное отношение.

Развитие SIRS зависит не только от активации цитокиновой сети; но и от неадекватного функционирования сторожевой системы каскадного протеолиза плазмы крови, и как ответная реакция организма, может развиться при любых патологиях и заболеваниях, является универсальным и неспецифическим. В настоящее время, определены его современные положения.

Современные положения SIRS .

Механизмы развития SIRS (Козлов В.К.) запускаются при воздействии инициирующего фактора (травма, ишемия, инфекция), в дальнейшем его выраженность постоянно нарастает путем стадийной активации клеток, включая моноциты/макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты тромбоциты, эндотелиоциты; эти клетки продуцируют как цитокины, так и другие активационные медиаторы и в совокупности формируют сеть взаимосвязанных функциональных звеньев – цитокиновую сеть; при ее чрезмерной активации происходит генерализация воспаления с утратой защитной функции локального воспалительного очага и одновременно нарастают эффекты системной альтерации; синдром формируется как системная реакция организма на экстраординарные воздействия; такими воздействиями может быть инфекция или травма любой этиологии.

SIRS – обязательный компонент сепсиса, который клинически доказывает проникновение в кровь токсинов возбудителей, цитокинов и других системных медиаторов воспаления; развитие этого синдрома констатирует факт утраты инфекционным очагом своей относительной автономии.

На начальных стадиях развития SIRS инфекционный компонент может отсутствовать.

Генез SIRS может иметь неинфекционное происхождение.

Развитие SIRS зависит не только от активации цитокиновой сети, но и от неадекватного функционирования сторожевой системы каскадного протеолиза плазмы крови.

SIRS, как ответная реакция организма может развиться при любых различных патологиях и заболеваниях.

Синдром является универсальным и неспецифическим.

Наличие симптомов SIRS указывает на высокую предрасположенность организма к возникновению сепсиса.

Появление симптомов SIRS, наличие тяжелой травмы (в том числе ожоговой), тяжелых форм инфекционных осложнений является прямым показанием к проведению цитокиновой терапии как профилактики возникновения сепсиса.

Диагноз «сепсис» может быть выставлен при появлении органной дисфункции хотя бы в одной органной системе в комплексе (в сочетании) со снижением тканевой перфузии.

Диагноз «септический шок» (переходит в ДВС–синдром – наиболее частая причина летальных исходов) может быть выставлен при наличии четырех ключевых признаков септического шока, а именно:

Клинических доказательств наличия инфекции;

Признаков синдрома системного ответа на воспаление -(> или = 2 SIRS критериям);

Артериальной гипотензии, которая не компенсируется с помощью инфузии, или имеется необходимость постоянного использования вазопрессоров для поддержания АД на уровне выше критического;

Клинико-лабораторных признаков (индикаторов) органной гипоперфузии (гиперлактатемии ммоль\л, синдрома замедленного заполнения капилляров, мраморности конечностей).

Сепсис и SIRS не синонимы

Симптомы SIRS имеют место:

При всех без исключения инфекционных заболеваниях, протекающих циклично (доброкачественно);

У ряда неинфекционных заболеваний: острый деструктивный панкреатит, тяжелая травма любой этиологии; при тяжелых аллергических нарушениях; заболеваниях, которые обусловлены ишемией органа (например, при ИБС, инфаркте миокарда и т.д.);

При всех инфекционных заболеваниях, вызванных специфическими возбудителями, которые характеризуются генерализованными формами инфекционного процесса: сыпной и брюшной тифы, лептоспироз, инфекционный мононуклеоз,генерализованные виремии;

При воспалительных заболеваниях трахеи, бронхов, легких и плевры.

Механизм развития синдрома системного ответа на воспаление (SIRS) - общие положения (иммунопатогенез SIRS).

Среди хирургических заболеваний значительное место занимают острые воспалительные болезни органов брюшной и грудной полостей, мягких тканей тела. Достижения молекулярной биологии дали основание для пересмотра прежних представлений о сути воспаления и регуляции иммунного ответа на него. Универсальным механизмом, определяющим физиологические и патологические процессы в организме, являются межклеточные взаимоотношения. Основную роль в регуляции межклеточных взаимоотношений играет группа белковых молекул, получивших название цитокиновой системы.

Ответная реакция организма на воспаление, независимо от локализации воспалительного процесса, развивается в соответствии с общими закономерностями, которые свойственны каждому острому воспалению. Воспалительный процесс и ответная реакция на него развиваются при участии многочисленных медиаторов воспаления, в том числе цитокиновой системы, по одним и тем же закономерностям, как и при внедрении инфекции, так и при воздействии травмы, очагов некроза тканей, ожогов и других факторов, Клинические проявления острых воспалительных заболеваний наряду с общими для воспаления симптомами имеют специфические симптомы, позволяющие дифференцировать одно заболевание от другого. Например, при остром аппендиците и остром холецистите общими свойственными воспалению симптомами являются боли, повышение температуры тела, лейкоцитоз, увеличение частоты пульса; а при физикальном обследовании выявляются специфические для каждого заболевания симптомы, которые и позволяют дифференцировать одно заболевание от другого.

Реакция организма на воспаление, при которой не нарушаются функции жизненно важных систем организма, называется местной.

При флегмоне или гангрене пораженного органа воспалительные симптомы становятся более выраженными и начинают проявляться признаки нарушения функции жизненно важных систем организма в виде значительной тахикардии, тахипноэ, гипертермии (или гипотермии), высокого лейкоцитоза (или лейкопении в сочетании с гипотермией). Такую реакцию организма можно характеризовать как тяжелое воспаление, которое принимает системный характер и протекает как тяжелое общее заболевание воспалительной природы, вовлекающее в воспалительный процесс (последний является ответной реакцией организма) практически все системы организма.

Такое воспаление называется общим системным воспалением или синдромом системной реакции на воспаление - SIRS. Такой тип реакции по предложению Согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества медицины критических состояний, состоявшейся в 1991 г. в Чикаго, назвали синдромом системной реакции организма на воспаление (SIRS).

Воспаление представляет собой приспособительную реакцию организма, направленную на уничтожение агента, вызвавшего воспалительный процесс, и восстановление поврежденной ткани. Воспалительный процесс, развиваясь при обязательном участии медиаторов воспаления, может сопровождаться преимущественно местной реакцией с типичными и местными проявлениями болезни и умеренной, малозаметной общей реакцией органов и систем организма. Местная реакция защищает организм, освобождая его от патогенных факторов, ограничивает « чужеродное» от « своего», чем способствует выздоровлению.

К медиаторам воспаления , без которых невозможно развитие воспалительного процесса, относятся следующие активные химические соединения: 1) цитокины (провоспалительные и противоспалительные); 2) интерфероны; 3) эйкозаноиды; 4) активные кислородные радикалы; 5) комплемент плазмы крови; 6) биологически активные вещества и стрессорные гормоны (гистамин, серотонин, катехоламин, кортизол, вазопрессин, простагландины, гормон роста);

7) фактор активации тромбоцитов; 8) монооксид азота (NO) и др..

Воспаление и иммунитет функционируют в тесном взаимодействии, их функция заключается в очищении внутренней среды организма как от чужеродных элементов, так и от поврежденных, измененных собственных (или своих) тканей с последующим отторжением их и ликвидацией последствий повреждения. Нормально функционирующие контрольные механизмы иммунной системы препятствуют бесконтрольному выделению цитокинов и других медиаторов воспаления, и обеспечивают адекватную местную реакцию на воспалительный процесс. На воспаление организм может отвечать как местной реакцией, так и общей, которая называется синдромом системной реакции на воспаление или SIRS.

Местная реакция организма на воспаление . Местное воспаление – локальный процесс, вызванный повреждением или деструкцией тканей и направленный на предотвращение прогрессирования повреждения тканей, обезвоживания организма и дальнейшего разрушения естественных барьеров путем отграничения как повреждающего агента, так и зоны повреждения тканей организма. Этот поцесс характеризуется каскадной активацией систем комплемента, свертывающей и противосвертывающей, калликреин-кининовой систем, а также клеточных элементов (эндотелиоцитов, лейкоцитов моноцитов, макрофагов, тучных клеток и др.).

В качестве критериев системной воспалительной реакции, характеризующей ответ организма на местную деструкцию тканей, используют: СОЭ, С-реактивный белок, системную температуру, лекоцитарный индекс интоксикации и другие показатели, имеющие различную чувствительность и специфичность.

Величина и распространенность очага повреждения, особенности повреждающего агента, состояние макроорганизма – основные факторы, определяющие степень выраженности и характер местных и системных проявлений воспалительной реакции. Однако, существует ряд общих закономерностей, присущих всем формам повреждений и повреждающих агентов.

При повреждении тканевых структур активируется пять различных звеньев, участвующих в индукции и развитии воспалительного ответа. Взаимодействуя между собой, они приводят к формированию морфологических признаков воспаления.

Активация свертывающей системы – ведущий индуктор воспаления. Биологический смысл активации свертывающей системы заключается в достижении локального гемостаза. В то же время активированный в ходе биологического эффекта свертывающей системы фактор Хагемана становится центральным звеном последующего развития SIRS.

Тромбоцитарное звено гемостаза выполняет биологическую функцию – останавливает кровотечение (аналогично компонентам свертывающей системы). В ходе активации тромбоцитов выделяются следующие продукты: тромбоксан А 2 и простагландины, которые благодаря своим вазоактивным свойствам играют важную роль в развитии воспалительного ответа.

Тучные клетки после активации фактором XII и продуктами активации тромбоцитов, стимулируют высвобождение гистамина и других вазоактивных элементов, которые воздействуют на гладкую мускулатуру, расслабляя последнюю, обеспечивают вазодилатацию микрососудистого русла. Вазодилатация микрососудистого русла приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки, возрастанию общего кровотока через зону вазодилатации при одновременном снижении скорости кровотока.

Фактор XII активирует калликреин-кининовую систему, обеспечивая конверсию прекалликреина в калликреин – катализатор для синтеза брадикинина, действие которого также сопровождается вазодилатацией и возрастанием проницаемости сосудистой стенки.

Активация системы комплемента протекает как по классическому, так и по альтернативному пути. Это приводит к созданию условий для лизиса клеточных структур микроорганизмов. Кроме этого, активированные компоненты СК обладают важными вазоактивными и хемоаттрактантными свойствами. Проникновение инфекции и воздействие других повреждающих факторов вызывает активацию СК, который в свою очередь способствует синтезу С-реактивных белков (С-3, С-5), стимулирует продукцию фактора активации тромбоцитов и образование опсонинов, участвующих в процессе фагоцитоза и хемотаксиса.

При вовлечении в воспалительный процесс активаторов достигается суммарный эффект: увеличивается микрососудистая проницаемость и объем кровотока в микрососудистом русле, снижается скорость кровотока и формируется отек мягких тканей.

Продукты метаболизма индукторов воспалительного каскада и ферменты, высвобождающиеся при их действии, образуют широкую гамму хемоаттрактантных цитокинов –хемокинов. Основная особенность этих низкомолекулярных белков - выраженная специфичность действия для каждой популяции, а иногда и субпопуляции лейкоцитов. Благодаря этому происходит селективное накопление в очаге повреждения лейкоцитов: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов. Это первая фаза воспаления – фаза индукции . Биологический смысл действия активаторов воспаления на данном этапе (фаза индукции) заключается в подготовке перехода ко второй фазе воспаления (селективное накопление в очаге повреждения лейкоцитов) – фазе активного фагоцитоза. Важнейшую роль в этом процессе играют клетки эндотелия.

Выстилающий сосуды эндотелий (при массе тела 70 кг его площадь составляет 700 м 2 , а масса – 1,5 кг) регулирует процесс обмена субстанций, растворенных в плазме крови, а также клеточных структур между просветом сосудистого русла и межклеточным пространством. Высокореактивный радикал молекулы NO постоянно синтезируется в небольших количествах из L- аргинина ферментом NO-синтетазой в эндотелии. Действие NO заключается в следующих биологических эффектах: 1 – в расслаблении гладкой мускулатуры сосудистой стенки и 2- в ингибировании адгезии тромбоцитов и лейкоцитов внутри просвета сосудистого русла. Эти эффекты позволяет сохранять просвет в дилатированном (расширенном) состоянии и предотвращает стаз форменных элементов. В связи с коротким периодом полураспада NO, последний оказывает эффект только на ближайшие к нему клетки и на клетки, которые его синтезировали.

Повреждение эндотелиального барьера приводит к активации клеток эндотелия, моноцитов и клеток сосудистой гладкомышечной мускулатуры, которые выделяют растворимую форму NO- синтетазы. Последняя обеспечивает синтез большого количества NO, образование которого ограничено только наличием и количеством L-аргинина и кислорода. Этими биологическими эффектами достигается максимальная дилатация интактных сосудов, приводящая к быстрому перемещению лейкоцитов и тромбоцитов в зону повреждения. Продуцированный NO способствует гибели микроорганизмов.

Эндотелий может быть поврежден эндотелиальной активацией. Однако, повреждение может быть вызвано достаточно ограниченным набором активаторов, к которым относятся: эндотоксин липополисахарид, цитокины (ФНО-α, ИЛ-1) и кислородные радикалы, а также фиксированные включающие лейкоциты и NO. Вышеперичисленные активаторы, усиливая клеточную проницаемость, приводят к разрушению и окончательному лизису эндотелиоцитов.

Вторая фаза воспаления – фаза фагоцитоза начинается с того момента, когда концентрация хемокинов достигает критического уровня, необходимого для создания соответствующей концентрации лейкоцитов. Основная задача воспалительной фагоцитарной реакции заключается в удалении микроорганизмов и ограничении воспаления. В этом периоде может проявиться транзиторная бактериемия. Проникшие в кровь микроорганизмы уничтожаются нейтрофильными лейкоцитами, макрофагами, свободно циркулирующими в крови, и купферовскими клетками, выполняющими роль макрофагов. Наиболее важная роль в удалении микроорганизмов и других чужеродных веществ, а также и продукцими цитокинов и различных медиаторов воспаления принадлежит активированным макрофагам, как свободно циркулирующих в крови, так и резидентным, фиксированным в печени, селезенке, легких и других органов. К резидентным макрофагам относятся также купферовские клетки, которые составляют 70% всех макрофагов организма. Им принадлежит главная роль в удалении микроорганизмов в случае появления транзиторной или персистирующей бактериемии; продуктов распада белков и ксеногенных веществ. Одновременно с активацией комплемента происходит активация нейтрофилов и макрофагов. Компоненты СК С3а и С5а играют роль выраженных аттрактантов и стимуляторов для полиморфноядерных лейкоцитов. В качестве других активаторов хемотаксиса наиболее часто выступают ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-8, лейкотриены и тромбоцитактивирующий фактор. В результате высвобождения в ходе этой активации гранулоцитмакрофагального колониестимулирующего фактора и макрофагального колониестимулирующего фактора, действующих как гормоны, усиливается миелопоэз и активируются циркулирующие лейкоциты. В этих условиях циркулирующие полиморфноядерные лейкоциты могут повреждать дистантные участки тканей, не вовлеченных в воспалительный процесс.

Градиент хемоаттрактантов, направленный от центра пораженного участка к периферии, определяет и направление миграции лейкоцитов. Разделение связей между эндотелиальными клетками в результате микрососудистой вазодилатации способствует экспозиции рецепторов, которые распознают нейтрофилы, и они начинают двигаться к месту повреждения. Отек мягких тканей не только создает жидкостные каналы, необходимые для продвижения лейкоцитов к месту повреждения, но и обеспечивает постоянную опсонизацию, облегчая идентификацию клеток-мишеней для фагоцитоза. Процесс фагоцитоза начинается с достижения полиморфноядерными лейкоцитами участка повреждения.

Еще один важнейший участник второй фазы воспаления – моноциты. В период формирования воспалительной реакции, который может продолжаться несколько дней, моноциты достигают места повреждения (первые активированные моноциты появляются в очаге поражения в течении 24 часов от начала воспалительной реакции), где они дифференцируются на две различных субпопуляции: одна предназначена для уничтожения микроорганизмов, а другая – для фагоцитоза некротизированных тканей. Активированные макрофаги осуществляют транскрипцию антигенов (бактерий, эндотоксинов и др.) С помощью этого механизма макрофаги предоставляют антигены лимфоцитам, способствуют их активации и пролиферации. Активированные Т-лимфоциты приобретают значительно большие цитотоксические и цитолитические свойства, резко увеличивают продукцию цитокинов. В-лимфоциты начинают продуцировать специфические антитела. В связи с активацией лимфоцитов резко увеличивается продукция цитокинов и других медиаторов воспаления, возникает гиперцитокинемия. Включение активированных макрофагов в развивающееся воспаление является гранью между локальной и системной реакцией на воспаление. Взаимодействие макрофагов с Т-лимфоцитами и клетками « натуральных киллеров» при посредничестве цитокинов обеспечивает необходимые условия для уничтожения бактерий и обезвреживания эндотоксинов, локализации воспаления, предотвращения генерализации инфекции.

Важную роль в защите организма от инфекции играют натуральные (естественные) клетки-киллеры (Natural Killer – NK-клетки). Они продуцируются в костном мозгу и представляют собой субпопуляцию больших гранулярных лимфоцитов, способных в отличие от Т-киллеров лизировать бактерии и клетки-мишени без предварительной их сенсибилизации. Эти клетки, так же как и макрофаги, удаляют из крови чуждые организму частицы и микроорганизмы, обеспечивают адекватную продукцию медиаторов воспаления и местную защиту от инфекции, сохраняют баланс между провоспалительными и антивоспалительными (противоспалительными) медиаторами воспаления. Таким образом большие гранулярные лимфоциты (NK- клетки) препятствуют нарушению микроциркуляции и повреждению паренхиматозных органов.

Большое значение для регуляции острого воспаления через посредство ФНО имеют молекулы белка, известные под названием « ядерный фактор Каппа В » (Nuclear factor-Kappa B), играющие важную роль в развитии синдрома системной реакции на воспаление и синдрома полиорганной дисфункции. В терапевтических целях можно ограничить активацию данного фактора, что приведет к снижению продукции медиаторов воспаления и может оказать благоприятный эффект, уменьшив повреждение тканей медиаторами воспаления, снизив при этом опасность развития дисфункции органов.

В развитии SIRS клетки эндотелия играют значительную роль. Клетки эндотелия являются связующим звеном между клетками паренхиматозных органов и циркулирующими в кровеносном русле тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, цитокинами и их растворимыми рецепторами, поэтому эндотелий микроциркуляторного русла очень быстро (тонко) реагирует как на изменения концентрации медиаторов воспаления в крови, так и на содержание их вне сосудистого русла. В ответ на повреждение, клетки эндотелия продуцируют монооксид азота, эндотелин, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие медиаторы. Эндотелиальные клетки находятся в центре всех реакций, развивающихся при воспалении. Именно эти клетки после стимуляции их цитокинами приобретают способность «направлять» лейкоциты к месту повреждения. Активированные лейкоциты, находящиеся в сосудистом русле совершают вращательные движения по поверхности эндотелия микроциркуляторного русла, в результате чего возникает краевое стояние лейкоцитов. На поверхности лейкоцитов, тромбоцитов и клеток эндотелия образуются адгезивные молекулы. Клетки крови начинают прилипать к стенкам венул, движение их останавливается. В капиллярах образуются микротромбы, состоящие из тромбоцитов, нейтрофилов и фибрина. В результате этого, сначала в зоне очага воспаления нарушается кровообращение в микроциркуляторном русле, резко повышается проницаемость капилляров, возникают типичные признаки местного воспаления. При тяжелой агрессии происходит гиперактивация клеток, продуцирующих цитокины и другие медиаторы воспаления. Количество цитокинов и NO увеличивается не только в очаге воспаления, но и за его пределами в циркулирующей крови. В связи с избытком цитокинов и других медиаторов в крови, в той или иной мере повреждается микроциркуляторная система органов и тканей за пределами первичного очага воспаления. Нарушается функция жизненно важных систем и органов, что приводит к развитию SIRS. При этом на фоне выраженных местных признаков воспаления возникают нарушения функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем, почек и печени, и воспаление протекает как тяжелое общее заболевание с вовлечением в этот процесс всех функциональных систем организма.

Противоспалительные механизмы и их роль в процессе развития SIRS .

Противоспалительные механизмы запускаются одновременно c началом акта воспаления. Они включают в себя обладающие прямым противовоспалительным эффектом цитокины: ИЛ-4, ИЛ-10 и ИЛ-13. Также происходит экспрессия рецепторных антагонистов, например рецепторного антагониста ИЛ-1. Распространение растворимых рецепторов некоторых цитокинов может снижать их доступность за счет связывания рецепторов на клетках-мишенях. Глюкокортикоиды и катехоламины также обладают прямым противоспалительным эффектом.

Механизмы прекращения воспалительного ответа до сих пор не вполне изучены. Наиболее вероятно, что ключевую роль в прекращении воспалительной реакции играет снижение активности процессов, ее вызвавших. Известно, что полиморфноядерные лейкоциты не имеют механизма, который бы восстанавливал их после действия в очаге воспаления. Считают, что апоптоз – программированная гибель клетки- ведущий процесс прекращения активности полиморфноядерных лейкоцитов. Как только снижается цитотоксическая активность моноцитов и полиморфноядерных лейкоцитов, в зоне воспаления начинают превалировать процессы репаративной регенерации.

Клиническое значение SIRS . Клинические проявления SIRS включают характерные для него признаки: 1) повышение температуры тела выше 38 о С или снижение ее ниже 36 о С при анергии; 2) тахикардию – увеличение числа сердечных сокращений свыше 90 в 1 мин.; 3) тахипноэ – увеличение частоты дыханий свыше 20 в 1 мин. или снижение РаСО 2 менее 32 мм рт. ст. ; 4) лейкоцитоз свыше 12 × 10 9 в 1 мм 3 , или снижение количества лейкоцитов ниже 4 × 10 9 в 1 мм 3 , или палочкоядерный сдвиг более чем на 10%. Тяжесть синдрома определяется числом имеющихся признаков нарушений функций органов у данного пациента. При наличии двух из четырех вышеописанных признаков синдром оценивают как умеренной (легкой) степени тяжести, при трех признаках – как средней степени тяжести, при четырех – как тяжелый. При выявлении трех или четырех признаков SIRS , риск прогрессирования болезни и развития полиорганной недостаточности, требующих специальных мероприятий для коррекции, резко возрастает. Микроорганизмы, эндотоксины и локальные медиаторы асептического воспаления обычно поступают из первичного очага инфекции или очагов асептического воспаления. При отсутствии первичного очага инфекции микроорганизмы и эндотоксины могут поступать в кровоток из кишечника за счет транслокации, через стенку кишки в кровь или из первично-стерильных очагов некроза при остром панкреатите. Обычно это наблюдается при выраженной динамической или механической кишечной непроходимости, обусловленной острыми воспалительными заболеваниями органов брюшной полости. Легкий синдром системного ответа на воспаление – это в первую очередь сигнал об избыточной продукции цитокинов чрезмерно активированными макрофагами и другими цитокинпродуцирующими клетками. Если своевременно не будут предприняты меры профилактики и лечения основного заболевания, SIRS будет непрерывно прогрессировать, а начинающаяся полиорганная дисфункция может перейти в полиорганную недостаточность, которая, как правило, является проявлением генерализованной инфекции – сепсиса.

Таким образом, SIRS - это начало непрерывно развивающегося патологического процесса, являющегося отражением избыточной, недостаточно контролируемой иммунной системой секреции цитокинов и других медиаторов воспаления, вследствие нарушения межклеточных взаимоотношений в ответ на тяжелые антигенные стимулы как бактериальной, так и небактериальной природы. SIRS, возникающий вследствие тяжелой инфекции, неотличим от реакции, возникающей в ответ на асептическое воспаление при массивной травме, остром панкреатите, травматических хирургических вмешательствах, трансплантации органов, обширных ожогах. Это обусловлено тем, что в развитии данного синдрома участвуют одни и те же патофизиологические механизмы и медиаторы воспаления. Определение и оценка степени тяжести SIRS доступны любому лечебному медицинскому учреждению. Этот термин принят международным сообществом врачей разных специальностей в большинстве стран мира.

Знание патогенеза SIRS позволит разработать антицитокиновую терапию, профилактику и лечение осложнений. Для этих целей применяют моноклональные антитела против цитокинов, антитела против наиболее активных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО). Имеются сообщения о хорошей эффективности плазмофильтрации через специальные колонки, позволяющие удалять избыток цитокинов из крови. Для угнетения цитокинпродуцирующей функции лейкоцитов и снижения концентрации цитокинов в крови применяют (правда, не всегда успешно) большие дозы стероидных гормонов.

Важнейшая роль в лечении больных принадлежит своевременному и адекватному лечению основного заболевания, комплексной профилактике и лечению дисфункции жизненно важных органов. Частота SIRS у пациентов отделений интенсивной терапии в хирургических клиниках достигает 50%. При этом у больных с высокой температурой тела (это один из признаков синдрома), находящихся в отделении интенсивной терапии, SIRS наблюдается у 95% больных.

Кооперативное исследование, охватывающее несколько медицинских центров в США, показало, что из общего числа больных с SIRS только у 26% развился сепсис и у 4% - септический шок. Летальность возрастала в зависимости от степени тяжести синдрома. При тяжелом синдроме SIRS она составляла 7%, при сепсисе -16%, при септическом шоке – 46%. SIRS может длиться всего несколько суток, но он может продолжаться (существовать) и в течении более длительного времени, до уменьшения содержания цитокинов и NO в крови, до восстановления баланса между провоспалительными и антивоспалительными цитокинами, и до восстановления функции иммунной системы контролировать продукцию цитокинов. При уменьшении гиперцитокинемии симптомы могут постепенно идти на убыль, в этих случаях опасность развития осложнений резко уменьшается и в ближайшие сутки можно рассчитывать на выздоровление.

При тяжелой форме синдрома имеется прямая корреляция между содержанием цитокинов в крови и тяжестью состояния пациента. Про- и антивоспалительные медиаторы могут, в конце концов, взаимно усиливать свое патофизиологическое действие, создавая нарастающий иммунологический диссонанс. Именно при этих условиях медиаторы воспаления начинают оказывать повреждающее действие на клетки и ткани организма. Сложное комплексное взаимодействие цитокинов и цитокиннейтрализующих молекул, определяет клинические проявления и течение сепсиса.

Даже тяжелую форму SIRS нельзя рассматривать как сепсис, если у пациента нет первичного очага инфекции (входных ворот), бактериемии, подтвержденной выделением бактерий из крови при многократных посевах.

Сепсис как клинический синдром трудно поддается определению. Согласительная комиссия американских врачей определяет сепсис как очень тяжелую форму SIRS у пациентов с наличием первичного очага инфекции, подтвержденной посевом крови, при наличии признаков угнетения функции ЦНС и полиорганной недостаточности.

Не следует забывать о возможности развития сепсиса при отсутствии первичного очага инфекции. В таких случаях микроорганизмы и эндотоксины могут появляться в крови вследствии транслокации кишечных бактерий и эндотоксинов в кровь. Тогда кишечник становится источником инфекции, который не был учтен при поиске причин бактериемии. Транслокация бактерий и эндотоксинов из кишечника в кровеносное русло становится возможной при нарушении барьерной функции слизистой оболочки кишечника в связи с ишемией его стенок при перитоните, острой кишечной непроходимости, шоке и других факторов. В этих условиях кишечник становится похожим на « недренированную гнойную полость».

Полиорганная недостаточность (ПОН)

ПОН – это универсальное поражение всех органов и тканей агрессивными медиаторами критического состояния (агрессивными медиаторами воспаления) с временным преобладанием симптомов той или иной недостаточности – сердечной, легочной, почечной и т.д..; или ПОН – это одновременное или последовательное поражение жизненно важных систем организма.

Этиология ПОН состоит из 2-х групп факторов. К первой группе отностся ПОН, которая возникла в связи с утяжелением какой-то патологии, когда одна или несколько жизненных функций повреждаются настолько, что требуется их искусственное замещение. Ко второй группе, относится ятрогенная ПОН.

Ятрогенией (греч. Lαtроξ \ врач) называют заболевание, возникшее вследствии действий врача (как правильных, так и неправильных) или психогенной реакции больного на полученные медицинские сведения. Или, ятрогенное заболевание – это любая патология, возникшая в связи с медицинскими действиями – профилактическими, диагностическими, лечебными.

Ятрогенные поражения классифицируются (подразделяются) на 4 следующие группы: 1) связанные с диагностическими процедурами: - инструментальные повреждения (эндоскоп, лапароскоп и т.д.); - радиационные поражения (рентген.- или радиол. исслед); - аллергические и токсические реакции на контрастные вещества и тест препараты; 2) связанные с лечебными действиями: - лекарственная болезнь от « преднамеренной» (химиотерапия опухолей) или непреднамеренной медикаментозной интоксикации; - аллергические реакции на медикаменты, в тоом числе лекарственный анафилактический шок; - радиационные поражения при лучевой терапии; - оперативное лечение с механическими повреждениями и операционным стрессом. 3) информационные: - реакция на слова медицинских работников; - действие литературы, телевидения, радио и прессы; - самолечение.

Патогенез (развитие) ПОН имеет следующие основные механизмы: 1) медиаторный (при аутоиммунном пути поражения); 2) микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный механизм развития; 3) инфеционно-септический механизм развития; 4) феномен двойного удара и др. мех.;

К медиаторному пути развития ПОН относятся: функции эндотелия и функции цитокинов.

Функции эндотелия

К функциям эндотелия относятся следующие:

1) Эндотелий активно меняет проницаемость сосудистой стенки, обеспечивая пассаж жидкости с содержащимися в ней веществами из кровотока в ткани и обратно – из тканей в кровоток (эта функция относится к к активной функции эндотелия, и реализуется через систему вырабатываемых эндотелиальной клеткой медиаторов.

2) Регуляция просвета сосуда, который он выстилает (механизм – клетки эндотелия вырабатывают факторы, которые суживают или расширяют сосуд, воздействуя на гладкие мышцы.

3) Участие в свертывающей, антикоагуляционной и фибринолитической системах крови; - участие в атерогенезе.

4) Адгезия, агрегация и трансформация клеток крови (лейкоцитов, тромбоцитов).

5) Участие клеток эндотелия в воспалительной реакции, в возникновении и распространении злок. опухолей, в анафилактических и иных гипериммунных реакциях (суммарно - участие клеток эндотелия в реакциях (биологических эффектах) иммунно-реактивной системы).

Для обеспечения вышеперечисленных функций клетки эндотелия имеют множество специфических рецепторов и секретируют в кровь биологически активные вещества.

К эндотелиальным рецепторам относятся:

Рецепторы ICAM – 1, 2; ELAM -1 и др., усиливающие адгезию к стенке сосуда нейтрофилов и других клеток (ICAM –английская аббревиатура Intracellular Adhesion Molecules – внутриклеточные адгезивные молекулы). ELAM – Endothelial-

Leukozyte Adhesion Molecule –эндотелиально-лейкоцитарной адгезии.

К семье (группе) рецепторов-молекул типа ICAM-1,2 относится рецептор-молекула VCAM-1, дествующая подобно ICAM-1,2, и которая обеспечивает функциональную связь эндотелия с Т-лимфоцитами и E-selection (молекула, участвующая в адгезии углеводных (полисахаридных) структур).

Некоторые биологические эффекты эндотелия:

Эндотелий, самостоятельно или под воздействием других медиаторов, вырабатывает и направляет в сосудистую систему (кровь и сосудистая стенка) интерлейкины (ИЛ-1, 6, 8);

Вырабатывает факторы активирующие моноциты, гранулоциты, макрофаги;

Через паракринный, аутокринный и гормональный эффекты эндотелий принимает активное участие в ауторегуляции функций организма, и при возникновении ПОН;

Синтезирует различные типы коллагена, эластин, фибронектин и другие белки (составляют основу сосудистой стенки), а также гликозаминогликаны, составляющие основу межклеточного матрикса.

К факторам или биологически активным веществам, которые воздействуют на гладкую мышцу сердца, прикрытую эндотелием, меняя при этом просвет сосуда, относятся:

Эндотелиальный расслабляющий фактор (ЭРФ – открыт в 1980 г.) ; и - эндотелиальный стимулирующий фактор (ЭСФ, или эндотелин -1, открыт в 1980 г.).

ЭРФ осуществляет быструю регуляцию сосудистого тонуса и кровотока: расширяет, действует быстро кратковременно. ЭСФ осуществляет медленную регуляцию сосудистого тонуса и кровотока: суживает сосуд, действует медленнее и длительнее.

Действующим началом ЭРФ является оксид азота (NO –открыт в 1987 г.). Функции NO:

1) Образуется в эндотелии под воздействием многих медиаторов (кинины, ацетилхолин и др.), расслабляет в месте своего образования гладкую мышцу сосуда через систему гуанилатциклазы (после эффекта вазодилатации, NO сразу же инактивируется, соединяясь при этом с гемоглобином, аналогично СО, CN и другими типичными молекулами. NO является важнейшим єлементом ауторегуляции сосудистого тонуса и кровотока, как в условиях здоровья, так и болезни;

2) Действующим началом нитроглицерина и нитропруссида натрия является образование NO (NO образуется в мышечных клетках сосуда и действует на все артерии и вены, без « приказа» клеток эндотелия);

3) В дозах 5-80 ppm, во время проведения ингаляции, NO снимает повышенное легочное сосудистое сопротивление при идиопатической легочной артериальной гипертензии; ликвидирует легочной артериолоспазм: после операций по поводу врожденного порока сердца, при лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых и новорожденных, при тромбэмболии ЛА и при других патологических состояниях (обратимая вазодилатация происходит только в малом круге кровообращения и продолжается несколько десятков минут после прекращения ингаляции; до большого круга кровообращения NO не доходит, т.к. инактивируется гемоглобином).

4) При ПОН NO синтезируется активированными макрофагами (последние активируют эндотелиальные факторы) и другими клетками иммуннореактивной системы, и является патологическим NO , т.е. таким, который вызывает патологическое расширение сосудов, принципиально отличаясь от ауторегуляции кровотока в условиях здоровья.

NO образуется из L- аргинина под действием трех вариантов фермента NO – синтетазы (NOS-I,NOS-II, NOS-III). NOS-I находится в эндотелии, а NOS-III – в нейронах, и продуцируют NO в очень малых количествах (пикомолях или 10¯ 12), которых достаточно для осуществления ауторегуляции сосудистого тонуса и связи между нервными клетками на фоне функционирования здорового организма. Связь между нервными клетками осуществляется в виде неадренергической и нехолинергической связи по типу паракринного эффекта. Малых количеств NO, образованных NOS-I и NOS-III, достаточно для осуществления ауторегуляций функций здорового организма. Образование NO по путям NOS-I и NOS-III называется ауторегуляцией функций. Малые количества NO, образованные в условиях здорового организма, являются физиологическими и постоянно инактивируются (процесс инактивации NO находится в зависимости от концентрации кальция и кальмодулина).

Если же NO продуцируется под влиянием TNF-α (цитокин), то его образование идет по пути (под действием) NOS-II, и в этом случае NO является « патологическим» или –кальций- и кальмодулин-независимым, т.е. физиологической инактивации NO не происходит. Патологического NO продуцируется в 1000 раз больше чем физиологического. В этом случае такая высокая концентрация NO предназначена для иммунной защиты организма, но в этом случае действие « патологического» NO, а именно его вазодилатационный эффект очень плохо поддается воздействию сосудосуживающих препаратов. Как раз при ПОН, и образуется большая концентрация «патологического» NO (образуется по 2 пути – NOS-II), которая с большим трудом корригируется общепринятыми средствами гемодинамического контроля.

5) По данным (Gaston B., Drazen J. M., Loscalzo J. e.a.) NO, вырабатываемый в больших количествах при ПОН (в настоящее время считается «патологическим» NO) используется организмом для собственной очистки; однако эта теория нуждается в экспериментальном подтверждении, т.к. необходима очень высокая степень очистки NO.

Обобщая вышеизложенное:

NO в сочетании с эндотелиальным вазоконстриктором эндотелином – I осуществляет местную ауторегуляцию кровотока на тканевом уровне; эта функция эндотелия постоянна, и такой механизм существует в условиях здоровья и считается физиологическим;

При ПОН (NO продуцируют макрофаги, а не клетки эндотелия), продуцируется « патологический» NO;

При ПОН, макрофаги (по NOS-II пути) по второму пути синтеза NO, продуцируют « патологический» или - кальций- и –кальмодулин-независимый NO, концентрация которого в крови превышает нормальный уровень в 1000 раз;

- « Патологический» NO вызывает не корригируемую или слабо корригируемую вазодилатацию;

Имеется взаимосвязь между концентрацией NO и сосудистым тонусом;

NO взаимодействует со многими цитокинами –медиаторами агрессии.

При появлении « патологического « NO обычные средства коррекции гемодинамики являются мало эффективными.

Исходя из того (Greenberg S., Xie J., Wang Y. E. A.), что синтез NO происходит из

L-аргинина, то для дезактивации (ингибирования) последнего необходимо применять – ингибитор синтеза NO (ингибитор воздействует на NOS-II) , а именно –метиловый эфир L-аргинина (t-NAME –L- Arginine Methyl Ester), который авторы рекомендуют применять при ПОН, а особенно при септическом шоке.

Микроциркуляторный и связанный с ним реперфузионный механизм развития ПОН.

Механизм развития гиповолемического порочного круга.

Гиповолемический порочный круг – это возникшие и приводящие к развитию ПОН, последовательно переходящие одна в другую по замкнутому циклу (кругу), патологические нарушения сердечно-сосудистой системы (гиповолемия > снижение сердечного выброса > нарушение реологии > секвестрация крови > гиповолемия).

К причинам приведшим к возникновению микроциркуляторного механизма развития ПОН относится сокращение ОЦК на фоне: наружной кровопотери, секвестрации крови, капиллярной утечки и т. Д.. На фоне снижения ОЦК происходит централизация кровотока и сокращение микроциркуляции в периферических тканях, что и приводит к возникновению гиповолемического порочного круга.

Однако, гиповолемический порочный круг может возникнуть и при медиаторном механизме развития ПОН, который начинатся с активации эндотелиальной клетки, которая приводит к следующему механизму – адгезии к эндотелию различных клеток и структур, последние подлежат уничтожению; а также к адгезии и агрегации тромбоцитов по типу сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

В этих реакциях ишемизации тканей органов участвуют: фибронектин, тромбоксан (ТхА 2), цитокины и эйкосаноиды(лейкотриены, эпоксиды). Этим реакциям противодействует NO и простациклин. Однако, количества NO, вырабатываемого по пути NOS- I и NOS- II, недостаточно для ликвидации нарушения микроциркуляции; поэтому, выработка NO переходит на путь NOS- II, по которому начинается выработка « патологического» NO в большом количестве, и в конечном результате приводит к дальнейшему замедлению кровотока и нарушению реологии (эффект вазодилатации) с явлениями агрегации и секвестрации крови, что в свою очередь приводит к ишемизации тканей органов, а это – к развитию ПОН.

Однако, еще большие расстройства функции органов на фоне ишемии (нарушение микроциркуляции – это нарушение передачи О 2 и питательных веществ через стенку капилляра) тканей возникнут в том случае, если ишемия и кровоток в тканях восстановятся через промежуток времени (за время нарушения микроциркуляции в тканях накапливаются недоокисленный продукты обмена). После восстановления микроциркуляции в тканях начинают действовать механизмы реперфузии, на фоне которой возникает ПОН.

Изменения в тканях, связанные с реперфузионной патологией.

После ишемии клеток тканей органов, при реперфузии, происходит дальнейшее ухудшение состояния тканей, что выражается в появлении трех парадоксов: кислородного, кальциевого и ионного. Парадокс (греч. Парадокс \ парадоксос – странный, неожиданный) – в данном случае, - это объктивная реальность, не соответствующая нашим обычным представлениям.

Кислородный парадокс. В условиях ишемии повреждаются ферментные системы биологического окисления (накапливается F 2+ - восстановленное железо; АТФ превращается в АМФ, после чего образуются аденозин, инозин, гипоксантин). При реперфузии происходит повреждение тканей кислородными радикалами, когда ксантиноксидаза в присутствии О 2 преобразует гипоксантан в ураты и кислородные радикалы. Поражение тканей при реперфузии происходит в такой последовательности:при ишемии из АТФ образуется АМФ, после чего – аденозин и гипоксантин, в дальнейшем ксантиноксидаза в присутствии О 2 преобразовует гипоксантин в ураты и кислородные радикалы, ураты взаимодействуя с Н 2 О 2 и О 2 образовывают F 3+ , образование которого стимулирует нейтрофилез, образуются оксиданты и токсины, которые и проявляют свое губительное действие на клетки органов, вызывая при этом поражение и гибель тканей.

Когда в ткани с ферментными системами биологического окисления, поврежденных ишемией, « приходит» неадекватно большое количество кислорода, то возникает перекисное окисление окисление тканей, При перекисном окислении липидов повреждаются построенные из фосфолипидов мембраны клеток и органеллы протоплазмы и нарушается выработка энергии (страдает сурфактант легких, который является липопротеидом). При перекисном окислении белков происходит инактивация многочисленных ферментов; при перекисном окислении углеводов – деполимеризация полисахаридов (при перекисном окислении повреждается межклеточное вещество матрикса).

Обобщая вышеизложенное, перекисное окисление является как абсолютной, так и относительной гипероксии, и возникает при реперфузии тканей, наступающей после ишемии; - нарушается нормальный метаболизм и выработка энергии, т.к. эти составляющие одного процесса и действуют при наличии трех компонентов: транспорта метаболитов, работы ферментных систем и доставки О 2 .

Цитокины. Определение, свойства, классификация.

Цитокины - это семейство биологически активных пептидов, обладающих гормоноподобным действием, и обеспечивающих взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем.

По своей природе цитокины – белки или глюкопротеиды средней молекулярной массы (15- 60 кД). Стимуляторами образования цитокинов могут быть биологические, физические и химические раздражители.

Цитокины – неспецифические в отношении антигенов белки, вырабатываемые преимущественно активированными клетками иммунной системы. Выполняя функции медиаторов иммунной системы, они регулируют силу и продолжительность иммунного ответа и воспалительного процесса, обеспечивая межклеточные взаимодействия, позитивную и негативную иммуннорегуляцию, и являются факторами роста и дифференцировки лимфоидных и других клеток. Цитокины представляют собой не разрозненные пептиды, а целостную систему, основными компонентами которой являются клетки- продуценты, сам белок-цитокин, рецептор, его воспринимающий, и клетка-мишень.

Взаимодействуя друг с другом по агонистичному или антагонистичному принципу, они изменяют функциональное состояние клеток-мишеней и формируют цитокиновую сеть. Действие их реализуется по сетевому принципу, т.е. передаваемая клеткой информация содержится не в одном индивидуальном пептиде, а в наиболее регуляторных цитокинах.

Объединяющие свойства цитокинов

Все семейство цитокинов объединяется общими свойствами:

Синтезируются в процессе реализации механизмов естественного или специфического иммунитета;

Проявляют свою активность при очень низких концентрациях (10¯ 11 моль\л);

Служат медиаторами иммунной и воспалительной реакции и обладают аутокринной, паракринной и эндокринной активностью (паракринный эффект – действие цитокинов на клетки, расположенные рядом с ними; аутокринный эффект –действие цитокина непосредственно на клетку, в которой они образовались; эндокринный или дистальный эффект(общий)–отдаленный от места образования цитокина);

Действуют как факторы роста и факторы дифференцировки клеток, вызывая при этом преимущественно медленные клеточные реакции, требующие синтеза новых белков;

Образуют регуляторную сеть, в которой отдельные элементы обладают синергическим или антагонистическим действием;

Обладают плейотропной (полуфункциональной) активностью и перекрывающимися функциями (плейотропность – действие одного вещества на многие объекты, функции и свойства).

Различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Все они имеют общее название –цитокины. Конкретное название цитокина зависит от того, какие клетки (лейкоциты, моноциты, лимфоциты) преимущественно синтезируют данный цитокин, т.е. цитокины – это продукты синтеза лейкоцитов, моноцитов и лимфоцитов. Например, если цитокины продуцируются с лейкоцитов, то они называются интерлейкинами (интерлейкины); - из лимфоцитов – лимфокинами (лимфокины); - из моноцитов – монокинами (монокины). Название «интерлейкин» появилось потому, что первые исследования проводились в условиях « in vitro» (в пробирке) на изолированных лейкоцитах крови; последние служили как источниками, так и мишенями для цитокинов, - поэтому и появилась приставка – « inter». Часть цитокинов получило интерлейкиновую номенклатеру и имеют цифровое обозначение (от ИЛ-1 до ИЛ-16, по английской аббревиатуре – IL-1 - IL – 16) , другие оставили свое первичное название, которое обусловлено их отличительными качествами и имеют буквенное обозначение:

CSF (колониостимулирующие факторы), OSM (oнкостатин М), LTF (фактор, ингибирующий лейкозые клетки), NGF (фактор роста нервов), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), ФНО (фактор некроза опухолей). Прим. Часть лимфокинов и монокинов получила интерлейкиновую номенклатуру (была произведена систематизация цитокинов по интерлейкиновой номенклатуре), не являясь производными от лейкоцитов; например – интерлейкин – 4 (ИЛ-4) является лимфокином, т.к. продуцируется Т-клетками (Т-лимфоцитами), но в то же время входит в интерлейкиновую номенклатуру и имеет обозначение – интерлейкин – 4.

Классификация цитокинов.

В настоящее время известно пять основных классов или семейств цитокинов, которые разделяются на основании биологического эффекта(функции) или доминирующего действия на другие клетки:

1) провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ТРФ-β – трансформирующий ростковый фактор) и противоспалительные (антивоспалительные – ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13 и др.), обладающие биологическим эффектом – участие в воспалительной реакции;

2) фактор некроза опухолей (ФНО) обладает биологическим эффектом – воздействие на опухолевый процесс;

3) факторы роста и дифференцировки лимфоцитов (ИЛ-7) обладают биологическим эффектом – обеспечение иммунной защиты;

4) колониестимулирующие факторы (КСФ), стимулирующие рост популяций макрофагов и гранулоцитов, и интерлейкины (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ- 12), принимающие участие в регуляции роста и дифференциации отдельных клеток;

5) факторы, вызывающие рост мезенхимальных клеток, имеют биологический эффект – участие в регенерации поврежденных тканей.

Главный комплекс гистосовместимости (ГКС)

ГКС получил такое название потому, что именно в этом кластере генов содержится информация о белках, ответственных за реакцию отторжения чужеродного трансплантанта. ГКС человека расположен в 6 хромосоме и состоит из двух классов: ГКС I класса и ГКС II. Молекулы I класса представляют собой мембранные гликопротеины, состоящие из одной полипептидной α-цепи с молекулярной массой 45 000. Роль β-субъединицы выполняет нековалентно связанная с α-цепью молекула β 2 –микроглобулина с молекулярной массой 12 000. Структурный ген β 2 -микроглобулина локализуется вне ГКС, а в другой хромосоме. Α-цепь состоит из трех внеклеточных доменов (участков) : гидрофобного, трансмембранного и короткого цитоплазматического. Существует множество аллельных вариантов гена, кодирующего α-цепь молекулы I класса, тогда как аллельный полиморфизм у β 2 - микроглобулина проявляется лишь в очень слабой степени. В результате различия между отдльными индивидуумами одного и того же биологического вида, почти исключительно зависят от полиморфизма α-цепи. У человека имеется три локуса, кодирующих высокополиморфные α-цепи молекул ГКС I класса, которые имеют название HLA-A, HLA-B и HLA-C. Молекулы II класса также являются мембранными гликопротеинами и состоят из двух гомологичных полипептидных цепей с молекулярной массой соответственно 33 000-35 000 (тяжелая α-цепь) и 27 000-29 000 (легкая β-цепь). Каждая цепь включает два внеклеточных домена (участка), имеющих ограниченную гомологию с соответствующими доменами α-цепи молекул I класса: молекул иммуноглобулинов и β 2 -микроглобулинов. У человека имеется три локуса, кодирующих антигены II класса: HLA- DP, HLA-DQ и HLA-DR.

Также как и у молекул ГКС I класса, для антигенов II класса существует множество аллельных вариантов.

ГКС вырабатывает другие продукты генов. Эти молекулы называются белками ГКС III класса. К ним относятся три компонента системы комплемента: белки С2 и С4, и фактор В.

Патологоанатомическая диагностика сепсиса: методические рекомендации / О.Д.Мишнёв, А.И.Щёголев, О.А.Трусов. - Москва, 2004.

Картина патологоанатомических изменений, развивающихся при сепсисе, как правило, достаточно характерна и в большинстве случаев позволяет поставить диагноз на основании макроскопических данных. Основными макроскопическими признаками сепсиса являются наличие первичного септического очага, вторичных септических очагов и характерных изменений селезенки. Однако в условиях применения массивной антибиотикотерапии клинико-морфологическая картина сепсиса значительно меняется.

В частности, не всегда удается обнаружить первичный септический очаг, что позволяет говорить о криптогенном сепсисе. Более того, при клиническом диагнозе сепсиса отсутствие макроскопических его признаков не является достаточным основанием для отрицания данного диагноза без результатов бактериологического и гистологического исследований. В этой связи для гистологического исследования необходимо взять ткань с первичным и вторичными септическими очагами, головного мозга, гипофиза, легких, сердца, печени, почек, селезенки, надпочечников, лимфатических узлов, вилочковой, поджелудочной и щитовидной желез. При подозрении на внутриутробный сепсис необходимо исследовать плаценту, пуповину, оболочки.

Кусочки тканей, предназначенные для гистологического исследования, следует фиксировать параллельно в нейтральном формалине, жидкости Карнуа и в 96 % этиловом спирте. При необходимости возможно хранение взятых во время вскрытия кусочков органов и тканей в свежезамороженном состоянии, поместив их для этого в жидкий азот. При отсутствии последнего или условий для хранения в нем материала, его можно поместить в морозильную камеру холодильника и хранить там до времени изготовления срезов на криостате. Вырезанные после фиксации кусочки заливаются в парафин и дальнейшая гистологическая обработка производиться в основном на парафиновых срезах.

Для получения общего представления о характере обнаруживаемых гистологических изменений и выявления наиболее значительных скоплений микробных возбудителей в тканях изготовленные из фиксированных в формалине, жидкости Карнуа или спирте кусочков органов и тканей парафиновые срезы окрашиваются гематоксилином эозином. При более детальном исследовании микрофлоры срезы следует окрашивать азур-П-эозином или по Граму и обрабатывать с помощью ШИК-реакции. Использование этих методов позволяет наиболее полно выявить имеющуюся в тканях микрофлору, а нередко ориентировочно установить и ее видовой состав (стафилококки, стрептококки, большинство грибов), или хотя бы ее групповую принадлежность (энтеробактерии). Большинство бактерий и некоторые грибы (например, кандида) также хорошо выявляются при их окраске метиловым зеленым – пиронином, используемой с целью выявления плазматических клеток (по Унна-Папенгейму) или РНК (по Браше). Кроме того, бактерии могут быть выявлены в тканях с помощью предложенной специально с этой целью методики их импрегнации серебром по Левадити или еще лучше с помощью импрегнации тканей серебром по Гримелиусу, получившей в последнее время значительное распространение в целях выявления клеток АПУД–системы.

Применение иммуноморфологических методов обнаружения возбудителей сепсиса в органах и тканях с использованием люминесцирующих противомикробных сывороток позволяют не только выявлять наличие в тканях микробов, но и точно установит их вид. Такие исследования удается проводить в парафиновых срезах, однако, лучшие результаты получаются при обработке свежезамороженных криостатных срезов. В случае ранних вскрытий (30 –60 минут после констатации смерти) гистобактериоскопические исследования могут быть произведены с помощью полутонких срезов и последующей электронной микроскопии.

Необходимо отметить, что микробы, выявляемые в органах и тканях трупов, всегда обнаруживаются только в тех местах, где они находились прижизненно. Посмертной диссеминации микробов в трупе при соблюдении правил хранения обычно не происходит. В первые часы после смерти может наблюдаться лишь некоторое их размножение в местах нахождения, которое, однако, при вскрытиях умерших, проводимых в обычные сроки и тем более в условиях хранения тел в холодильных камерах, не мешает правильной оценке результатов микроскопического и гистологического исследований и даже способствуют лучшему выявлению микрофлоры в тканях. Единственным исключением в этом отношении являются возбудители анаэробных инфекций – клостридии, бурное

размножение которых уже в течение первых часов после смерти приводит к ярко выраженным посмертным изменениям, которые значительно затрудняют выявление прижизненных изменений.

Следует отметить, что патологоанатомическое вскрытие тел больных, умерших от сепсиса, необходимо проводить как можно раньше в связи с быстро развивающимися процессами аутолиза. В связи с выраженными процессами трупного гемолиза при сепсисе наблюдается окрашивание кровяным пигментом интимы крупных сосудов и эндокарда.

Независимо от того проводилось бактериологическое исследование при жизни больного или нет, необходимо подготовиться и провести взятие материала для посмертного бактериологического (а по возможности и вирусологического) исследования. При подозрении на сеп-

сис подобное исследование документирует диагноз и устанавливает этиологию заболевания. В наблюдениях,

когда этиология сепсиса была установлена в клинике, подобные исследования позволяют оценить эффективность антибактериальной терапии и выявить возможную смену этиологического фактора.

Для данных исследований производят взятие крови из сердца или крупных сосудов (чаще всего из локтевой или бедренной вены). Взятие трупной крови осуществляют до вскрытия полости черепа. Необходимо следить за тем, чтобы при извлечении грудины не повредить крупных сосудов средостения и шеи. После извлечения грудины аккуратно вскрывают перикард. Прокаленным шпателем прижигают переднюю поверхность правого предсердия, откуда набирают кровь стерильной пипеткой или шприцом, которые до введения также обжигают над пламенем горелки. Кровь из полости сердца или крупных сосудов в количестве 5 мл помещают в сухую или содержащую определённую питательную среду стерильную пробирку с соблюдением правил асептики. Условия хранения крови: температура +4-6ºС не более суток.

На бактериологическое и вирусологическое исследование также берется содержимое септических очагов, ткань селезенки, легких, почек, фрагменты тонкой и толстой кишки длиной 5-7 см, которые предварительно лигируются с обоих концов. Кусочки органов и тканей для бактериологического исследования должны быть не менее 3х3х3 см. Они помещаются в отдельные банки с притертыми банками.

Параллельно бактериологическому исследованию необходимо проводить бактериоскопические исследования. Материал для бактериоскопического и бактериологического исследования берется с соблюдением правил асептики при помощи прокаленных над пламенем инструментов и тщательно вымытых и обезжиренных стекол. Приготовление мазков зависит от вида исследуемого материала. Если материал жидкий, то его каплю наносят на предметное стекло и размазывают краем другого предметного стекла. Если материал густой, то его разводят физиологическим раствором и размазывают тонким слоем на предметном стекле при помощи петли. Приготовление мазков-отпечатков производят путем непосредственного прикладывания предметного стекла к исследуемому участку (поверхность разреза органа или ткани, слизистая или серозная оболочка). Полученные мазки тщательно высушивают и фиксируют сухим жаром (нагревание до 70º С). Мазки следует окрашивать по Граму.

Для определения бактерий в срезах необходимо использовать парафиновые препараты. Лучшим фиксатором образцов тканей и органов является 96º спирт, хуже – формалин. Срезы следует окрашивать по Граму-Вейгерту или метиленовым синим.

Перспективным методом дифференциальной диагностики сепсиса является также количественное биохимическое определение уровня прокальцитонина в сыворотке крови (Tsokos M. et al., 2001). Кроме того, большую роль в диагностике полиорганной (почечной, печеночной) недостаточности играет биохимический анализ сыворотки крови (Пермяков Н.К. и др., 1982).

Во всех случаях смерти больных с сепсисом необходимо установить первичный септический очаг (входные ворота), которым может быть любой местный инфекционный процесс. Это могут быть фурункулы и другие нагноительные процессы в коже и подкожной клетчатке, нагноение ран и различные гнойные осложнения оперативных вмешательств, гнойный отит и гнойное воспаление придаточных пазух носа, воспалительные и язвенно-некротические процессы слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечного тракта, нагноительные процессы в легких, пиелонефрит, гнойный эндометрит и т.д. Источником сепсиса являются распространенные глубокие ожоги кожи, гнойный тромбофлебит, нередко развивающиеся в местах длительной катетеризации вен, а также гнойный эндокардит, как осложнение операции на клапанах сердца, либо возникающий у наркоманов при внутривенном введении наркотиков.

Морфология первичного очага в определенной степени зависит от вида и свойств возбудителя. Для стафилококковой инфекции типично гнойное воспаление с образованием абсцессов, чаще в мягких тканях (жировая клетчатка, скелетные мышцы). При стрептококковой инфекции более выражены некротические изменения, а лейкоцитарная реакция формируется на его периферии. При синегнойной инфекции возникают преимущественно мелкие некрозы тканей с резко выраженными нарушениями кровообращения, кровоизлияниями в виде геморрагического венчика. Клеточная лейкоцитарная реакция вокруг этих очагов незначительная, среди некротических масс содержатся обломки ядер лейкоцитов, а также моноциты и лимфоциты. Синегнойные палочки интенсивно размножаются в некротизированных стенках разрушенных сосудов и в некротических массах.

Характерный вид первичного септического очага может утрачиваться, это происходит при иммунодефицитных состояниях, в частности, при разнообразных

нарушениях структуры и функции нейтрофилов. Лейкоцитарная инфильтрация может отсутствовать при агранулоцитозе различного происхождения (врожденном либо токсическом) или лучевой терапии, при синдромах нарушенной миграции лейкоцитов, недостаточности миелопероксидазной системы и других врожденных аномалиях лейкоцитов. При отсутствии клеток воспаления в первичном септическом очаге преобладают некротические изменения.

При обнаружении у умершего двух и более очагов, которые могут играть роль первичного септического очага, решение вопроса о главенствующей роли одного из обнаруженных септических очагов должно осуществляться на основании клинико-анатомических сопоставлений с анализом динамики и развития клинических проявлений и учетом локализации метастатических септических очагов.

Метастатические септические очаги, представленные гнойниками и септическими инфарктами, документируют диагноз септикопиемии и могут обнаруживаться практически во всех тканях и органах. Чаще они встречаются в миокарде, почках, легких, реже в головном мозге, печени, селезенке, надпочечниках, щитовидной железе, поджелудочной железе, подкожной клетчатке и клетчатке органов, скелетных мышцах, суставах, костях. Метастатические очаги могут быть также в пристеночном эндокарде и на клапанах сердца.

При этом необходимо помнить о септическом эндокардите, который имеет свои клинико-морфологические особенности, подробно изложенные в пособии В.Л.Белянина и М.Г.Рыбаковой (2004).

Пиемические очаги могут не определяться при макроскопическом исследовании. Для их выявления необходимо проведение полноценного гистологического исследования органов и тканей: типичным их признаком является очаговая (преимущественно нейтрофильная) инфильтрация вокруг скоплений микроорганизмов. При этом многие нейтрофильные гранулоциты находятся в состоянии распада и при окраске прочным зеленым не содержат катионных белков. В наблюдениях выраженного иммунодефицита (у онкологических больных на фоне цитостатической или лучевой терапии, при длительном применении кортикостероидов) нейтрофильная инфильтрация может отсутствовать. В подобных случаях могут наблюдаться очаговые некрозы со значительными скоплениями возбудителей.

Метастатические септические очаги также могут явиться источником сепсиса («вторичные входные ворота»), особенно, в случаях его затяжного течения. При этом «первичные входные ворота» первичный септический очаг, как правило, подвергается организации и даже заживлению. Рубцы на месте заживления первичного и метастатического очагов нагноения порой имеют желтоватый цвет из-за отложения липидов. Обнаружение метастатических септических очагов в органах, не соприкасающихся с внешней средой, например, в сердце (миокард), головном мозге, селезенке является достоверным морфологическим признаком септикопиемии.

При подозрении на катетеризационный сепсис необходимо установить время, длительность, количество и место проводившихся катетеризаций. Не допускается извлечения катетера до проведения аутопсии. Во время вскрытия необходимо тщательно исследовать мягкие ткани и венозные сосуды на глубину стояния катетера. При выявлении признаков воспаления или тромбоза сосуда соответствующие участки следует взять для бактериологического и гистологического исследования.

Достаточно специфичным макроскопическим проявлением сепсиса является изменение органов иммуногенеза, в частности, селезенки, которая в большинстве случаев увеличивается, иногда в 2–3 раза и более. Капсула селезенки может быть напряжена или наоборот сморщена (например, при кровопотере). Отмечается вид пульпы на разрезе, выраженность трабекул, фолликулов. Легким поглаживанием обужка ножа по поверхности разреза оценивается характер и количество соскабливаемой ткани: для сепсиса, как правило, характерен обильный соскоб, аналогично он выглядит при острой кровопотери (в этих случаях селезенка уменьшена в размерах и имеет морщинистую капсулу). Отмечают наличие очаговых изменений селезенки (в частности, инфарктов), их форму, размер, цвет, отношение к капсуле, степень выбухания или западения ткани в этом участке со стороны капсулы. При гистологическом исследовании отмечается увеличение числа клеток миелоидного ряда в красной пульпе.

Примерно в трети случаев селезенка не бывает увеличенной и дряблой. Подобное встречается, в частности, у ослабленных больных, при алиментарной дистрофии, так называемом раневом сепсисе, тяжелых ожогах («аспленореактивное» течение сепсиса). Отсутствие увеличения селезенки считается плохим прогностическим признаком (Клочков Н.Д. и др., 2003).

Под влиянием микробного воздействия и их токсинов нередко возникают явления гемолитической анемии, что может проявляться признаками геморрагического синдрома и незначительной желтухи. В миокарде, печени, почках, легких наблюдаются выраженной в различной степени обратимые и необратимые повреждения, а также некрозы клеток. Данные повреждения как раз и являются основным морфологическим субстратом органной дисфункции и полиорганной недостаточности, характеризующей развитие так называемого тяжелого сепсиса. Повреждения миоцитов сердца, как правило, представлены расстройствами кровообращения, контрактурными повреждениями миоцитов, глыбчатым распадом миофибрилл.

В печени отмечаются выраженные в различной степени повреждения и некрозы гепатоцитов преимущественно III зон ацинусов (центральных отделов долек), а также повреждения и уменьшение числа эндотелиоцитов и уменьшение числа звездчатых макрофагоцитов (клеток Купфера). Для количественной оценки последних изменений рекомендуется проводить иммуногистохимические исследования (в частности, выявление CD 31 и CD 34 для эндотелиальных клеток и CD 68 для клеток Купфера).

Поражение почек может быть в виде преренальной формы острой почечной недостаточности, характеризующейся гипоперфузией и ишемией коры с тубулярными некрозами, а также ренальной формы острой почечной недостаточности, клинико-морфологическим проявлением которой служит острый гломерулонефрит или интерстициальный нефрит (Белянин В.Л., Рыбакова М.Г., 2004).

В легких может наблюдаться картина так называемого респираторного дистресс-синдрома взрослых. При микроскопическом исследовании выявляются интерстициальный отек легочной ткани, внутрисосудистые скопления тромбоцитов, инфильтрация стенок альвеол лейкоцитами, гиалиновые мембраны. В электронном микроскопе видны расширенные межклеточные пространства сосудистого эндотелия.

Кроме того, весьма характерным микроскопическим признаком септического процесса является наличие так называемых лейкостазов, т.е. скоплений нейтрофильных гранулоцитов в просвете сосудов. Более демонстративные изменения наблюдаются при иммуногистохимическом выявлении лейкоцитов.

Наряду с признаками повреждения паренхиматозных органов в ряде случаев можно выявить проявления и компенсаторных реакций. В частности, гиперплазии

костного мозга и изменений, свидетельствующих о повышении активности гипофизарно-адреналовой системы. Костный мозг при этом губчатых костей выглядит сочным, серо-розовым, в трубчатых костях желтый костный мозг с очагами красного или малинового цвета.

В корковом слое надпочечников в самых ранних стадиях развития сепсиса наблюдается увеличение коры с уменьшением в ней липидов, которое может смениться атрофией и очаговой (а в ряде случаев резко выраженной) ее делипоидизацией. Могут встречаться очаговая дискомплексация и некроз коры. Мозговой слой резко полнокровен, иногда с очагами кровоизлияний, порой весьма крупными, с образованием гематомы. Эти изменения могут обусловить острую надпочечниковую недостаточность. Обращает на себя внимание наклонность надпочечников при сепсисе к раннему аутолитическому распаду в центре органа.

В гипофизе может иметь место увеличение количества базофилов в передней доле. Встречающаяся очаговая дискомплексация в гипофизе в сочетании с атрофическими изменениями надпочечников является признаком морфологического проявления функционального истощения гипофизарно-адреналовой системы при сепсисе.

Перспективным методом патологоанатомической диагностики сепсиса и синдрома системной воспалительной реакции в том числе является иммуногистохимическое исследование аутопсийного материала, в частности, выявление Е-селектина, VLA-4 и ICAM-1 в ткани легких (Tsokos M. et al., 2000, 2001). Во всех наблюдениях больных, погибших от сепсиса, показана положительная экспрессия VLA-4 в интраальвеолярных, интерстициальных и внутрисосудистых лейкоцитах, а также выраженная реакция Е-селектина и ICAM-1 в эндотелиоцитах легочных артерий, артериол, прекапилляров, капилляров, венул и вен, а также в легочных макрофагах и лимфоцитах.

Основными макроскопическими признаками септического шока являются изменения почек (ишемия коркового слоя и резкое полнокровие мозговых пирамид) и легких (увеличение в массе и объеме, полнокровие и отек). При гистологическом исследовании наблюдается неравномерность кровенаполнения тканей различных органов с малокровием в одних участках и переполнением кровью сосудов в других. В последнем случае часто отмечаются явления сладжа. Примерно в половине наблюдений септического шока развиваются нарушения гемокоагуляции в виде диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), сменяемого гипокоагуляцией и фибринолизом. При этом в кровеносных сосудах различных органов выявляются фибриновые, эритроцитарные, лейкоцитарные и смешанные мелкие рассеянные тромбы. Однако при поздних вскрытиях может происходить посмертный лизис данных тромбов. Часто ДВС сопровождается мегакариоцитозом, хорошо обнаруживаемым в капиллярах легких.

Кроме ДВС, при сепсисе может встречаться локализованное внутрисосудистое свёртывание крови, как правило, в органах, где имеется тяжелый воспалительный процесс.

Характерным для ДВС-синдрома является наличие мелких некрозов в тканях и органах (вследствие тромбоза) и язв в желудочно-кишечном тракте, а также различных по величине кровоизлияний и кровотечений в серозные полости, просвет полых органов. К наиболее тяжёлым проявлениям ДВС-синдрома относят некроз трабекулярного слоя и апоплексию надпочечников, кортикальный некроз почек, некроз аденогипофиза, эрозивноязвенные поражения желудка, дистелектазы в легких.

Принципы оформления патологоанатомического диагноза и медицинского свидетельства о смерти

Принципы междисциплинарного взаимопонимания клиницистов и патологоанатомов должны основываться на чёткой нозологической идентификации сепсиса с непременным использованием шифров МКБ-10:

• · сепсис как осложнение местных воспалительных процессов, хирургических вмешательств, травм;
• · сепсис как самостоятельная нозологическая единица – первоначальная (основная) причина смерти;
• · сепсис как проявление (вариант течения) инфекционного заболевания;
• · сепсис как осложнение инфекционных заболеваний.

При сличении диагнозов клинические диагнозы «септический процесс», «септическое состояние», «сепсис?» считаются неопределёнными и не должны приниматься во внимание. Однако именно сегодня становится правомочным вопрос о возможности использования понятия «синдром системной воспалительной реакции» как осложнения в клиническом и патологоанатомическом диагнозах. По–видимому, для применения такого диагноза в клинике пока нет чисто формальных оснований. Что касается патологоанатомического диагноза, в него могут быть включены только те заболевания и состояния, которые имеют чёткую нозологическую, следовательно, и патологоанатомическую идентификацию. Синдром системной воспалительной реакции по морфологической картине трудно отличить от комплекса общих изменений, развивающихся в организме при инфекциях, интоксикациях, политравме. Однако такое разграничение необходимо, что должно послужить задачей для научных исследований в этой области.

В настоящее время в большинстве наблюдений сепсис осложняет течение различных заболеваний. В связи с этим в патологоанатомическом диагнозе (и клиническом тоже) и медицинском свидетельстве о смерти он рассматривается как осложнение заболеваний и состояний:

• · осложнение местных нагноительных процессов;
• · осложнение травм; раневой сепсис;
• · осложнение, развившееся в течение 28 дней послеоперационного периода;
• · осложнение гнойного тромбофлебита;
• · «шунт–сепсис»;
• · осложнение иммунодефицитных состояний;
• · осложнение, развившееся в терминальном периоде тяжело протекающих заболеваний.

Намного реже сепсис диагностируется как первоначальная причина смерти – самостоятельная нозологическая единица (основное заболевание):

• · криптогенный сепсис;
• · сепсис при видимо незначительной поверхностной травме;
• · сепсис в родах; послеродовый сепсис; постабортный сепсис;
• · пупочный сепсис; сепсис новорождённых;
• · сепсис, связанный с инфузией, трансфузией, иммунизацией, лечебной инъекцией;
• · инфекционный (бактериальный, септический) эндокардит.

Много обсуждений вызывает отсутствие в МКБ-10 такой единицы как септикопиемия. Иногда даже возникает вопрос о том, насколько соответствует используемая в секционной практике клинико–патологоанатомическая классификация сепсиса, предусматривающая подразделение сепсиса на септицемию и септикопиемию, современным и, возможно, более совершенным идеям, возникшим в конце ХХ века.

Данная клинико-анатомическая классификация детализирует патологоанатомическую картину сепсиса, выявляемую при летальных исходах, т. е. патологическую анатомию т.н. тяжёлого сепсиса . Тяжёлый сепсис проявляется в двух вариантах: септицемии и септикопиемии с возможным развитием септического шока и полиорганной недостаточности. В своё время Н.К.Пермяков не без оснований предлагал вместо термина «септицемия» использовать понятие «септический шок».

Перманентно обсуждается вопрос об отнесении недиагностированного в клинике и выявленного только на вскрытии сепсиса–осложнения к первоначальной причине смерти. Международная классификация болезней покане даёт таких оснований, однако после согласования с органами управления здравоохранения можно рекомендовать такую норму, предложенную обществами хирургов и патологоанатомов, для применения в лечебных учреждениях РФ.

В условиях антибактериальной терапии возможен переход сепсиса без гнойных метастазов в септикопиемический вариант. В то же время течение сепсиса изначально может быть либо септикопиемическим, либо развиваться «с места в карьер» – остро, с тяжёлыми шоковыми проявлениями. Многие споры связаны с терминологическими проблемами, поскольку в МКБ отсутствует понятие «сепсис», которому решением экспертов было дано название «септицемия» и даже было выделено абсолютно некорректное понятие «септицемия пиемическая».

В то же время мы, патологоанатомы, должны быть дисциплинированными, считаться с установленным ВОЗ порядком статистического анализа и впредь до следующего пересмотра вести статистику сепсиса по рекомендациям МКБ–10. Следует констатировать, что сегодня назрела необходимость полного статистического анализа всех наблюдений сепсиса в Российской Федерации. Это потребует учёта не только относительно редко встречающегося сепсиса – первоначальной причины смерти , но и более частого сепсиса – осложнения, что, к сожалению, как правило, не предусмотрено требованиями к составлению статистических отчётов.

Мы полагаем, что клиническая классификация сепсиса (Чикаго, 1992) должна обязательно использоваться патологоанатомами при сопоставлении результатов секции и клинических данных. Необходимо создание комплексной междисциплинарной программы по изучению сепсиса с привлечением патологоанатомов и использованием современных методик – иммуногистохимических, электронномикроскопических, молекулярно–генетических на секционном, биопсийном и аутопсийном материале, а также на адекватных экспериментальных моделях.

Несмотря на все меры эпидемиологического режима и использование современных антибиотиков, вызываемые нозокомиальными возбудителями госпитальные инфекции продолжают быть одной из основных причин летальных исходов у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии. Эти инфекции диагностируют у пациентов терапевтического, акушерско-гинекологического, хирургического профилей.

Частота тяжелого сепсиса в отделениях реанимации и интенсивной терапии повсеместно составляет около 18%, а септического шока - 3-4%. Показатель заболеваемости в настоящее время не имеет тенденции к уменьшению, и заболеваемость госпитальными инфекциями увеличивается год от года на 3-9%. При этом летальность достигает при тяжелом сепсисе 19-40%, а при септическом шоке - 70%, и сегодня, в эру антибиотиков, летальность от септических осложнений фактически сравнима с той, которая была отмечена в эру, когда вообще не было антибиотиков.

Показательно, что на протяжении последних двух десятилетий смертность при генерализованных формах госпитальных инфекций - тяжелом сепсисе и септическом шоке также устойчиво не снижается. Это наблюдается при наличии вроде бы работоспособной концепции сепсиса (концепция системного воспалительного ответа), критериев диагностики его наиболее тяжелых клинических форм и современных высокоэффективных антибиотиков как средств консервативной терапии.

Напротив, прослеживается тенденция к увеличению летальности у септических больных (по оценкам В. Г. Бочоришвили и Т. В. Бочоришвили и Ж. А. Ребенка летальность от сепсиса за годы после формулировки консенсуса на Чикагской согласительной конференции возросла как минимум в три раза), что придает проблеме сепсиса особую актуальность.

Инфекционный процесс, при котором развивается то патологическое состояние, которое идентифицируется как сепсис, характеризует ряд особенностей. При сепсисе патологический процесс, инициированный инфекционным очагом в силу неадекватности защитных сил организма (прежде всего систем естественной/неспецифической резистентности), проявляется генерализованной диссеминацией инфекционного начала в условиях нарастающей общей иммунодепрессии, что и приводит в дальнейшем к развитию и углублению полиорганной несостоятельности - развивается тяжелый сепсис. Исходом может быть и септический шок.

В генезе сепсиса наиболее важно то обстоятельство, что организм больного утрачивает способность к локализации и подавлению инфекционных возбудителей и/ или нейтрализации их экзо- и эндотоксинов. Одновременно с неадекватностью функционирования механизмов противодействия инфекции и развитием несостоятельности этих механизмов возникают условия для постоянного или периодического (повторного) прорыва возбудителей и их токсинов из естественных резервуаров и/или инфекционных очагов в общий кровоток с развитием системной ответной реакции организма, сопровождаемой генерализацией воспаления.

Затем присоединяются прямые, а также опосредованные повреждения жизненно важных органов. Именно с этого момента сепсис становится тяжелым. Тяжесть состояния подобных пациентов определяется темпом развития полиорганной дисфункции, прежде всего количеством вовлеченных в формирование этого состояния органо-функциональных систем. Прогрессирование этих процессов крайне опасно и существенно повышает риск летального исхода.

Развитие полиорганной дисфункции - узловая точка патогенеза генерализованных форм инфекционных осложнений, знаменующая принципиальную трансформацию клинического состояния больного.

При формировании и развитии полиорганной дисфункции, в зависимости от исходного состояния организма (уровня его иммунологической компрометации, особенностей организации систем естественной резистентности, а более широко - биологической реактивности организма), а также от вирулентности возбудителей, происходит выбор принципиально новых алгоритмов биологических программ ответа на экстраординарную ситуацию. Если стратегия ответа неадекватна, то факторы и механизмы защиты становятся агентами повреждения, а состояние пациента должно оцениваться как критическое.

Характеристика сепсиса как особой формы ответа организма на инфекцию

Клинико-диагностические признаки

Как уже отмечалось, сепсис может развиваться как патологический процесс, сопровождающий различные заболевания, которые клинически или бактериологически расцениваются как инфекционные. Он может быть и осложнением заболеваний, основным звеном патогенеза которых является воздействие травматического фактора - хирургической операции (хирургический сепсис), механической, термической и лучевой травмы.

Возможно развитие сепсиса у больных, ослабленных острым или хроническим соматическим заболеванием (терапевтический сепсис). Так как находящийся в брюшной полости кишечник является естественным резервуаром микроорганизмов, которые при определенных условиях (включая заболевания органов брюшной полости) могут преодолевать кишечный барьер, то абдоминальный сепсис выделяют в отдельную клиническую категорию. В связи с этим сепсис нельзя считать отдельной нозологической единицей, эта патология должна расцениваться как вариант осложненного клинического течения инфекционных и неинфекционных болезней.

Клиническая картина сепсиса

Клинические проявления сепсиса могут варьировать в достаточно широких пределах: от малозначительных симптомов до крайне тяжелого (критического) состояния, при котором проведение адекватной интенсивной терапии становится вопросом сохранения жизни больного. Запоздалое выявление сепсиса на этапе трансформации в тяжелую клиническую форму чревато необратимыми последствиями, так как прогнозируемая летальность у таких больных превышает 40% (реальная летальность по оценкам некоторых авторов, достигает 80%).

Максимально раннее выявление сепсиса базируется на септической настороженности, внимании к данным тщательно собранного анамнеза и результатам целенаправленного клинического обследования: визуального, объективного - физикального и лабораторного. Необходимо стремиться учесть все возможные проявления сепсиса. Крайне желательно отслеживать динамику выявленных отклонений.

Обязательно рассматриваются SIRS-критерии с учетом особенностей лихорадки, симптомов интоксикации, изменений картины крови, размеров печени и селезенки. При этом необходимо характеризовать возможные ворота инфекции, первичные очаги и стремиться к выявлению очагов отсева. Заслуживают внимания такие проявления, как геморрагическая сыпь и клинические признаки развития эндотелиальной дисфункции.

Об утяжелении клинической картины сепсиса свидетельствуют следующие процессы: прогрессирующее распространение вторичных метастатических очагов и выраженность органной патологии с манифестацией крайних форм полиорганной дисфункции в форме сердечно-сосудистой, дыхательной, почечной, иммунной недостаточности. При развитии септического шока и ДВС-синдрома риск летального исхода возрастает в два раза, превышая 80%.

Следование принципам септической настороженности, ранней диагностики и опережающей терапии в совокупности с тщательным, а при необходимости многократным бактериологическим контролем, включая забор крови пациента для исследования на гемокультуру на высоте лихорадочной реакции, обеспечивает своевременное распознавание сепсиса, его благоприятный прогноз и повышает эффективность лечения.

Клиническая картина сепсиса, прежде всего, обусловлена явлениями эндо- (ауто-) токсикоза и обычно проявляется перемежающейся лихорадкой, ознобом, жаром, потливостью, крайне тяжелым общим состоянием пациента. Кратковременное возбуждение сменяется заторможенностью. Кожа бледная, часто с геморрагиями.

Лихорадка является системной реакцией на инфекцию, которая в определенной степени способствует повышению общей резистентности организма. У большинства больных сепсис даже в начале своего развития протекает с повышением температуры, которая может достигать гиперпиректических значений (> 40 °С). Лихорадку характеризуют большие суточные колебания температуры тела с несколькими пиками, продолжительность которых может достигать нескольких часов. Могут наблюдаться ознобы разной интенсивности, а также мышечная дрожь. Если имеет место критическое снижение температуры, то это сопровождается проливным потом.

При анализе температурных кривых выявляется характерная для сепсиса ремитирующая лихорадка с суточными колебаниями температуры в 1-2 °С. Если развивается септикопиемия со множественными пиемическими очагами, суточные колебания температуры могут достигать 3-4 °С, и лихорадка становится гектической с максимальной температурой в вечернее время. При сепсисе, протекающем с гектической лихорадкой, регистрируется феномен опережающей тахикардии, при котором сердечные сокращения учащаются в большей степени, чем повышается температура. Высокой лихорадке соответствует выраженная интоксикация, на пике повышения температуры состояние больных сепсисом ухудшается, а при снижении температуры улучшается.

У лиц пожилого возраста температурная реакция сглажена, может регистрироваться только субфебрильная температура, но прекращение лихорадочного периода у пожилых людей не всегда свидетельствует о завершении септического процесса. При сепсисе у пожилых людей и у новорожденных детей, а также при сопутствующей уремии и у алкоголиков может регистрироваться гипотермия. Развитие гипотермии у септических больных, которые ранее манифестировали гипертермическую реакцию, прогностически всегда неблагоприятно.

Проявления интоксикации

Признаки интоксикации наиболее выражены на высоте лихорадки. При бактериемии в крови накапливаются эндотоксины возбудителей, а также продукты аутолиза клеток и тканей, с токсическими эффектами которых связано большинство симптомов. Если сознание больных сохранено, то они жалуются на сильные головные боли, головокружение, упадок сил. Может развиваться рвота. Аппетит отсутствует, характерна бессонница.

Некоторые больные могут быть возбуждены, некритичны в оценке своего состояния. Возможны потеря сознания, бред, коматозное состояние. При многодневной лихорадке больные заторможены и у них развивается психическая депрессия. Могут регистрироваться признаки раздражения мозговых оболочек.

Со стороны картины крови при сепсисе основные изменения определяются степенью выраженности токсикоза и расстройствами метаболизма. Характерны следующие проявления: лейкоцитоз разной степени выраженности (у некоторых больных в периферической крови определяют > 20 х 10х9/л лейкоцитов), нейтрофилез со сдвигом в сторону незрелых клеточных форм, токсическая зернистость нейтрофилов, появление телец Доле и вакуолизация цитоплазмы.

При последующих обследованиях периферической крови количество лейкоцитов не увеличивается, напротив, может иметь место снижение этого показателя - развивается лейкопения (< 4 х 10х9/л лейкоцитов), что может сопровождаться нейтропенией. Возможно уменьшение содержания лимфоцитов - абсолютная лимфопения (< 1,2 х 109/л лимфоцитов).

С прогрессирующей тромбоцитопенией связаны угроза тромбозов и риск развития ДВС-синдрома. Тенденция к тромбоцитопении часто выявляется уже в ранние сроки развития сепсиса, для более поздних сроков характерна тенденция к анемии. Тромбоцитопения при сепсисе констатируется у 56% больных. Продукция эритроцитов при сепсисе снижена, и анемия наблюдается во всех случаях, причем у 45% больных с сепсисом содержание гемоглобина ниже 80 г/л, что прогностически неблагоприятно. На ранних стадиях сепсиса показатели красной крови в качестве критериев оценки тяжести состояния больного и прогноза возможного исхода малоинформативны.

Лимфопения, моноцитоз, анемия средней и тяжелой степени соответствуют клинике сепсиса, для тяжелого сепсиса характерно сочетание лимфопении с моноцитопенией. У пациентов с тяжелым сепсисом интенсифицирован процесс апоптоза лимфоцитов, а также резко снижен процент моноцитов, высоко экспрессирующих HLA-DR маркер, в периферической крови.

Гепато- и спленомегалия

Спленомегалия при сепсисе определяется существенно чаще и раньше, чем увеличение печени. Селезенка увеличивается уже на ранних стадиях развития сепсиса, что может рассматриваться как ранний диагностический признак, являющийся наиболее постоянным из объективных критериев утяжеления сепсиса. Спленомегалию можно определить при перкуссии органов брюшной полости и при ультразвуковом исследовании.

Геморрагическая сыпь

При сепсисе у трети больных выявляют высыпания (от точечных экхимозов до сливных эритем и крупных геморрагически-некротических элементов на коже). По характеру сыпи иногда можно предположить этиологию сепсиса. Так, петехии обычно появляются при менингококковом сепсисе, гангренозная эктима - при нейтропении на фоне сепсиса, вызванного синегнойной палочкой. Сливная эритема с шелушением наблюдается при токсическом шоке, вызванном Staphylococcus aureus или Streptococcus pyogenes.

Сыпь появляется в ранние сроки развития сепсиса, чаще локализуется на передней поверхности грудной клетки, на животе и руках. Кожа вокруг элементов сыпи не изменена. В отдаленные сроки сыпь бледнеет. Зуд при высыпаниях, как правило, отсутствует. Причинами геморрагических высыпаний являются расстройства микроциркуляции, развитие распространенного васкулита и формирование множественных микротромбозов сосудов, поэтому сыпь при сепсисе патогномонична.

Острый гастроэнтерит

Острый гастроэнтерит - частая составляющая сепсиса. Он проявляется тошнотой, рвотой, которая не приносит больному облегчения; может развиваться паралитическая кишечная непроходимость. Возможны кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта из-за образования стрессовых язв.

У больных сепсисом нередко возникает холестатическая желтуха, причиной которой служат нарушения функций гепатоцитов и желчных капилляров. Часто желтуха предшествует другим симптомам сепсиса, в крови повышается уровень прямого билирубина, регистрируются высокие значения активности щелочной фосфатазы. При выраженном или длительном снижении АД возможны ишемические поражения печени и кишечника.

Первичный очаг инфекции

Локализованные гнойно-воспалительные очаги, которые являются причиной последующей генерализации инфекционного процесса, принято называть первичными. При сепсисе в условиях генерализации воспаления и несостоятельности систем иммунореактивности организм утрачивает способность локализовать инфекцию и контролировать ее проявления за пределами первичного и прочих инфекционных очагов.

Первичный очаг может соответствовать входным воротам инфекции, однако достаточно часто констатируются несоответствия. Наличие первичного воспалительного очага и его трансформация в ряде случаев предшествуют развитию сепсиса. Первичный очаг инфекции не предопределяет тяжести общих проявлений, и его санация не предотвращает прогрессирование уже начавшегося сепсиса. Развитие процессов в первичном очаге и общее течение сепсиса во многих случаях асинхронно.

Септические метастазы

Результаты посмертных морфологических исследований показывают, что гнойные метастазы могут поражать любой орган, однако особенно часто септические очаги выявляются в почках, легких и печени. У умерших от сепсиса пациентов метастатические гнойные эмболы, или абсцессы обнаруживаются в мозге и сердце, подкожной клетчатке и мышцах.

Метастазирование возбудителя из первичного очага с образованием вторичных очагов инфекции может вызвать инфаркт легкого, гнойный плеврит, гангрену легкого, диффузный интерстициальный миокардит, эндокардит, перикардит, геморрагический нефрит, гнойный цистит, гнойный пиелит и паранефрит, абсцессы мозга и гнойный менингит, гнойные артриты, остеомиелиты, флегмоны и абсцессы в мышцах.

Локализация так называемых очагов отсева (вторичных очагов) зависит от местоположения первичного очага инфекции. Если первичный очаг находится на клапанах сердца, то чаще наблюдается метастазирование в мозг и почки. Инфицированные тромбы обычно обусловливают метастазирование в легкие. Несомненно, что при хирургическом сепсисе гнойные очаги (вне зависимости от того, первичные они или вторичные) играют ведущую роль в патогенезе, их наличие определяет клиническую картину заболевания. Тяжесть состояния пациента с сепсисом прямо коррелирует с фактом наличия гнойных очагов.

По мнению М.В. Гринева и соавт., нет особого смысла клинически выделять такие формы сепсиса, как септицемия и септикопиемия. Начинается сепсис с генерализации воспалительной реакции (преодоление относительной автономии первичного воспалительного очага и неадекватность (избыточность) системной реакции организма по стратегии ответа острой фазы воспаления), затем развивается септицемия.

Если пациент не погибает при формировании ранней полиорганной недостаточности и доживает до следующей фазы развития патологического процесса, то появляются пиемические отдаленные очаги. После их адекватного дренирования может снова отмечаться септицемия, затем снова образуются пиемические очаги. Процесс приобретает характер порочного круга в своем продвижении к полной иммунной несостоятельности (поздняя или септическая полиорганная недостаточность), а септицемия и септикопиемия оказываются лишь двумя фазами единого патологического процесса, закономерно перетекающими одна в другую.

Полиорганные расстройства

Клинические проявления формирующейся полиорганной дисфункции в наибольшей степени определяются темпом развития и распространенностью дисфункции эндотелия сосудов и коагулопатии, что сопровождается развитием системного васкулита, а также интенсивной гибелью клеток в жизненно важных органах механизмами некробиоза и апоптоза. Эти две составляющие вносят наибольший вклад в генез органных нарушений и универсальны как компонент системной альтерации.

Повреждения эндотелиальной выстилки сосудов многих органов в случае дальнейшего прогрессирования патологического процесса на фоне генерализованного воспаления и дезорганизации иммунной системы неизбежно выливаются в глубокие органно-системные расстройства, в том числе и на удалении от первичного очага - развивается полиорганная дисфункция, а затем и недостаточность (ПОН).

Формирование ПОН всегда свидетельствует о генерализации основных патологических процессов и определяет тяжелое течение сепсиса с угрозой летального исхода по причине поражения жизненно важных органов. Самостоятельное выздоровление становится невозможным.

Обычно сепсис развивается с нарастанием клинических проявлений - ациклично. Клинические проявления синдрома ПОН также разнообразны. Наиболее характерно развитие сердечно-сосудистой, дыхательной и почечной недостаточности. Наиболее проблемным органом оказываются легкие. Быстро прогрессируют гемодинамические нарушения с падением АД, тахикардией и поражением сердечной мышцы. Чаще и быстрее ПОН развивается при грамотрицательном сепсисе.

В настоящее время при характеристике сепсиса как варианта течения инфекционного процесса основное внимание специалистов сосредоточено на определении вида возбудителя, оценке его вирулентных качеств, ранжировании процесса генерализации воспалительной реакции по последовательно развивающимся стадиям (начало инвазии и колонизация возбудителя, развитие инфекции с местной воспалительной реакцией и формированием очага воспаления, прорыв относительной автономии очага и развитие системного воспалительного ответа /сепсис/, присоединение полиорганной дисфункции /тяжелый сепсис/, эскалация повреждений многих органов и трансформация в септический шок).

Очень значимой считают также оценку тяжести клинического состояния пациентов в контексте обозначенных стадий развития патологического процесса. На этих узловых моментах построена концепция диагностики сепсиса, исповедуемая зарубежной академической наукой на протяжении двух последних десятилетий.

Отсутствие действенного иммунитета к условно-патогенным возбудителям при развитии таких тяжелых инфекционных осложнений, как сепсис, тяжелый сепсис и септический шок, у больных различного профиля подтверждается самим фактом генерализации инфекции. Не будет преувеличением утверждение, что по своей патогенетической сути сепсис является, прежде всего, иммунной несостоятельностью, при которой условно- патогенная флора становится агрессивной и способной вызвать генерализованную форму инфекции.

Рекомендуемые клинико-лабораторные показатели стадий развития септического процесса

Из изложенного выше следует, что определение ключевых проявлений сепсиса, а также стадийности патологических процессов, характеризующих тяжесть клинического состояния септических больных, является основной врачебной задачей. От правильного решения этой задачи зависит выбор оптимального объема врачебных мероприятий, а также тактики проводимой терапии. Это определяет и успех лечения.

О методологии, которой следует руководствоваться при оценке тяжести состояния септических больных, включая признаки дисфункции органно-функциональных систем, можно составить представление на основании рекомендаций по алгоритму определения тяжести сепсиса.

Инфекционный очаг

• Микробиотический феномен, характеризующийся развитием классических признаков воспаления (покраснение, отек, болезненность, локальное повышение температуры) со стороны макроорганизма на наличие микроорганизмов или на их проникновение в обычно стерильную ткань.

Бактериемия

• Наличие живых бактерий в крови.

Системный воспалительный ответ (СВО)

Системная воспалительная реакция организма на один из сильнодействующих и значимых факторов (инфекция, панкреатит, травма или иное повреждение тканей, ишемия), которая манифестируется двумя или более признаками (SIRS-критерии):

• лихорадка > 38 °С или гипотермия < 36 °С
• тахикардия (ЧСС > 90 уд/мин)
• тахипноэ (ЧДД > 20 в 1 мин или раСО2 < 32 мм рт. ст.)
• лейкоциты крови > 12 × 109/л или < 4 × 109/л или наличие незрелых форм клеток > 10%.

• Наличие очага инфекции и манифестация системной воспалительной реакции двумя или более признаками SIRS.

Тяжелый сепсис

• Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией, нарушением тканевой перфузии или гипотензией. Нарушения перфузии могут включать (но не ограничиваться этими показателями) лактат-ацидоз, олигурию или острые изменения ментального статуса. Гипотензия легко устраняется посредством проведения адекватной инфузионной терапии. Синдром полиорганной дисфункции (MODS) - повреждение функций более 2 органов и систем, при этом гомеостаз не может быть сохранен без вмешательств извне.

Септический шок

• Тяжелый сепсис с тканевой и органной гипоперфузией, а также с артериальной гипотонией, которая не устраняется посредством проведения адекватной инфузионной терапии. При лечении сосудосуживающими или инотропными препаратами гипотонии у пациентов может не быть, однако при этом имеются нарушения перфузии.

Таким образом, чтобы обоснованно говорить о развитии сепсиса, необходимо наличие признаков СВО (> 2 критерия SIRS), бактериемии (тест положительной гемокультуры) и/или инфекционного очага. Наличие инфекционного очага однозначно определяет природу патологического процесса. Признаки (критерии) СВО манифестируют факт проникновения медиаторов воспаления в системную циркуляцию.

Бактериемия не является абсолютным диагностическим критерием, так как у наиболее тяжелых пациентов при скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных технологий выявления микроорганизмов частота положительных результатов оценки гемокультур на наличие микроорганизмов, как правило, находится в пределах 40-60%.

Напротив, признаки органносистемной дисфункции крайне важны, так как наличие этих признаков подтверждает прогрессирование процесса распространения инфекционно-воспалительной реакции за пределы первичного очага и вовлечение в патологический процесс органов-мишеней, в тканях которых реализуются универсальные механизмы повреждения, с трансформацией сепсиса в тяжелый сепсис или септический шок.

Условия развития сепсиса, его компоненты и предрасполагающие факторы

Необходимо подчеркнуть, что возникновение и развитие как терапевтического, так и хирургического сепсиса обусловлено в первую очередь инфекционной природой патогенных микроорганизмов. Без инфекционного возбудителя, способного к инвазии, развитие сепсиса невозможно. В конечном итоге, как результат инфекционного воздействия возникает ситуация несостоятельности механизмов противоинфекционной защиты с формированием регуляторной, а чаще структурно-морфологической дезорганизации иммунной системы.

Следовательно, недостаточность защитных механизмов противодействия инфекции, обеспечиваемых как факторами конституционного иммунитета, так и механизмами приобретенного (адаптивного) иммунитета, - обязательное условие развития сепсиса. Понятно, что несостоятельность иммунной системы приобретает ведущее значение, когда речь идет и о тяжелом сепсисе.

Роль колонизации микроорганизмов и инфекции

Колонизация потенциальных возбудителей и инфекция - предрасполагающие факторы развития сепсиса. Значение колонизации особенно велико, если сепсис вызван условно-патогенной флорой. В этом случае в условиях резкого ослабления барьерных функций эпителия слизистых оболочек, которые обеспечиваются факторами и механизмами мукозального иммунитета, возможна транслокация бактериальной флоры и обладающих патогенными характеристиками продуктов жизнедеятельности микроорганизмов с последующим их распространением по внутренним средам организма.

Роль присутствия живых микроорганизмов в системной циркуляции. Наличие живых микроорганизмов (чаще бактерий - бактериемия) в крови - важное, но не обязательное и не единственное условие развития сепсиса. Если имеются проявления генерализованной воспалительной реакции, то бактериемия, установленная методами микробиологического анализа, без сомнения, является подтверждением факта развития сепсиса.

При отсутствии возбудителя при первичном бактериологическом исследовании необходимы неоднократные посевы образцов с углубленным микробиологическим исследованием, в том числе осуществленные до начала антибиотикотерапии.

Метастазирование инфекции

Генерализация инфекции с образованием очагов отсева свидетельствует о ее прогрессирующем распространении гематогенным путем. Сроки возникновения вторичных очагов и их локализация могут варьировать в широких пределах, что соответствует ацикличному течению сепсиса.

Формирование пиемических очагов - один из клинических вариантов течения сепсиса, определяемый характером микрофлоры и особенностями пациента. Это возможный, но не обязательный критерий наличия сепсиса. Однако появление очагов метастазирования имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение, так как при метастазировании тяжесть сепсиса прогрессивно нарастает и увеличивается вероятность развития ПОН.

Системный воспалительный ответ

Системный воспалительный ответ (СВО) - обязательный компонент сепсиса. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО /SIRS/) клинически манифестирует проникновение токсинов возбудителей, цитокинов и других системных медиаторов воспаления в кровоток. По своей патогенетической сути СВО является активационной иммунной дисфункцией, в частности, факт появления этого синдрома констатирует факт утраты инфекционным очагом своей относительной автономии с переходом воспаления в системную форму.

Общая иммунодепрессия

Общая иммунодепрессия - столь же значимый компонент патогенеза сепсиса, как и СВО. При сепсисе иммунодепрессия также носит системный характер, угнетены многие структурные компоненты иммунной системы, прежде всего клетки, обеспечивающие регуляторные и эффекторные механизмы иммунореактивности, что имеет следствием несостоятельность как конституционного, так и адаптивного иммунитета. Системный характер общей иммунодепрессии позволяет использовать термины «общая» и «системная» как синонимы.

Механизмы формирования и углубления общей иммунодепрессии многокомпонентны, поэтому при сепсисе общая иммунодепрессия имеет различные клинические проявления, что определяется тяжестью развертывающихся патологических процессов.

Клинически общая иммунодепрессия проявляется нарастанием признаков эндо- (ауто-) токсикоза, возникновением вторичных септических очагов или же развитием висцеральных инфекционных осложнений, в частности, нозокомиальной пневмонии. Микробиологическим признаком общей иммунодепрессии оказывается смена микробного пейзажа с преобладанием условно-патогенной флоры или же ее последовательной заменой госпитальными штаммами микроорганизмов.

О развитии общей иммунодепрессии свидетельствуют: панцитопения, лейкопения, лимфопения, возрастание лейкоцитарного индекса интоксикации и рост в плазме крови концентрации пептидов средней массы, увеличение в плазме крови уровня «противовоспалительных» цитокинов и других иммуносупрессорных факторов (глюкокортикоидов, PGE2, TGF1, IL-1Ra, IL-4, IL-6, IL-10).

Тяжелые формы иммунодепрессии самостоятельно компенсироваться не могут, что диктует необходимость обязательного использования в лечении таких больных иммуноактивных лекарственных препаратов заместительного типа действия.

Основные звенья патогенеза сепсиса

Представления о патогенезе сепсиса нельзя считать полностью сформулированными, хотя о роли генерализованной воспалительной реакции знает каждый хирург и врач экстремальной медицины. Ясно и то, что патогенез сепсиса сложен и представлен патогенетическими звеньями, затрагивающими практически все органно-функциональные системы организма, тем более, когда речь идет о тяжелом сепсисе и септическом шоке.

В патогенезе этих наиболее тяжелых форм инфекционных осложнений можно выделить основные звенья. Этими звеньями являются:

• бактериемия и микробная токсемия (в крайних формах септический шок),
• эндо- (ауто-)токсикоз,
• системный деструктивный васкулит,
• интенсификация процессов гиперкоагуляции с последующим развитием коагулопатии, тромбоцитопении потребления и тромбогеморрагического синдрома (в крайних формах ДВС-синдрома),
• ярко выраженная иммунная дисфункция/недостаточность как активационного (системный воспалительный ответ), так и депрессивного типа (системная иммунодепрессия).

Одновременная манифестация иммунных нарушений как активационной, так и депрессивной направленности позволяет говорить об иммунном диссонансе. При тяжелом сепсисе названные патогенетические звенья могут иметь крайнюю степень выраженности, обуславливая формирование моно- и полиорганной недостаточности (несостоятельности) органно-функциональных систем организма, которая и является его атрибутивным признаком.

Остро развивающуюся дисфункцию иммунной системы - вторичную иммунную недостаточность - с полным правом необходимо относить к числу основных патогенетических звеньев тяжелого сепсиса. В свою очередь неотъемлемыми составляющими вторичной иммунной недостаточности при сепсисе являются:

• расстройства основных процессов регуляции иммунореактивности и последующая структурно-функциональная дезинтеграция иммунной системы;
• общая иммунодепрессия;
• нарушение участия иммунной системы в интеграционно-регуляторных взаимодействиях с основными органно-физиологическими системами организма.

Глубина и глобальность формирующихся при тяжелом сепсисе иммунных расстройств, а также прямое участие факторов иммунной природы в процессах системной альтерации со всей очевидностью превращают иммунную дисфункцию в важнейший компонент ПОН. Наиболее существенные системные процессы, имеющие прямое отношение к патогенезу ПОН, - это дисбаланс компонентов иммунной системы как показатель ее дезинтеграции и общая (системная) иммунодепрессия как показатель несостоятельности.

Идентификация конкретного структурно-морфологического звена иммунной системы при столь выраженной ее дисфункции имеет второстепенное значение. Однако несомненно, что нарушения глубинно затрагивают ее ядро - систему взаимодействующих клеток иммунореактивности, прежде всего мононуклеарные клетки с различной функциональной специализацией.

Системный воспалительный ответ: патогенез и оценка

СВО формируется как системная реакция организма на экстраординарные воздействия. Механизмы реализации СВО запускаются при воздействии инициирующего фактора (травма, ишемия, инфекция), далее его выраженность постоянно нарастает путем активации гуморальных систем каскадного протеолиза плазмы и стадийной активации клеток, включая моноциты/макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты, тромбоциты и клеточную выстилку эндотелия на всем его протяжении. Эти клетки, продуцирующие как цитокины, так и другие активационные медиаторы, в совокупности формируют сеть взаимосвязанных функциональных звеньев - цитокиновую сеть.

При чрезмерной активации цитокиновой сети как экзогенными, так и эндогенными продуктами происходит генерализация воспаления с утратой защитной функции локального воспалительного очага. Одновременно нарастают эффекты системной альтерации, выраженность которых максимальна при ПОН.

СВО следует рассматривать как избыточный ответ острой фазы. Основными составляющими системного, или генерализованного воспалительного ответа организма на инфекцию являются следующие процессы:

• активация нейтрофилов и моноцитов крови, тканевых и резидентных макрофагов, а также клеток Купфера (макрофаги венозных синусов печени) липополисахаридным эндотоксином грамотрицательных бактерий и другими бактериальными токсинами, бактериальной ДНК и IL-1бета;
• синтез положительных глобулинов ответа острой фазы и других белков-адаптогенов;
• высвобождение широкого спектра «провоспалительных» цитокинов (TNF, IL-8, IL-12, IL-17), IL-6 (мультифункциональный цитокин на ранних этапах активации ответа острой фазы, а позднее - иммуносупрессорный фактор), а также других медиаторов;
• фагоцитоз, презентация и процессинг антигенов;
• активация лимфоцитов монокинами (в частности, Th1 под влиянием IL-1бета);
• независимая от активации антигеном экспрессия на клетках рецепторов IL-2 и последующая пролиферация Т-лимфоцитов;
• секреция IL-12 и выработка IFNy с дополнительной активацией макрофагов;
• активация В-лимфоцитов под влиянием IL-6;
• активация системы комплемента.

Последующее активирование широкого круга клеток и эндотелия сосудов при избыточной продукции классических «провоспалительных» цитокинов, а также других медиаторов воспаления приводит к резкой генерализации системного воспаления с гиперцитокинемией, гипотонией, шоком и развитием ранней ПОН. Очевидно, что иммунная система вовлечена в реализацию СВО и при его развитии наблюдается дисфункция иммунной системы активационного типа.

Мобилизация иммунореактивности по сценарию избыточного ответа острой фазы одновременно является подготовительным этапом адаптивного (зависимого от антигенной стимуляции) ответа иммунной системы, поэтому неадекватность «преиммунного» ответа является серьезной предпосылкой формирования иммунных расстройств в процессе реализации адаптивного ответа.

Факторы и механизмы повреждения клеток и тканей при СВО и ПОН

Молекулярно-структурные компоненты и факторы вирулентности инфекционных возбудителей, компоненты СВО и продукты метаболизма, регуляторные факторы (например, молекулы клеточной адгезии и белки теплового шока), избыточно активированные при мобилизации иммунореактивности клетки, а также клетки-эффекторы иммунитета могут быть реализующими альтерацию агентами.

Обычно факторами повреждения при СВО и ПОН выступают:

• секретируемые факторы вирулентности этиопатогенов (экзотоксины и внеклеточные ферменты грампозитивных микроорганизмов), суперантигены;
• структурные антигены микроорганизмов (липополисахаридные эндотоксины грамнегативных бактерий, пептидогликаны различных возбудителей);
• компоненты сторожевой полисистемы плазмы крови;
• медиаторы арахидонового каскада и другие эйкозаноиды;
• цитокины;
• лейкокинины;
• лизосомальные и другие внутриклеточные ферменты;
• продукты клеточного аутолиза (пептиды средней массы);
• активные формы кислорода и другие свободные радикалы;
• оксид азота;
• чрезмерно активированные медиаторами цитотоксические, тучные и эндотелиальные клетки.

Наличие у бактериальных возбудителей одновременно многих и особых факторов вирулентности - формиловых пептидов, экзотоксинов и секретируемых ферментов, энтеротоксинов, гемолизинов-протеогликанов, липотейхоевой кислоты, суперантигенов вносит дополнительный вклад в инициацию типовых процессов патогенеза сепсиса и предопределяет особенности его течения, связанные с инфицированием конкретным возбудителем.

Эти факторы имеют особое значение, если возбудителями сепсиса являются стафилококки, энтерококки и синегнойная палочка. Так, лейкоцидин синегнойной палочки способен оказывать прямое цитотоксическое действие, инициируя набухание и некроз клеток. Этот экзотоксин проявляет и селективную цитотоксическую активность в отношении иммунореактивных клеток, в частности он может быть причиной нейтропении.

Крайне важно наличие в спектре факторов вирулентности потенциальных возбудителей таких крайне активных биологических субстанций, как суперантигены. Суперантигены воздействуют на Т-лимфоциты вне зоны антигенспецифического фрагмента их клеточного рецептора и поликлонально активируют большое число Т-лимфоцитов, которые высвобождают избыточное количество IL-2. Далее чрезмерно активизируются цитокиновая сеть и моноциты/макрофаги, что приводит к гиперпродукции различных медиаторов и фулминантной воспалительной реакции. Главным эффекторным медиатором последующих клеточных и тканевых повреждений (вторичных реакций альтерации) выступает TNFa. После активации суперантигенами Т-лимфоциты длительное время остаются ареактивными.

Бактериальные суперантигены являются также мощными пирогенами и одновременно проявляют биологическую активность экзотоксинов. Они способны инициировать клинические проявления синдрома токсического шока. Эти проявления сходны, но не идентичны клиническим проявлениям септического (эндотоксинового) шока.

Для шока, вызываемого бактериальными экзотоксинами, характерны: выраженная лихорадка, диарея, неукротимая рвота, гипотензия, эритродермия, а в случае, когда шок осложняет стафилококковую или анаэробную раневую инфекцию, - десквамация кожи вокруг раны. Вовлечение в патологический процесс шоковых органов-мишеней формирует полиорганную несостоятельность.

В хирургических стационарах синдром токсического шока, признаками которого являются выраженная лихорадка, геморрагические буллы и эритематозные кожные высыпания, а также развитие диссеминированного внутрисосудистого свертывания и респираторного дистресс-синдрома взрослых с исходом в прогрессирующую ПОН, чаще всего вызывает S. Pyogenes.

Бактериальные суперантигены, проявляя свойства поликлональных и одновременно независимых от Т- лимфоцитов активаторов иммунного ответа, способны связывать иммуноглобулины и активировать В-лимфоциты через их поверхностные иммуноглобулиновые рецепторы. При этом вовлечение в активационный процесс аутореактивных В-лимфоцитов, которое в этом случае является неизбежным следствием общей поликлональной активации лимфоцитов, сопровождается срывом аутотолерантности, иммунным повреждением клеток и тканей, что может приводить и к клиническим проявлениям факта аутоиммунной агрессии.

Связывание и последующая нейтрализация биологической активности суперантигенов осуществляются преимущественно белками со свойствами естественных и специфических опсонинов. В этом качестве наиболее активны иммуноглобулины и С-реактивный белок (CRP). Образование необходимого количества специфических иммуноглобулинов требует значительного времени, так как реализуется при адаптивном иммунном ответе. Суммарная связывающая способность постоянно присутствующих в циркуляции неспецифических иммуноглобулинов невелика, поэтому основную роль в нейтрализации биологической активности суперантигенов на ранних стадиях инициируемых ими шоковых реакций может играть только С-реактивный белок.

Классические, или ранние «провоспалительные» цитокины (TNFa, IL-1бета) в избыточных концентрациях за счет системных эффектов также участвуют в формировании полиорганной дисфункции и могут считаться медиаторами ПОН. Как системные должны расцениваться следующие эффекты этих цитокинов:

• вазодилятация, сопровождаемая гипотонией и развитием коллаптоидных реакций;
• увеличение проницаемости сосудов с экстравазацией плазмы и возникновением интерстициальных отеков;
• коагулопатия потребления, ДВС-синдром и кровоточивость;
• нарушения перфузии почек, печени, сердца и легких;
• гипертермия как следствие активации гипоталамуса;
• гипогликемия и формирование состояния дисметаболизма головного мозга;
• повсеместная активация эндотелиальной выстилки сосудов;
• существенная потеря массы тела и развитие кахексии.

Системные эффекты цитокинов, относимых к семейству факторов некроза опухолей, являются ведущими в патогенезе септического шока.

В процессе формирования и углубления полиорганных расстройств клетки различных органов гибнут в результате прямого повреждения факторами вторичной альтерации. Собственно, процесс острой гибели клеток реализуется механизмом некробиоза: либо гипоксического, либо свободно-радикального. Причиной их гибели может быть также процесс самоуничтожения - апоптоз.

Апоптоз инициируется повреждающими воздействиями недостаточной интенсивности и/или является результатом воздействия регуляторных факторов инициации апоптоза. При СВО и ПОН наиболее сильными активаторами апоптоза лимфоцитов, да и других клеток, являются TNFa и глюкокортикоиды.

Однако практически все цитокины, избыточно продуцируемые активированными мононуклеарными клетками при СВО, включая интерлейкины и интерфероны, могут быть индукторами апоптоза иммунореактивных клеток. Причем в клетках одного типа тот или иной цитокин запускает апоптоз, а в других клетках его ингибирует. Так, при остром повреждении легких в очагах нейтрофильного воспаления в пространствах альвеол отмечены такие явления, как задержка апоптоза нейтрофилов и одновременное ускорение апоптоза эпителиальных клеток.

Клетки также погибают от различных цитотоксических воздействий, осуществляемых с участием иммунных факторов, - аутофагоцитоза и экстрацеллюлярной цитотоксичности, комплемент-зависимой цитотоксичности, цитотоксичности, реализуемой специализированными киллерными клетками - NK, LAK, CTL.

При гибели клеток механизмом некробиоза, а также при реализации эффекторными клетками экстрацеллюлярной цитотоксичности в межклеточные пространства в избытке попадают гидролитические ферменты лизосом - нейтральные и кислые протеазы, липазы, гликозидазы, фосфотазы. Лизосомальные гидролитические ферменты разрушают погибшие клетки, но могут участвовать и в повреждении цитоплазматических мембран нормальных клеток и межклеточного вещества тканей.

Таким образом, существуют многочисленные и различающиеся непосредственным механизмом повреждения варианты альтерации, которые реализуются при тяжелом сепсисе. Эти механизмы осуществляют те патологические изменения на молекулярном, субклеточном, клеточном и тканевых уровнях, которые при их накапливании и генерализации основных процессов лежат в основе формирования патологических изменений во многих органах как сути феномена полиорганной дисфункции.

Многие из этих факторов и механизмов имеют иммунную природу. При этом иммунная система, изначально являющаяся системой интегративной регуляции и защиты, превращается в исполнителя и одновременно в жертву ею же образуемых факторов и ей же подчиняющихся механизмов реализации биологической активности этих факторов, которые выходят из-под контроля и становятся источником повреждения многих органных систем. Естественно, что подобный биологический хаос не может не затрагивать и саму иммунную систему, формируя в ее звеньях значимые расстройства структурно-морфологической организации и нарушая основные функции.

Роль эндотелиальной дисфункции при СВО и ПОН

Эндотелиальная выстилка сосудов различных органов в последние десятилетия уже не рассматривается как инертный физический барьер, отделяющий кровь от подлежащей ткани. Несомненно, что эндотелий является высокоактивной морфофункциональной системой, которая имеет уникальный метаболизм и активно вовлекается во многие процессы гомеостаза, включая механизмы поддержания крови в жидком состоянии, контроль вазомоторного тонуса, механизмы переноса нутриентов, эмиграцию лейкоцитов из крови в ткани, процессы рециркуляции клеток мононуклеарной природы.

Эндотелиальные клетки (особенно при активации цитокинами, биогенными аминами, кининами и тромбином) экспрессируют богатую гамму молекул межклеточных взаимодействий, и рецепторов для множества цитокинов. Эндотелиальные клетки выделяют также прокоагулянтные молекулы - фактор Виллебранда и ингибитор активации плазминогена 1-го типа. Помимо этого, эндотелиоциты экспрессируют рецепторы для тканевого фактора и тромбина, комплексов факторов коагуляции, а также участвуют в привлечении тромбоцитов и моноцитов к участкам активированного эндотелия.

Роль эндотелиоцитов велика и в реализации антикоагуляционных процессов. Эти клетки выделяют сульфат гепарина, простациклин, тромбомодулин, тканевой активатор плазминогена, ингибитор тканевого фактора и эндотелиальной iNOS, тем самым они противодействуют коагулопатии.

В норме эндотелий способен поддерживать баланс системы гемостаза при выпадении динамической и прочих функций микроциркуляторных сегментов сосудистого русла. При сепсисе эндотелий вовлекается в патологический процесс, активируя коагуляцию и угнетение фибринолиза. Активированные эндотелиоциты способны также быть клетками-продуцентами классических «провоспалительных» цитокинов, что превращает их в непременных участников генерализованной воспалительной реакции.

Выделяемые эндотелиоцитами «провоспалительные» цитокины, прежде всего TNFa, принимают самое деятельное участие в процессах, сопутствующих генерализованным формам воспаления. Это предопределяет возникновение органной дисфункции, а при прогрессировании сепсиса и развитии септического шока - формирование ПОН.

В условиях коагулопатии и нарушения процессов фибринолиза нарастающая активация широкого круга клеток и эндотелия сосудов при избыточной продукции классических «провоспалительных» цитокинов, а также других медиаторов воспаления сопровождается генерализацией системного воспаления по типу «цитокинового пожара» с ранним развитием ПОН.

Методология определения и трактовки стадийности развития СВО

Клинически СВО проявляется классическими SIRS-критериями. Определены также дополнительные (лабораторные) диагностические критерии СВО: повышение концентрации прокальцитонина (> 2 нг/мл), увеличение в сыворотке крови уровня белков-реактантов острой фазы воспаления (CRP, фибронектин и другие белки-адаптогены) и многих цитокинов, из которых наибольшее значение имеют IL-6 и IL-8.

На начальных стадиях СВО в структуре основных событий патогенеза инфекционный компонент может отсутствовать, следовательно, генез этого симптомокомплекса может иметь и неинфекционную природу. Симптомы ССВО отмечены при травматических повреждениях различной этиологии, при деструктивном панкреатите, при тяжелой ишемии тканей жизненно важных органов, при геморрагическом шоке, при альтерации тканей с участием иммунных факторов в процессах ауто- и гиперсенсибилизации. В отличие от сепсиса при СВО в течение первых 8-24 часов развития этой реакции не наблюдается роста в плазме крови уровня СЗа-компонента комплемента.

Результаты многолетней практики применения критериев SIRS для целей клинической диагностики сепсиса продемонстрировали тенденцию расширенной практики диагностики сепсиса. Именно поэтому в 2001 году на согласительной конференции в Вашингтоне были приняты уточняющие дефиниции.

Расширенные критерии диагностики сепсиса

Инфекция в сочетании со следующими изменениями

Ключевые изменения:

• Лихорадка (сублингвальная температура > 38 °C)
• Гипотермия (сублингвальная температура < 36 °C)
• Частота сердечных сокращений > 90 уд/мин (> 2 стандартных отклонений от возрастной нормы)
• Тахипноэ
• Нарушение сознания
• Отеки или необходимость достижения положительного водного баланса (> 20 мл/кг за 24 ч)
• Гипергликемия (> 7,7 ммоль/л) при отсутствии сахарного диабета

Воспалительные изменения:

• Лейкоцитоз > 12 × 10х9/л
• Лейкопения < 4 × 10х9/л
• Сдвиг клеточной формулы в сторону незрелых форм (> 10%) при нормальном содержании лейкоцитов
• C-реактивный белок (увеличение) >
• Прокальцитонин (увеличение) > 2 стандартных отклонений от нормы

Изменения гемодинамики:

• Артериальная гипотензия: АДсист < 90 мм рт. ст., АДср < 70 мм. рт. ст.
• Снижение АДсист более чем на 40 мм рт. ст. (у взрослых)
• Снижение АДсист на 2 и более стандартных отклонения от возрастной нормы
• Сатурация SVO2 > 70%
• Сердечный индекс > 3,5 л/мин/м 2

Проявления органной дисфункции:

• Артериальная гипоксемия - PaO2/FiO2 < 300
• Острая олигурия < 0,5 мл/ (кг × ч)
• Повышение креатинина более чем на 44 мкмоль/л (0,5 мг%)
• Нарушение коагуляции: АПТВ > 60 с. или МНО > 1,5
• Тромбоцитопения < 100 × 109/л
• Гипербилирубинемия > 70 ммоль/л
• Кишечная непроходимость (отсутствие кишечных шумов)

Индикаторы тканевой гипоперфузии:

• Гиперлактатемия > 1 ммоль/л
• Синдром замедленного заполнения капилляров, мраморность конечностей

В настоящее время рекомендуется диагностировать стадийность развития септического процесса, руководствуясь этими расширенными критериями. До появления этих критериев диагноз «сепсис» был правомочен при наличии очага инфекции и двух критериев SIRS. Диагноз «тяжелый сепсис» может быть поставлен при констатации признаков органной дисфункции (хотя бы по одной органной системе), что сопровождается снижением тканевой перфузии.

Септический шок подразумевает наличие гипотензии длительностью не менее 1 часа; снижение систолического АД от его начального уровня на 40 и более мм рт. ст., или систолическое АД < 90, или АДср < 60 мм рт. ст., когда отсутствуют другие причины гипотензии (например, гипотензия из- за приема медикаментов, гипотензия при инфаркте миокарда, кровопотере, травме).

При септическом шоке гипотензия сохраняется в условиях проведения адекватной инфузионной терапии, а также после водной нагрузки кристаллоидами (обычно используют режим введения растворов кристаллоидов из расчета > 20 мл/кг внутривенно, струйно). Констатация этого состояния требует вазопрессорной поддержки.

О резком уменьшении периферического кровотока могут свидетельствовать: повышение уровня лактата в крови, олигурия или нарушение сознания. Возможны и другие проявления. Пациенты, получающие инотропную или сосудистую поддержку, могут иметь признаки периферической гипоперфузии при артериальном давлении (АД), достигшем в результате терапии нормального уровня.

Кардинально нарушенная гемодинамика и реологические расстройства приводят к резкому дефициту кислорода в тканях, субстратов тканевого дыхания и питательных веществ. Прогрессирует тканевая гипоксия, нарушаются основные метаболические процессы, изменяется кислотно-основное равновесие, нарастает ацидоз. Септический шок с исходом в ДВС-синдром - наиболее частая причина летальных исходов при тяжелом сепсисе.

Еще одна заслуживающая внимания тенденция диагностики сводится к попыткам выработки интегративных диагностических алгоритмов на основе количественной оценки вклада звеньев различных патологических процессов (и характеризующих их показателей) в развитие критического состояния пациентов.

Прокальцитониновый тест

Установлена зависимость факта увеличения в плазме крови концентрации некоторых прогормонов кальцитонина, прежде всего прокальцитонина (РСТ), с развитием генерализованных форм инфекции (включая сепсис) и системного воспаления (например, при политравме, тяжелых ожогах, деструктивном панкреатите).

Некоторые исследователи считают прокальцитонин специфическим маркером инфекции и допускают использование прокальцитонинового теста наряду с другими молекулярными маркерами СВО (С-реактивный белок, IL-6, другие цитокины) не только для мониторирования процесса развития и протекания генерализованной воспалительной реакции, но и для диагностики сепсиса как генерализованной инфекции, подчеркивая высокую чувствительность и специфичность этого диагностического критерия.

Однако многое еще остается неизвестным. Так, не совсем понятна роль прокальцитонина в патогенезе сепсиса, и почему при сепсисе многие клетки (вне зависимости от их специализации в нормальных условиях) вдруг превращаются в активных продуцентов этого влияющего на обмен кальция протогормона. Вероятно, тест на уровень прокальцитонина более полезен для задач мониторирования, а не задач формулировки диагноза. Использование этого теста не может заменить всех прочих подходов и методов диагностики сепсиса и его осложнений.

Общая (системная) иммунодепрессия при сепсисе

На поздних этапах септического процесса многофакторная иммунодепрессия по значимости превосходит активационную роль СВО и во многом предопределяет формирование поздней (инфекционной или септической) ПОН, которая обычно формируется после латентного периода относительного благополучия и может рассматриваться как вариант классической вторичной органной недостаточности.

Как и СВО, общая иммунодепрессия - это системный патологический процесс. Известно, что при угнетении многих структурных компонентов иммунной системы общая иммунодепрессия нарастает и приводит иммунную систему к полной функциональной несостоятельности.

Усугубление сопутствующих сепсису иммунных расстройств оказывается следствием нескольких основных причин и реализуется при кооперативном взаимодействии следующих процессов. Во-первых, прогрессивно уменьшается количество клеток, необходимых для осуществления адекватной работы защитных систем иммунитета из-за некробиотических воздействий и при интенсификации процесса самоликвидации клеток.

В частности, известно, что при сепсисе резко возрастает интенсивность гибели лимфоцитов механизмом апоптоза. Изменения процессов апоптоза описаны также для моноцитов и нейтрофилов (при сепсисе интенсивность апоптоза моноцитов увеличивается, а нейтрофилов уменьшается). Во-вторых, дисфункция иммунной системы оказывается следствием регуляторного (цитокинового) и субпопуляционного (фенотипического) дисбаланса клеточных компонентов и молекулярных факторов иммунореактивности. В-третьих, развивается функциональная несостоятельность - анергия клеток иммунореактивности как по функциям распознавания и презентации антигенов, так и по другим эффекторным, а также регуляторным функциям этих клеток.

При сепсисе о наличии общей иммунодепрессии можно судить по клиническим проявлениям и данным лабораторных методов исследования, оценивающих иммунный статус пациентов. Клинические признаки общей иммунодепрессии: нарастание эндо- (ауто-) токсикоза, возникновение вторичных септических очагов или развитие висцеральных инфекционных осложнений.

Микробиологические критерии общей иммунодепрессии: смена микробного пейзажа с преобладанием условно-патогенной флоры или с ее последовательной заменой госпитальными штаммами. Лабораторно-диагностические критерии общей иммунодепрессии: панцитопения, лейкопения, лимфопения, возрастание лейкоцитарного индекса интоксикации, увеличение в плазме крови концентрации пептидов средней массы и «противовоспалительных» цитокинов, а также других иммуносупрессорных факторов (глюкокортикоиды, PGE2, TGFp1(IL- lRa, IL-4, IL-6, IL-10), изменение соотношения концентраций «провоспалительных» и «противовоспалительных» цитокинов (например, по увеличению значений концентрационных отношений в плазме крови - IL-lRa/TNFot, IF-10/IFNy).

В условиях общей иммунодепрессии инвазия возбудителей становится неконтролируемой. Тяжелые формы иммунодепрессии самостоятельно не компенсируются, что без адекватной коррекции лекарственными препаратами заместительного типа действия (иммуноглобулины, рекомбинантные цитокины /rIF-2, rIFNy/, рекомбинантные колониестимулирующие факторы) имеет следствием эскалацию и других патологических процессов до их фатального исхода.

Механизмы развития общей иммунодепрессии (включая роль различных иммуносупрессорных факторов) могут быть взаимосвязаны с генерализованной воспалительной реакцией (так называемый «синдром компенсаторного противовоспалительного ответа» - CARS), а могут формироваться независимо от генерализации воспаления. Подобная закономерность - это следствие многокомпонентного характера патогенеза общей иммунодепрессии.

Тяжелый сепсис: полиорганная дисфункция и недостаточность. Современные критерии и методология диагностики

Тяжелый сепсис - это сепсис, осложненный развитием полиорганной недостаточности, что резко утяжеляет клиническую картину и имеет неблагоприятный прогноз. Наиболее часто тяжелый сепсис развивается при хирургических заболеваниях, требующих объемных операций на органах брюшной полости. Поэтому абдоминальный сепсис считают одной из наиболее опасных клинических форм тяжелого сепсиса.

Полиорганная недостаточность (ПОН)

При формировании ПОН поражаются все органы и ткани организма. Это поражение является следствием воздействия агрессивных медиаторов и чрезмерно активированных клеток, включая клетки, использующие иммунные механизмы потенциала альтерации. Механизмы повреждения тканей универсальны, как правило, лишены тканевой и органной специфичности.

В генезе этих универсальных поражений значимы эффекты свободных радикалов, способных инициировать в клетках процессы свободно-радикального некробиоза и апоптоза. Роль избыточного апоптоза клеток в инициации повреждения жизненно важных органов у находящихся в критическом состоянии пациентов может быть весьма значительной. Последовательность вовлечения в этот процесс органных систем определяется лишь временным преобладанием симптомов той или иной органной дисфункции - легочной, сердечной, почечной или любой другой.

Если развитие патологических процессов не компенсируется защитно-приспособительными реакциями, а последствия первичной и вторичной альтерации суммируются, то функция жизненно важных органов нарушается и развивается сначала моноорганная (чаще легочная), а затем полиорганная недостаточность.

Обычно ПОН оценивается критериями синдрома полиорганной дисфункции (СПОД-MODS /Multiple Organ Dysfunction Syndrome/). Манифестация признаков ПОН означает формирование качественно нового и крайне опасного для жизни больного патологического состояния, ибо при этом в течение определенного времени возникают и углубляются дисфункции органов и систем в различных вариантах. Далее ситуация развивается по сценарию неуправляемого системного кризиса, сопровождаемого расстройствами интегративной и целевой цитокиновой регуляции, в генезе которых роль иммунной системы очевидна.

Следовательно, ПОН - это состояние, характеризующееся значительными изменениями функций нескольких внутренних органов у тяжелых больных, состояние гомеостаза которых не может поддерживаться без внешнего вмешательства. Фатальный исход как при ранней (или активационной) ПОН, так и при поздней (или септической) ПОН имеет высокую степень вероятности. Летальный исход неизбежен также в случае отсутствия адекватного лечения.

Летальность при формировании ПОН колеблется от 35 до 75% и более. Показатель летальности напрямую зависит от числа вовлеченных в развитие дисфункции органных систем. Вовлечение в ПОН новой органной системы повышает для пациента риск смертельного исхода в 2 раза. Так как в определении уровня летальности в качестве важнейшего прогностического признака выступает количество задействованных в формировании этого патологического состояния органно-функциональных систем, то своевременное выявление признаков органной дисфункции по всем жизненно важным системам организма является кардинальным вопросом диагностики.

Это диктует необходимость дальнейшего поиска критериев диагностики ПОН по признакам дисфункции системы регуляторной интеграции и отдельных органно-функциональных систем, включая иммунную систему, а также разработки принципов профилактики ПОН и современной стратегии опережающей интенсивной терапии.

Маркеры выживаемости пациентов с ПОН

Выявлены некоторые маркеры выживаемости пациентов с ПОН. К ним обычно относят:

• уровень лактата в артериальной крови;
• уровни билирубина и креатинина в сыворотке крови;
• значение коэффициента оксигенации (PaО2/FiО2) - основного критерия степени повреждения легких.

Выявление маркеров ПОН по другим органным системам и определение их прогностической ценности по-прежнему остается одной из самых актуальных задач диагностики. Со всей остротой стоит вопрос о необходимости включения маркеров иммунной природы в число критериев ПОН. В этой связи особого внимания заслуживает такой несомненный критерий недостаточности иммунной системы, как абсолютная лимфопения.

На практике определение количества вовлеченных в патогенез ПОН органов и систем, а также оценка продолжительности состояния ПОН у пациента позволяют достаточно точно ориентироваться в вероятности летального исхода. А. В. Руднов (2000) приводит следующие данные по статистике летальности среди больных, находящихся в критическом состоянии. При констатации у пациентов дисфункции одной системы регистрировали летальность на уровне 15%, двух - 32%, трех - 59,4%, четырех и более - 91,4%.

Таким образом, формирование недостаточности очередной органной системы при тяжелом сепсисе резко увеличивает вероятность летального исхода. Поэтому в качестве обязательного дополнения к постановке диагноза «тяжелый сепсис» необходимо описывать у пациента структуру органной дисфункции.

Диагностика тяжелого сепсиса

Как уже отмечалось, тяжелым признается сепсис (в англоязычной медицинской литературе - «сепсис-синдром»), при котором протекание септического процесса осложняется развитием у пациента полиорганной (полисистемной) недостаточности, поэтому методология оценки выраженности ПОН оказывается краеугольным камнем в диагностике тяжелого сепсиса.

Согласно консолидированному мнению большинства специалистов тяжесть ПОН должна оцениваться по совокупности (наличие или отсутствие конкретного показателя) критериев MODS (= синдром полиорганной дисфункции - СПОД), разработка которых явилась итогом нескольких международных согласительных конференций, посвященных этому вопросу, на протяжении последнего десятилетия XX века.

Обобщенные критерии органной дисфункции

Дисфункция системы гемостаза

• Коагулопатия потребления:
• продукты деградации фибриногена > 1/40
• димеры > 2;
• протромбиновый индекс < 70%;
• тромбоциты < 100 (с 2001 г.) - 150 × 10х9/л;
• фибриноген < 2 г/л или динамические изменения: снижение тромбоцитов > 50%,
• увеличение протромбинового времени > 20%;
• с 2001 г. - АПТВ > 60 с.

Дисфункция сердечно-сосудистой системы

• Систолическое давление < 90 мм рт. ст. или среднее давление < 70 мм рт. ст., некорригируемое возмещением жидкости в течение как минимум 1 ч (кристаллоиды 20–30 мл/кг за 30 мин + допамин ≥ 5 мкг/кг/мин);
• необъяснимый иными причинами ацидоз (рН ≤ 7,3) или дефицит оснований ≥ 5,0 ммоль/л + более чем полуторократное в сравнении с нормой повышение уровня лактата в плазме (> 1ммоль/л; с 2001 г.)

Острый РДСВ (в рамках синдрома острого повреждения легких - СОПЛ)

• острое начало,
• двусторонняя легочная инфильтрация (билатеральные легочные инфильтраты на рентгенограмме),
• давление заклинивания легочной артерии < 18 мм рт. ст., необходимость ИВЛ с ПДКВ > 5 см вод. ст.,
• гипоксемия, рефрактерная к оксигенотерапии.
• Отличие СОПЛ от РДСВ в степени гипоксемии, выраженной в форме отношения РаО2/FiO2: при СОПЛ РаО2/FiO2 < 300, при РДСВ < 200 мм рт. ст.

Почечная дисфункция

• Креатинин крови > 176 мкмоль/л, или повышение креатинина > 0,5 мкмоль/л (с 2001 г.);
• натрий мочи < 40 ммоль/л;
• темп диуреза < 0,5 мл/кг за 1 ч при адекватном восполнении ОЦК

Печеночная дисфункция

• Билирубин крови > 70 мкмоль/л (с 2001 г.),
• увеличение АСТ, АЛТ или щелочной фосфатазы в 2 раза и более от нормы

Дисфункция ЦНС

• < 15 баллов по шкале Глазго

Методология клинической оценки тяжести ПОН при тяжелом сепсисе

В клинической практике для оценки выраженности ПОН сегодня достаточно широко используют также различные шкалы оценки, которые отличаются по пороговым значениям физиологических переменных и по количеству включенных параметров. Наличие различных методик и предпочтения их применения в практической деятельности тех или иных стационаров являются следствием отсутствия единой и общепринятой системы оценок.

Так, тяжесть состояния больных с ПОН оценивают с помощью шкал APACHE (I, II, III), используя упрощенную физиологическую шкалу (SAPS), по модели вероятной летальности (МРМ), а также по специфическим шкалам оценки органных дисфункций (MODS - шкала нарушения функции нескольких органов, SOFA - шкала оценки недостаточности функции органов при сепсисе, LODS - логическая шкала оценки нарушенных функций различных органов).

Перечисленные шкалы дают возможность оценивать наличие или отсутствие дисфункций органов, а также определять их степень по принципу ступенчатой оценки. Используя их, можно количественно определить не только тяжесть дисфункции конкретной органно-функциональной системы, но и степень тяжести полиорганной (т. е. общей) дисфункции организма. Эти шкалы можно также применять для прогнозирования летальности находящихся в критическом состоянии пациентов. Результаты подобной оценки довольно точно совпадают с реальными показателями смертности пациентов, тяжесть клинического состояния которых осложнилась развитием ПОН.

Следует подчеркнуть, что в современных системах оценки полиорганной дисфункции отсутствуют критерии, характеризующие дисфункцию иммунной системы как полноправного органно-функционального образования (в том числе в оценочных шкалах нет критериев системной иммунодепрессии).

Системы оценки APACHE и SAPS высоко специфичны (90%) в отношении прогноза благоприятного исхода, но менее чувствительны (50-70%) относительно прогноза летального исхода. Более того, эти системы приемлемы для прогноза исхода и сравнительного анализа групп больных, но не очень эффективны для оценки индивидуального состояния пациентов. Именно поэтому они не рекомендованы для прогностической оценки у конкретного больного и не могут быть рутинной основой для принятия решения в клинической практике. Это было отмечено на согласительной конференции Европейского общества интенсивной медицины в 1998 году.

Цель использования методик оценки полиорганной недостаточности по шкалам MODS и SOFA - другая, а именно - описание дисфункции органа, причем с индивидуализацией для конкретного больного. Ориентированные на оценку динамики изменения функции жизненно важных органов и систем методики (SOFA, MODS) позволяют также оценивать эффективность проводимого лечения, но их прогностические возможности вероятностей летального исхода и развития осложнений ограничены.

Российская согласительная конференция (Москва, октябрь 2001 г.) и последняя международная конференция экспертов (Вашингтон, декабрь 2001 г.) рекомендовали для оценки выраженности ПОН у больных с тяжелым сепсисом использовать шкалу SOFA.

Диагностическая ценность шкалы SOFA

Несмотря на минимум параметров, подлежащих оценке, шкала SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) имеет высокую диагностическую ценность. Эта шкала может использоваться для оценки при любых критических состояниях, а не только при тяжелом сепсисе.

В последнее время аббревиатуру SOFA расшифровывают как «Sequential Organ Failure Assessment», подчеркивая возможность оценки с помощью данной шкалы состояния тяжелых пациентов в динамике. Другая оценочная шкала, предложенная группой канадских специалистов, очень похожа на шкалу SOFA. При ее использовании необходимо дополнительно измерять центральное венозное давление.

На основании простого сложения баллов для каждого из приводимых в перечисленных выше оценочных шкалах параметров можно прослеживать также изменения состояния пациентов в динамике и при проведении лечения.

Септический шок: клиника, патогенез, дифференциальная диагностика

Состояние шока у септических больных развивается из-за неадекватной перфузии внутренних органов, которая является следствием острой циркуляторной недостаточности. Нарушение кровоснабжения тканей сопровождается развитием тканевой гипоксии. В этом состоянии даже интенсивно проводимая инфузионная терапия не способна поддерживать АД выше критического уровня, и требуется постоянное введение пациентам вазопрессорных лекарственных препаратов.

Патогенез и клиническая характеристика септического шока. В основе расстройств гемодинамики, развивающихся при септическом шоке, лежат не столько нарушения центральных механизмов вазомоторной регуляции, что характерно для травматического шока, сколько изменения в системе периферической микроциркуляции.

Клинически развитие шока характеризуется резким падением АД, тахикардией, пульсом слабого наполнения, холодным потом, одышкой, олигурией. Эти признаки быстро прогрессируют. Факт развития шока подтверждается снижением показателей гематокрита. Прогноз при септическом шоке часто фатальный, особенно при развитии ДВС-синдрома. Его присоединение - всегда катастрофа, так как потеря кровью жидкостных свойств, а также нарушения ее циркуляции в капиллярах не совместимы с жизнью.

Развитие ДВС-синдрома знаменует вступление пациента в декомпенсированную фазу шока. Кардинально нарушенная гемодинамика и гемореологические расстройства приводят к резкому дефициту кислорода в тканях, субстратов тканевого дыхания и питательных веществ. Прогрессирует тканевая гипоксия, нарушаются основные метаболические процессы, изменяется кислотно-основное равновесие, нарастает ацидоз. Септический шок с исходом в ДВС-синдром - наиболее частая причина летальных исходов при сепсисе.

Правомочно выделение следующих четырех ключевых признаков септического шока:

• клинические доказательства наличия инфекции;
• признаки ССВО (> 2 SIRS-критерия);
• артериальная гипотензия, не компенсируемая с помощью инфузии, или необходимость постоянного использования вазопрессоров для поддержания АД на уровне выше критического;
• клинико-лабораторные признаки (индикаторы) органной гипоперфузии.

Диагноз «септический шок» обоснован при наличии всех без исключения названных признаков. Однако для правильной постановки диагноза определяющими являются: факт предшествующей инфекции и наличие критериев СВО. К другим причинам гипотензии, которые необходимо исключать, относятся: прием соответствующих медикаментов, обширный инфаркт миокарда, массивная кровопотеря и тяжелые травматические повреждения органов и тканей.

Резкое нарушение кровоснабжения тканей и нарастающая тканевая гипоксия формируют прогрессирующую полиорганную недостаточность со множественным поражением органов. В первую очередь развиваются респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) и острая почечная недостаточность.

Для септического шока характерно также извращение свертывающей функции крови, что приводит к множественным геморрагиям, в том числе с органной локализацией. Септический шок и органная дисфункция расцениваются как утяжеляющие состояние пациента стадийные осложнения сепсиса, имеющие крайне неблагоприятный для его жизни прогноз.

В расстройствах кровообращения при септическом шоке обычно прослеживается несколько фаз. В начальной - гиперкинетической фазе общее периферическое сопротивление сосудов снижено. При этом значения сердечного выброса нормальные или даже несколько увеличенные, артериальное и венозное давление резко снижено. На протяжении следующей - гипокинетической фазы уменьшается как периферическое сопротивление, так и значения сердечного выброса. В последней - терминальной фазе нарастают явления сердечной недостаточности, прогрессируют гипоксия, ацидоз и нарушения водно-солевого баланса.

Генерализованные инфекционные осложнения у больных хирургического профиля могут клинически сразу протекать как септический шок. Это возможно в том случае, когда вирулентные возбудители массированно поступают в общий кровоток, минуя естественные барьеры неспецифической резистентности макроорганизма. Подобная клиническая манифестация может наблюдаться также при травматическом эндо- (ауто-) токсикозе и в случае массовой гибели грамотрицательных возбудителей с выделением больших количеств бактериального липополисахарида, выполняющего функции эндотоксина с мощным гипотензивным эффектом. Если инфекция развивается у находящегося в критическом состоянии пациента, и имеются системные нарушения микроциркуляции, то сепсис сразу может протекать как тяжелый, и возможен септический шок.

Особенности диагностики септического шока и молниеносно протекающего сепсиса

Несмотря на внедрение представлений о стадийном развитии инфекционного процесса при сепсисе, традиционное деление сепсиса на молниеносный, острый и подострый сохраняет несомненную клиническую привлекательность, так как позволяет формулировать реальный прогноз развития клинической ситуации и правильно выбирать терапевтическую тактику. В свете современной концепции СВО к сепсису можно отнести молниеносные и острые клинические формы в старой терминологии. Принципы диагностики септического шока и сепсиса, клинически протекающего молниеносно, существенно отличаются от приемов диагностики других форм сепсиса.

Диагностика тяжести септического состояния адекватна в том случае, когда она в первую очередь основывается на клинической картине. Это объясняется, с одной стороны, наличием четких клинических симптомов, по которым можно отслеживать тяжесть состояния пациентов, а с другой - необходимостью диагностировать эти виды сепсиса и начинать лечение не позднее первых 6-8 часов от появления клинических признаков, в противном случае эффективность лечебных мероприятий резко снижается.

Обе формы могут возникнуть на любой стадии инфекционного процесса. При этом ориентация на формальные признаки септического шока, предложенные R. Bone (1991): «септический шок» = ССВО + ПОН + гипотония или «тяжелый сепсис» + гипотония, может оказаться недостаточной по нескольким причинам. Во-первых, эти признаки часто совпадают для обеих (молниеносной и острой) форм инфекционного процесса, во-вторых, из-за стремительности развития совокупности патологических реакций их трудно уловить и, в-третьих, могут появиться на фоне относительного благополучия клинического состояния пациента без предшествовавших надвигающейся катастрофе признаков сепсиса.

Дифференциальная диагностика эндотоксинового шока и синдрома токсического шока

С. А. Рожков и соавт. справедливо отмечают, что дифференциальная диагностика септического (эндотоксинового) шока и синдрома токсического шока, вызываемого грамположительными микроорганизмами, абсолютно необходима, так как некоторые направления адекватной патогенетической терапии при этих состояниях прямо противоположны.

Развитие септического (эндотоксинового, инфекционно-токсического) шока проявляется картиной первичного нарушения микроциркуляции, которую можно оценить по состоянию как периферического, так и центрального кровообращения. Характерны следующие симптомы: мраморность кожи, коллаптоидные пятна, падение АД, нитевидный исчезающий пульс, чистые и ясные (нередко громкие) тоны сердца. Исходно высокая температура тела быстро падает до нормы. Психическое состояние пациентов характеризуется эйфорией, которая затем сменяется заторможенностью.

Некоторыми авторами это состояние обозначается как молниеносный грамотрицательный (менингококковый, сальмонеллезный, эшерихиозный, псевдомонадный) сепсис. Этиологическим фактором септического шока являются, как правило, грамотрицательные микробы. Однако в условиях длительного существования обширного гнойного очага клиническая картина септического шока может не зависеть от вида возбудителя, определенного в гемокультуре.

Шок инфекционной природы может развиться и без сепсиса при бактериальной (брюшной тиф) или вирусной (грипп, геморрагические лихорадки) инфекции, а также по причине одномоментного поступления в организм большого количества бактериальных экзотоксинов (кишечные токсикоинфекции) - токсический шок при инфекциях. Например, подобный шок может быть индуцирован энтеротоксином Е золотистого стафилококка или же дифтерийным токсином. В этих случаях шок обусловлен как микробными (токсин синдрома токсического шока 1, энтеротоксин F) токсинами грампозитивных микроорганизмов, так и продуктами аутолиза поврежденных клеток и тканей, которые запускают сложный каскад цитотоксических иммунных реакций с преимущественным поражением эндотелия сосудов.

Золотистый стафилококк - частая, но не единственная причина синдрома токсического шока. Аналогичные системные реакции могут быть обусловлены инфицированием S. pyogenes и коагулазоотрицательными стафилококками, продуцирующими экзотоксины со свойствами суперантигенов. Циркуляторные расстройства, нарастающие при воздействии этих факторов, приводят к вторичному увеличению проницаемости кишечного барьера и к дополнительному поступлению в общий кровоток эндотоксинов из желудочно-кишечного тракта. В хирургической практике развитие синдрома токсического шока чаще всего связано с раневыми инфекциями, послеоперационными осложнениями, маститом, послеродовым эндометритом.

Основным звеном патогенеза как эндотоксинового септического шока, так и синдрома токсического шока является негативное воздействие на микроциркуляцию бактериальных токсинов. Поэтому без устранения воздействия этиологического фактора, с помощью только эффективной этиотропной терапии невозможно добиться позитивных сдвигов в состоянии больных, даже интенсивно осуществляя противошоковые мероприятия. При септическом шоке воздействие на процессы микроциркуляции патогенетически абсолютно оправдано, однако на практике это приводит лишь к временным улучшениям клинической ситуации.

Основным звеном патогенеза молниеносного сепсиса, возбудителем которого чаще оказывается грампозитивная (обычно стафилококковая) микрофлора, является первичное поражение сердца и падение его сократительной способности (первичное нарушение центральной гемодинамики), обусловленные эффектами стафилококкового экзотоксина, который выступает как кардиотропный интоксикант.

Для молниеносного сепсиса характерна следующая триада клинических симптомов:

• резкий подъем температуры тела до 39-41 °С;
• раннее развитие острой левожелудочковой недостаточности (сердечная астма, отек легких, расширение границ сердца, глухость сердечных тонов);
• страх смерти.

В основе тактики лечения пациентов с молниеносным (грамположительным, обычно стафилококковым) сепсисом должно лежать устранение сердечной недостаточности и немедленное проведение мероприятий неспецифической и специфической детоксикации (нейтрализации) стафилококковых экзотоксинов.

Заключение

При сепсисе любого генеза развитие септического процесса начинается с появления и резкого возрастания концентрации в системной циркуляции бактериальных и микотических антигенов, одновременно являющихся факторами вирулентности со свойствами активаторов плазменных систем каскадного протеолиза и клеток иммунореактивности, способных продуцировать «прово

спалительные» цитокины и другие медиаторы воспаления. Следствием этих процессов является развитие генерализованной формы неадекватного ответа организма на инфекцию - системного воспалительного ответа.

Далее ситуация развивается по сценарию неуправляемого системного кризиса, сопровождаемого расстройствами интегративной и целевой цитокиновой регуляции, в генезе которого роль иммунной системы очевидна. Остро или постепенно формируется полиорганная дисфункция, а в крайних формах - полиорганная недостаточность (ПОН), манифестируемая совокупностью соответствующих клинико-лабораторных признаков - синдромом полиорганной дисфункции (СПОД).

В настоящее время предложены алгоритмы оценки выраженности ПОН, алгоритмы оценки тяжести состояния пациентов по различным шкалам, алгоритмы прогнозирования исхода тяжелого сепсиса. Однако по- прежнему фатальный исход как при ранней (или активационной) ПОН, так и при поздней (или септической) ПОН имеет крайне высокую степень вероятности, что диктует необходимость дальнейшего поиска критериев диагностики ПОН по признакам дисфункции системы регуляторной интеграции, а также отдельных органнофункциональных систем, включая иммунную систему.

Выраженные иммунные нарушения, включая расстройства депрессивной направленности, отмечены уже во время ранней ПОН, а при формировании септической ПОН становятся определяющими, что ставит вопрос о правомочности трактовки сепсиса как активационной иммунной дисфукции - СВО.

Критерии дисфункции иммунной системы противоположной направленности, в частности такой ее формы как общая иммунодепрессия, по информативности не должны уступать прочим критериям дисфункций других органно-функциональных систем, поэтому необходима взвешенная оценка возможности их использования в качестве вероятных информативных признаков ПОН. Успехи в этом направлении могут стать значимыми вехами в борьбе с сепсисом.

В основе успешной тактики при лечении сепсиса любого генеза лежит максимально ранняя диагностика септического состояния. В достижении конечного успеха от предпринимаемых усилий по спасению пациентов, имеющих высокий шанс погибнуть от сепсиса, не менее важны выявление и активное хирургическое лечение первичного и/или вторичных гнойных очагов, а также опережающая и главное - адекватная этиопатогенетическая терапия с использованием эффективных антибиотиков и медикаментозных средств заместительной иммунокоррекции по жизненным показаниям при любых проявлениях иммунодепрессии.