Развитие реакции трансплантат против хозяина обеспечивают клетки. Современное представление о механизмах ртпх (трансплантат против хозяина)

Catad_tema Педиатрия - статьи

Хроническая реакция трансплантат против хозяина у детей. Клинические рекомендации.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина у детей

МКБ 10: D89.8

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3 года)

ID: КР528

Профессиональные ассоциации:

Национальное общество детских гематологов и онкологов

Утверждены

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина

Список сокращений

РТПХ – реакция трансплантат против хозяина

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

ИК – индекс Карновского

ИЛ – индекс Ланского

BSA – площадь поверхности тела

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ММФ – микофенолата мофетил

ЭКФ –экстракорпоральный фотоферез

ЦсA – циклоспорин А

ИКН – ингибиторы кальциневрина

АсТ - аспартатаминотрансфераза

АлТ – аланинаминотрансфераза

ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза

ЭКГ – электрокардиограмма

УЗИ –ультразвуковое исследование

ФВД – функция внешнего дыхания

КТ- компьютерная томография

ВВИГ – внутривенные иммуноглобулины

Термины и определения

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунных заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток – вид трансплантации, когда в качестве трансплантата используется гемопоэтические стволовые клетки от родственного или неродственного донора.

Комментарий: существует также аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. В отличие от аллогенной, при таком варианте терапии используются собственные, заготовленные заранее, гемопоэтические стволовые клетки.

Гемопоэтические стволовые клетки - Гемопоэтические стволовые клетки- кроветворные стволовые клетки, способные делиться и дифференцироваться в различные популяции зрелых эритроидных клеток (лейкоциты, эритроциты, тромбоциты и др.); трансплантированные ГСК способны восстанавливать систему кроветворения при ее поражении вследствие болезни или химиотерапии основного заболевания.

Внутривенные иммуноглобулины – препараты, содержащие преимущественно нормальный человеческий IgG. Изготовляются из пулированной плазмы тысяч здоровых доноров, с применением специальных методов очистки и вирусинактивации.

Тест Ширмера - метод исследование слезопродукции, используемый в офтальмологии

1. Краткая информация

1.1 Определение

Хроническая реакция трансплантат против хозяина – мультисистемное алло- и аутоиммунное заболевание, возникающее после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом, поражением и нарушением функции различных органов.

1.2 Этиология и патогенез

Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) является тяжелым клинически значимым осложнением после аллогеннои? трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Хроническая РТПХ возникает, как правило, на сроках более 3 мес от момента ТГСК и является сложным заболеванием с вовлечением множества органов и систем. Нередко она становится причиной тяжелой инвалидизации пациентов, а также является фактором риска развития тяжелых инфекционных осложнений й на фоне глубокой иммунной дисрегуляции.

Важную роль в патогенезе данного осложнения играет развитие иммунологического конфликта между зрелыми Т-лимфоцитами донора и антиген-презентирующими клетками реципиента. Современное представление о патогенезе хронической? РТПХ выглядит следующим образом: 1) Созревание Т-клеток из донорских клеток-предшественников в тимусе реципиента приводит к дефекту центральной? негативной? селекции; 2) Активация и экспансия Т-клеток, которые распознают и атакуют неполиморфные эпитопы; 3) Формирование аутореактивных клонов на фоне аллореактивности и иммуносупрессии; 4) Постоянная (хроническая) антигенная стимуляция способствует персистенции и усугублению патологического процесса.
В-лимфоциты, наряду с Т-лимфоцитами, вносят значительный вклад в развитие патологического процесса, так как именно они презентируют антигены CD4+ Т-клеткам. .

1.3 Эпидемиология

Встречаемость хронической РТПХ составляет 25-80% на протяжении первых 2-х лет после ТГСК. Даже при трансплантации от HLA-идентичного сиблинга частота хронической РТПХ регистрируется в 40% случаев. 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%.

Помимо HLA-несовместимости, факторами высокого риска развития хронической РТПХ являются наличие в анамнезе острой РТПХ и более старший возраст пациента . Доказано увеличение риска хронической РТПХ при трансплантации стволовых клеток периферической крови в отличие от трансплантации костного мозга: 67 против 54% соответственно . Это может быть обусловлено пересадкой значительно больших доз зрелых иммунокомпетентных Т-клеток.

Наиболее частыми локализациями патологического процесса являются полость рта (89%), кожный покров (81%), гастроинтестинальный тракт (48%), печень (47%), глаза (47%).

В 60% случаев клинические проявления хронической РТПХ появляются после периода «мнимого» благополучия на фоне ремиссии острой РТПХ. У 13% пациентов хроническая РТПХ трансформируется из проявлений острой РТПХ. В 27% случаев возникает de novo, то есть без предшествующей острой РТПХ .

1.4 Кодирование по МКБ-10

D89.8 – Другие уточненные нарушения с вовлечением иммунного механизма, не классифицированные в других рубриках

1.5 Классификация

1.5.1 Классификация хронической РТПХ на основании распространенности патологического процесса :

Локализованная форма - поражение кожи и/или функциональные нарушения печени.

Экстенсивная форма – вовлечение в патологический процесс других органов и систем (в дополнение к коже и печени), таких как слизистая ротовой полости, склеры, мышцы, фасции, суставы, гастроинтестинальный тракт, влагалище, легкие и др.)

.5.2Классификация степени тяжести хронической РТПХ *,** . :

Легкая форма хронической РТПХ характеризуется вовлечением 1–2 органов или локализаций (кроме легких), без клинически значимого функционального нарушения (максимально 1 балл во всех пораженных органах).
Умеренная - вовлечение по меньшей мере одного органа или участка с клинически значимой, но не обширной дисфункцией (максимально 2 балла), либо трех и более органов без нарушения клинической функции (максимально 1 балл в каждом органе).
Выраженная - значительная дисфункция (3 балла в каждом органе) либо поражение легких (2 балла и более).

*Тяжесть поражения отдельных органов и систем оценивается по специальной шкале на основании бальной системы (см. приложение Б)

** Вспомогательный материал для определения тяжести хронической РТПХ представлен в приложении Б

2. Диагностика

Жалобы и анамнез

Наличие у пациента любых жалоб, в том числе не являющихся на первый взгляд проблемой ТГСК, должно быть оценено с точки зрения вероятности развития хронической РТПХ, проводящим осмотр врачом.

В начальной стадии заболевания пациент может предъявлять жалобы на сухость и шелушение кожных покровов, сухость и избыточная ломкость волос, преждевременное поседение волос, сухость во рту, чувствительность к приему кислой и острой пищи . Поражение глаз сопровождается жалобами на сухость, зуд и ощущение «песка» в глазах и светобоязнь . При поражении ЖКТ как правило пациенты сильно теряют в весе, могут предъявлять жалобы на анорексию, тошноту, рвоту, нарушения стула . Характерными жалобами при поражении легочной ткани является быстрая утомляемость, одышка при небольшой, ранее преодолеваемой, физической нагрузке. Тугоподвижность суставов, болевой синдром в суставах и мышцах, невозможность выполнения движений в полном объеме могут свидетельствовать о поражении опорно-двигательного аппарата. Женщины перенесшие ТГСК могут иметь жалобы на сухость и болевые ощущения во влагалище.

Помимо описанных выше характерных жалоб, пациент может предъявлять и другие менее специфичные, но в то же время свидетельствующие о тех или иных функциональных проблемах, что также не должно остаться без внимания и оценки с точки зрения течения посттрансплантационных проблем у пациента.

2.2 Физикальное обследование

Физикальный осмотр является важным этапом для постановки диагноза хроническая РТПХ. Уже на начальном этапе осмотра и оценки физического состояния, данные о снижении массы может стать поводом для дальнейшего более углубленного обследования пациента.

При осмотре кожных покровов могут быть выявлены очаги гипер- и гипопигментации, сухость и шелушение кожи. Ранняя фаза поражения кожи может напоминать плоский лишай. Повреждения могут быть плоскими или выступающими, варьируют от полигональных папул до более типичных высыпаний. В более поздней фазе наблюдается развитие пойкилодермы. Тяжелое поражение кожи может быть представлено склеродермой, которая нередко приводит к формированию контрактур суставов и ограничению движений. Возможно развитие алопеции и потеря ногтевых пластинок.

Наличие у пациента склеротических изменений кожи может стать причиной невозможности широкого открытия рта для осмотра. При осмотре полости рта могут быть выявлены гиперкератоидные бляшки и лихеноиды, а также явления стоматита или язвенное поражение.

Осмотр глаз могут быть обнаружены явления блефарита в виде эритемы и отека век, а также явления кератоконъюнктивита, что должно стать поводом для более углубленного обследования и консультации офтальмолога для выявления полного спектра проблем и назначения специфической терапии.

Изменение геометрии суставов и нарушение подвижности или ограничение объема движений может быть следствием не только склеродермии, но и, в более тяжелых случаях, поражения суставов.

При поражении легких возможно появление жесткого дыхания, аускультативные признаки бронхиолита.

При наличие у пациента полисерозитов могут быть выявлены признаки, свидетельствующие о наличие выпота в плевральных полостях, приглушение сердечных тонов при гидроперикардитах, наличие свободной жидкости в брюшной полости.

При гинекологическом осмотре у могут быть обнаружены явления атрофии слизистой влагалища, возможны рубцовые изменения.

Как правило тяжелая хроническая РТПХ является патологическим симптомокомплексом, состоящим из множества проблем. Однако, возможно и изолированное поражение отдельных органов и систем, в связи с чем каждое из перечисленных выше нарушений выявляемых при физикальном обследовании, может являться самостоятельным клиническим проявлением хронической РТПХ.

2 .3 Лабораторная диагностика

Рекомендовано выполнение биохимического анализа крови для оценки функционального состояния печени на основании определения уровней общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ, ГГТП .

Комментарии: Основными диагностическими критериями поражения печени при хронической реакции трансплантат против хозяина являются лабораторные тесты, свидетельствующие о ее функциональном состоянии. Уровень биохимических показателей также является критерием оценки тяжести поражения печени, что соответственно может влиять на степень тяжести хронической РТПХ (см. Приложение Б).

Комментарии : данное исследование должно быть регулярным (1 раз в 14 дней) у пациентов, получающих терапию РТПХ ингибиторами кальциневрина (такролимус, циклоспорин А) с целью своевременной диагностики токсической нефропатии и принятия мер для изменения алгоритма терапии РТПХ.

Рекомендовано измерение концентрации ингибиторов кальциневрина (такролимус, циклосопорин А). Необходимо выполнение 1 раз в 2 недели (не реже 1 раза в 30 дней) для пациентов получающих терапию данной группой препаратов. Данное исследование необходимо для коррекции дозы и обеспечения лечебной концентрации препаратов .

Рекомендовано выполнение общего клинического анализа крови. Оценка состояния гемопоэза является необходимым этапом лабораторной диагностики у пациента с хронической РТПХ. Одним из неблагоприятных факторов течения данного осложнения является тромбоцитопения

Комментарии : Оценка состояния гемопоэза имеет важное значение у пациента с хронической РТПХ, однако не всегда имеет решающее значение, так как почти у 50% пациентов в клинической анализе крови отсутствуют какие-либо изменения.

Анализ крови для определения уровня иммуноглобулинов G .

Комментарии : исследование является необходимым в первую очередь для пациентов, получающих терапию по поводу установленного диагноза РТПХ. Интенсивная иммуносупрессивная терапия является фактором, негативно влияющим на иммунологическую реконституцию. В связи с этим необходим контроль уровня иммуноглобулинов G 1 раз в месяц с целью своевременной диагностики снижения их количества ниже нормы, что должно стать поводом для заместительной терапии препаратами внутривенных иммуноглобулинов.

2.4 Инструментальная диагностика

Для подтверждения диагноза, либо для дифференциальной диагностики с другими патологическими состояниями, рекомендовано проведение следующих методов инструментальной диагностики:

ФГДС с биопсией слизистой желудка и 12-ти перстной кишки. Эндоскопическое исследование является важным исследованием для оценки состояния слизистой, а также для гистологического подтверждения диагноза и тяжести поражения ЖКТ по биопсийному материалу.

Колоноскопия с биопсией слизистой. При гистологическом исследовании биоптата обнаруживается дегенерация желез, фиброз собственной пластины, субмукозы и серозы.

Оценка ФВД. Поражение легких сопровождается снижением ФОВ и ФЖЕ, а также снижением средней силы выдоха.

Компьютерная томография. Одним из характерных КТ-графических признаков поражения легких в симптомокомплексе хронической РТПХ являются признаки бронхиолита. Со временем возможно появление вторичных изменений в виде фиброза легких.

Исследование глазного дна с помощью щелевой лампы. Зернистость роговицы является характерным признаком патологического процесса в симптомокомплексе хронической РТПХ.

Тест Ширмера. Диагностика степени «сухости» глаза.

Комментарии: Каждый из перечисленных ниже инструментальных методов выполняется для диагностики поражения отдельных органов и систем и в связи с этим результаты, полученные при проведении каждого из них являются достаточными для подтверждения хронической РТПХ и верификации локализации патологического процесса

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Основной целью терапии хронической РТПХ является излечение от данного осложнения.

В ряде случаев у пациентов остается необходимость в длительной (иногда пожизненной) терапии, в связи с чем ставится контроля РТПХ с использованием минимального комплекса иммуносупрессивных препаратов (опций), по возможности без использования глюкокортикостероидов в качестве пролонгированной терапии.

3.1.1 Первая линия терапии хронической РТПХ

В качестве первой линии терапии рекомендовано назначение комбинации ингибиторов кальциневрина и глюкокортикостероидов (метилпреднизолон) .

Комментарии:

Блокаторы кальциневрина (такролимус или циклоспорин А).

Циклоспорин А (ЦсА). Пероральный прием препарата начинается с дозы 3 мг/кг 2 раза в сутки (суммарная суточная доза 6 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата циклоспорин назначается в дозе 2 мг/(кг?сут) (продленная суточная инфузия в течение 24 ч).

Такролимус. Пероральный прием препарата начинается с дозы 0,03 мг/кг 2 раза в сутки (суммарная суточная доза 0,06 мг/кг); при необходимости использования внутривенной формы препарата такролимус назначается в дозе 0,015 мг/кг?сут (продленная суточная инфузия в течение 24 ч).

Преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг в течение 2 нед, в случае клинического улучшения терапия постепенно отменяется после разрешения симптомов. Отмена постепенная в течение 6 недель

после назначения блокаторов кальциневрина необходим контроль концентрации препарата и биохимических показателей (мочевина, креатинин, биллирубин, АлТ, АсТ) для соблюдения терапевтической концентрации и контроля токсичности терапии. Терапевтическая концентрация циклоспорина - 100–400 нг/мл; Терапевтическая концентрация такролимуса - 5–15 нг/мл.

3.1.2 Вторая линия терапии хронической РТПХ

Широкий спектр опций терапии второй линии связан с необходимостью подбора эффективной и безопасной терапии для конкретного пациента.

Причины назначения терапии второй линии:

ухудшения состояния,

манифестации поражения нового органа,

отсутствии клинического улучшения через 1 месяц от начала терапии,

невозможности редуцировать дозу преднизолона менее 1мг/кг через 1 месяц

Препараты второй линии терапии:

Комментарии: при назначении ММФ необходимо помнить о высокой вероятности реактивации вирусных инфекций (в первую очередь ЦМВ), а также о возможности развития РТПХ-подобной энтеропатии, клинические и гистологические изменения при которой мимикрируют, то есть могут быть ошибочно расценены как проявления РТПХ.

Комментарии: при развитии цитопении рекомендуется перерыв в терапии до нормализации (или возврата к исходным значениям) показателей крови.

Ппри хронической РТПХ с поражением кожи в виде склеродермы при нечувствительности к блокаторам кальциневрина рекомендовано назначение Сиролимуса в дозировке 0,25-0,5 мг/сут.

Комментарии: При проведении терапии вориконазолом доза сиролимуса должна быть снижена до 0,1 мг/сут

Рекомендовано проведение терапии, направленной на эрадикацию В-клеточной субпопуляции для контроля хронической РТПХ. Режим дозировапния ритуксимаба – 375 мг/м2 х 1 раз в неделю, курс 4 введения .

Р екомендовано назначение низких доз метотрексата 5-10 мг/м2 1 раз в неделю могут при кожной и интестинальной формах хронической [ РТПХ11, 23].

Комментарии: В случае снижении уровня лейкоцитов ниже 2 тыс/мкл и уровня тромбоцитов ниже 50 тыс/мкл необходимо сделать паузу до нормализации показателей. В дальнейшем доза метотрексата может быть снижена с целью профилактики миелотоксичности.

При бронхолегочном поражении рекомендовано назначение Этанерцепта по схеме: Доза 0,8 мг/кг х 1 раз внеделю.

3.1.3 Иное лечение

Комментарии: Данный метод терапии может проводиться только в специализированной клинике, имеющей опыт и соответствующее техническое обеспечение. Эффектианость терапии оценивается не ранее 8 процедур ЭКФ.Технология основана на экстракорпоральном ультрафиолетовом облучении мононуклеарной фракции клеток крови после сенсебилизации 8-метоксипсорален. Механизм активности метода заключается в индукции апоптоза нуклеарных клеток, ингибиции продукции провоспалительных цитокинов, увеличение продукции противовоспалительных цитокинов, снижение активации Т-лимфоцитов и индукция дифференцировки предшественников лимфоцитов в сторону Т-регуляторных клеток

При фасциите и поражении слизистой ротовой полости и пищевода рекомендовано проведение торакоабдоминального облучения .

Комментарии: Данный метод терапии может проводиться только в специализированной клинике, имеющей опыт и соответствующее техническое обеспечение.

3.2 Сопроводительная терапия

Рекомендовано проведение рутиной сопроводительной терапии, направленной в первую очередь на профилактику инфекционных осложнений, риск которых на фоне иммуносупрессивной терапии чрезвычайно высок .

Комментарии: целю лечения является стабилизация состояния и предотвращение новых инфекционных эпизодов на период подготовки к ТГСК.

Наличие иммуносупрессивной терапии даже при отсутсвтии очагов инфекции является поводом для:

Противогрибковой терапии флюконазолом в дозе 4-6 мг/кг

Профилактика пневмоцистной инфекции ко-тримоксазолом доза 5 мг\кг

Антибактероиальная терапия антибиотиками широкого спектра действия. Препарат выбора - азитромицин 5 мг/кг.

Препараты внутривенных иммуноглобулинов при снижении уровня иммуноглобулинов сыворотки ни же 4 г/л. Разовая доза - 400 мг/кг

4. Реабилитация

Хроническая РТПХ часто приводит к ограничению функции пациента. Таким больным рекомендовано ограничение физических нагрузок. Разрешается проведение лечебной физкультуры, направленной на профилактику контрактур суставов, дыхательной гимнастики. Отдых и восстановительные процедуры возможно проводить в санаториях той же географической полосы, где проживает пациент. Инсоляция, загар, купание в открытых водоемах противопоказаны. Врач-реабилитолог прописывает индивидуальную программу восстановительного лечения, в которую могут входить – лечебная физкультура, массаж, плавание, физиотерапия, кинезитерапия, психотерапия, музыкотерапия и прочее.

Для отдельных групп пациентов, например, с неврологическим и/или когнитивным дефицитом, врач-невролог определяет курс восстановительной терапии. То же касается пациентов с кардиологическими проблемами (курс кардиотрофической терапии), остеопенией и асептическими некрозами (бисфосфонаты, ЛФК). Для пациентов с селективным иммунодефицитом В-клеточного звена предусмотрено проведение заместительной трансфузии ВВИГ. Для больных неинфекционными поздними легочными осложнениями запланированы курсы ингаляционной терапии, ЛФК и дренажного массажа.

Блок двигательной коррекции, особенно важный для пациентов с хронической РТПХ, включает в себя диагностическую и коррекционную части. В диагностическую часть входят:

Тест двигательных навыков Брунинкса- Озерецкого,

Стабилометрическое исследование,

Динамометрия.

Коррекционная часть содержит различные мероприятия, направленные на:

Моторную коррекцию двигательных навыков,

Развитие равновесия и координации,

Повышение уровня толерантности к анаэробным нагрузкам,

Повышение уровня проприорецепции.

Она включает в себя кинезотерапию в группе и индивидуально, двигательный моторный тренинг, занятия в плавательном бассейне, занятия в зале Лечебной Гимнастики с использованием тренажеров, роботизированную механотерапию с БОС.

Диспансерное наблюдение за пациентом с хронической РТПХ предполагает работу врача в кооперации со следующими службами:

клинико-диагностической лабораторией,

отделением функциональной диагностики,

консультирующими специалистами,

отделением ЛФК и массажа,

отделением физиотерапии,

отделом психологической поддержки,

Алгоритм применения медицинских услуг – при поступлении пациента первостепенным является осмотр врачом ТГСК с модификацией спектра обследований для каждого конкретного пациента.

В качестве обязательных обследований для пациентов с хронической РТПХ в процессе диспансерного наблюдения являются –

общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой, СОЭ),

развернутый биохимический анализ (включающий показатели функции почек и печени, электролиты, липидограмму, ЛДГ)

общий анализ мочи,

анализ крови на сывороточные иммуноглобулины G,

коагулограмма;

ЭКГ, УЗИ брюшной полости и почек, малого таза (для девочек), УЗИ щитовидной железы, ФВД (при изменениях на ФВД показано проведение КТ легких),

Консультирующие специалисты: окулист, стоматолог, эндокринолог, гинеколог, гастроэнтеролог, психолог, реабилитолог.

Потребность в консультации пациента другими специалистами и лабораторно-диагностические методы определяет врач-гематолог индивидуально для каждого больного.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Специфических профилактических мероприятий в отношении пациентов с хронической РТПХ не разработано. Единственной профилактической опцией является подбор адекватной сдерживающей терапии с по-возможности максимально безопасный профилем.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

	Наименовапние исхода	Характерстика исхода
	Восстановление здоровья	Полное исчезновение всех симптомов, отсутствие остаточных явлений хронической РТПХ.
	Выздоровление с полным восстановлением физиологического процесса или функции	Полное исчезновение всех симптомов, могут иметь место остаточные явления, астения и т.д.
	Выздоровление с частичным нарушением физиологического процесса, функции или потерей части органа	Практически полное исчезновение всех симптомов, но имеют место остаточные явления в виде частичных нарушений отдельных функциональных нарушений
	Ремиссия	Полное исчезновение клинических, лабораторных и инструментальных признаков хронической РТПХ при необходимости проведения поддерживающей терапии.
	Улучшение состояния	Уменьшение выраженности симптоматики без излечения при сохранении необходимости проведения поддерживающей терапии.
	Стабилизация	Отсутствие как положительной, так и отрицательной динамики в течении хронического заболевания

Требования к диетическим назначениям и ограничениям

При проведении комбинированной иммуносупрессивной терапии пациентам рекомендуется низкобактериальная диета.

При развитии гипотрофии и нарушений питания врачом-нутрициологом предполагается использование следующих схем нутритивной поддержки и коррекции нутритивного статуса (соответственно исходным показателям нутритивного статуса и состоянию гастроинтестинального тракта):

Нормальный исходный нутритивный статус.

Нутритивная поддержка и коррекция не производится

Нутритивная недостаточность .

Назначается гиперкалорическая полимерная лечебная смесь (при переносимости)

Назначается изокалорическая полимерная лечебная смесь (при непереносимости гиперкалорической)

Назначается олигомерная лечебная смесь (при имеющихся нарушениях переваривания/всасывания)

Тканевой дисбаланс (скрытая белково-энергетическая недостаточность или скрытое ожирение). Показатели мышечной массы и соматического пула белка снижены относительно относительно высоких значений жировой масссы тела

Избыточная масса тела или ожирение

Возможно назначение изокалорической или гиперкалорической (при переносимости) полимерной смеси

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии	Значение
Выполнен биохимический анализ крови (при первичной диагностке)	да/нет
Выполнен обиохимический анализ крови с определением общего билирубина и его фракций (прямой и непрямой билирубин), щелочной фосфатазы, АлТ и АсТ, ГГТП(при первичной диагностке)	да/нет
Выполнено анализ крови для определения уровня иммуноглобулинов G	да/нет
Проведено определение концентрации ингибиторов кальциневрина для пациентов получающих терапию данной группой препаратов	да/нет
Проведена патогенетическая терапия	да/нет
Проведена сопроводительная терапия	да/нет
Проведен курс реабилитации	да/нет

Список литературы

Sullivan K.M. Graft-versus-Host disease. In: Forman S.J., et al.,eds. Bone marrow transplantation. Boston: Blackwell scientific publications; 1994; 339-62. Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192-200

Zecca M., Prete A., Rondelli R., et al. Chronic graft-versus-host disease in children: incidence, risk factors, and impact on outcome. Blood 2002; 100 (4): 1192-200

Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P., et al. Risk factors for chronic graft-versus-host disease after HLA-identical sibling bone marrow transplantation. Blood 1990; 75: 2459-64

Sullivan K.M., Agura E., Anasetti C., et al. Chronic graft-versus-host disease and other late complications of bone-marrow transplantation. Semin Hematol 1991; 28: 250-259

Shulman H.M, Sullivan K.M., Weiden P.L. Chronic graft versus host syndrome in man – A long-term clinopathologic study of 20 Seattle patient. Am J Med 1980; 69: 204-217

Filipovich A, Weisdorf D, Pavletic S, e t al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2005; 11:945-955

Schubert M.M., Sullivan K.M., Morton T.H., et al. Oral manifestations of chronic graft-versus-host disease. Arch Intern Med 1984; 144: 1591-5

Vogelsang G.B. Chronic graft versus host disease. British Journal of Hematology 2004, 125, 435-454

Akpek G., Chinratanalab W., Lee L., et al. Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2003; 9, 46-51

Pavletic S, Lee S, Socie G, et al. Chronic graft versus host disease: implications of the National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials. Bone Marrow Transplantation 2006, 38(10):645-51

Wolf D, Schleuning M, von Harsdorf S, et al. Consensus Conference on Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17: 1-17

Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(10):1143-238

Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. Руководство для врачей. М.: МИА, 2003

Lee SJ, Vogelsang G, Gilman A, et al. A survey of diagnosis, management, and grading of chronic GVHD. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8:32-39

Mookerjee B, Altomonte V, Vogelsang G. Salvage therapy for refractory chronic graft-versus-host disease with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Bone MarrowTransplant. 1999;24:517-520

Mayer J, Krejci M, Doubek M, et al. Pulse cyclophosphamide for corticosteroid-refractory graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. 2005;35:699-705

Jedlickova Z, Burlakova I, Cook A, Baurmann H, Schwerdtfeger R, Schleuning M. mTOR inhibitors for treatment of sclerodermatous chronic graft-versus-host disease following allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009;43(Suppl):123

Marty FM, Lowry CM, Cutler CS, et al. Voriconazole and sirolimus coadministration after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12:552-559

Szabolcs P, Reese M, Yancey KB, Hall RP, Kurtzberg J. Com- bination treatment of bullous pemphigoid with anti-CD20 and anti-CD25 antibodies in a patient with chronic graft-versus- host disease. Bone Marrow Transplant. 2002;30:327-329

Canninga-van Dijk MR, van der Straaten HM, Fijnheer R, Sanders CJ, van den Tweel JG, Verdonck LF. Anti-CD20 mono- clonal antibody treatment in 6 patients with therapy-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood. 2004;104:2603-2606

Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C, et al. Treatment of chronic graft-versus-host disease with anti-CD20 chimeric mono- clonal antibody. Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9:505-511

Cutler C, Miklos D, Kim HT, et al. Rituximab for steroid- refractory chronic graft-versus-host disease. Blood. 2006;108: 756-762

de Lavallade H, Mohty M, Faucher C, Furst S, El Cheikh J, Blaise D. Low-dose methotrexate as salvage therapy for refractory graft-versus-host disease after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Haematolog- ica. 2006;91:1438-1440

Busca A, Locatelli F, Marmont F, Ceretto C, Falda M. Recombinant human soluble tumor necrosis factor receptor fusion protein as treatment for steroid refractory graft-versus-host disease following allogeneic hematopoietic stem cell transplan-tation. Am J Hematol. 2007;82:45-52

Apisarnthanarax N,Donato M,Korbling M, et al.Extracorporeal photopheresis therapy in the management of steroid-refractory or steroid-dependent cutaneous chronic graft-versus-host disease after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and results. Bone Marrow Transplant. 2003;31:459-465

Bisaccia E, Palangio M, Gonzalez J, Adler KR, Rowley SD, Goldberg SL. Treating refractory chronic graft-versus-host disease with extracorporeal photochemotherapy. Bone Marrow Transplant. 2003;31:291-294

Couriel DR, Hosing C, Saliba R, et al. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of steroid-resistant chronic GVHD. Blood. 2006;107:3074-3080

Dall’Amico R, Messina C. Extracorporeal photochemotherapy for the treatment of graft-versus-host disease. Ther Apher. 2002;6:296-304

Foss FM, DiVenuti GM, Chin K, et al. Prospective study of extracorporeal photopheresis in steroid-refractory or steroidresistant extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of response and survival incorporating prognostic factors. Bone Marrow Transplant. 2005;35:1187-1193

Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Immunologic mechanisms of extracorporeal photochemotherapy in chronic graft-versus-host disease. Blood. 2002;100:941-947

Greinix HT, Volc-Platzer B, Kalhs P, et al. Extracorporeal photochemotherapy in the treatment of severe steroidrefractory acute graft-versus-host disease: a pilot study. Blood. 2000;96:2426-2431

Bullorsky EO, Shanley CM, Stemmelin GR, et al. Total lym- phoid irradiation for treatment of drug resistant chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. 1993;11:75-76

Bredeson C, Rumble R.B., Varela N.P., et al. Extracorporeal photopheresis in management of graft-versus-host disease. Curr Oncol, Vol 21: e310-325

Румянцев А.Г., Масчан А.А., Самочатова Е.В. Обоснование сопроводительной терапии у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях; Медпрактик, Москва 2006, стр 109-118

Приложение А1. Состав рабочей группы

Румянцев Александр Григорьевич - Генеральный директор ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева; Академик РАН, доктор медицинских наук, профессор

Масчан Алексей Александрович - Заместитель генерального директора по научной работе, директор Института гематологии, иммунологии и клеточных технологий (ИГИКТ), доктор медицинских наук, профессор

Балашов Дмитрий Николаевич – заведующий отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, доктор медицинских наук

Скворцова Юлия Валериевна – заместитель заведующего отделением трансплантации гемопоэтических стволовых клеток ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, кандидат медицинских наук

Конфликт интересов отсутствует.

Гематологи 14.01.21

Педиатры 14.01.08

Врачи общей практики 31.08.54

Терапевты 31.08.49

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности	Источник доказательств
	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных Крупные мета-анализы Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование Репрезентативная выборка пациентов
	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных Несколько исследований с небольшим количеством пациентов Хорошо организованное проспективное исследование когорты Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне Результаты не презентативны в отношении целевой популяции Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
	Нерандомизированные контролируемые исследования Исследования с недостаточным контролем Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками Ретроспективные или наблюдательные исследования Серия клинических наблюдений Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
	Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности	Описание	Расшифровка
		Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
		Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
	нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии
	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм применения лекарственных средств при хронической РТПХ.

В случае развития хронической РТПХ после ее правильного диагностирования назначается терапия в зависимости от степени поражения: при лимитированном процессе возможно только местное лечение или один базовый препарат (например, такролимус или циклоспорин), но при экстенсивном поражении обязательна комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) по нижеприведенному плану:

Ингибиторы кальцинуреина (ЦсA или такролимус) + преднизолон в дозе 1 мг/кг (не более) 2 недели, в случае клинического улучшения - переход на альтернирующий курс (0,5 мг/кг через день) и постепенная отмена после разрешения симптомов (длительность отмены – минимум 6 недель). Хроническая РТПХ чувствительна к невысоким дозам стероидов.

В случае ухудшения состояния, манифестации поражения нового органа, отсутствии клинического улучшения через 1 месяц от начала терапии, невозможности редуцировать дозу преднизолона менее 1 мг/кг через 2 месяца терапии - применение микофенолята мофетила в дозе 40 мг/кг в качестве 3-го компонента терапии.

При наличии прогностически неблагоприятных симптомов (поражение более 50% кожных покровов, наличие лейкоплакии, тромбоцитопении менее 100 тыс/мкл, повышения билирубина выше 30 мкмоль/л) обязательно изначальное проведение тройной иммуносупрессии (стероиды, ИКН, ММФ).

При поражении суставов и/или легких перспективным является применение циклофосфамида в дозе 200-400 мг/м2 еженедельно (доза и кратность варьируют в зависимости от гемопоэза).

Во всех случаях комбинированной терапии хронической РТПХ длительность лечения должна составлять от 3 до 6 мес, редукция иммуносупрессии начинается с ухода от стероидов, далее при отсутствии повторной манифестации РТПХ проводится постепенная отмена ИКН (на 10% в неделю), последним отменяется ММФ – через месяц от окончания приема ИКН при отсутствии отрицательной динамики.

При прогрессировании симптомов на фоне тройной иммуносупрессии – замена циклоспорина А, либо добавление сиролимуса. Изолированное поражение кожи – показание к проведению экстракорпорального ЭКФ;

При присоединении бронхо-облитерирующего поражения легких – рационально использование комбинированной иммуносупрессии с добавлением этанерцепта 0,8 мг/кг еженедельно либо метотрексата 10 мг/м2 еженедельно. Возможно применение циклофосфамида и экстракорпорального фотофереза.

При развитии экстенсивного поражения показан экстракорпоральной фотохимиотерапии ЭКФ

При резистентных формах в настоящее время допустимо применение Ритуксимаба в дозе 375 мг/м2 №4 еженедельно с последующим переходом на ежемесячное введение;

Наличие фасциита и поражения слизистых пищевода – показание к проведению торако-абдоминального облучения (поля облучения – от подбородка до середины бедер) в дозе 2 Гр. После облучения на протяжении двух недель отменяют прием ММФ (риск агранулоцитоза).

Таблица П 3. Шкала оценки степени поражения при хронической реакции трансплантат против хозяина

	0 баллов	1 балл	2 балла	3 балла
Индекс Карновского (ИК). Индекс Ланского (ИЛ)	ИК или ИЛ = 100%	ИК или ИЛ = 80%-90%	ИК или ИЛ = 60%-70%	ИК или ИЛ <60%
Процент вовлеченной площади кожных покровов (BSA)	Нет симптомов	<18% BSA с признаками заболевания, но без склеротических изменений	19–50% BSA или поверхностные склеротические изменения	>50% BSA или глубокие склеротические изменения или нарушение мобильности, язвенные поражения
Полость рта	Нет симптомов	Незначительные симптомы, но без ограничения возможности перорального приема пищи	Умеренные проявления с признаками заболевания и частичным ограничением перорального приема	Выраженные симптомы с признаками заболевания и выраженным ограничением перорального приема
	Нет симптомов	Легкая сухость или асимптоматическое течение сухого кератоконъюнктивита	Умеренная сухость с частичным нарушением ежедневной активности (капли более 3 раз в день), без нарушения зрения	Выраженная сухость или неспособность работать вследствие поражения глаз либо потеря зрения вследствие сухого кератоконъюнктивита
	Нет симптомов	Дисфагия, анорексия, тошнота, рвота, боли в животе или диарея без значительной потери массы тела(<5%)	Симптомы ассоциированы с незначительной либо умеренной потерей массы тела (5–15%)	Симптомы ассоциированы со значительной потерей массы тела >15%.
	Нормальная	Повышение билирубина, щелочной фосфатазы, AСT или AЛT более двух норм	Билирубин >51,3 мкмоль/л (3 мг/дл) или билирубин, ферменты -2–5?норм	Билирубин или ферменты >5?норм
объем форсированного выдоха за 1 с функция внешнего дыхания - шкала	Нет симптомов объем форсированного выдоха за 1 с >80% или функция внешнего дыхания=1–2	Незначительные симптомы (одышка при подъеме по лестнице) объем форсированного выдоха за 1 с 60–79% или функция внешнего дыхания=3–5	Умеренные симптомы (одышка при ходьбе по плоскости) объем форсированного выдоха за 1 с 40–59% или функция внешнего дыхания=6–9	Выраженные симптомы (одышка в покое; требующая кислорода) объем форсированного выдоха за 1 с <39% или функция внешнего дыхания=9–12
Суставы и фасции	Нет симптомов	Легкая тугоподвижность рук или ног, нормальная или несколько сниженная активность движений, не влияющая на ежедневную активность	Тугоподвижность рук или ног,либо контрактуры суставов, эритема вследствие фасциита	Контрактуры со значительным снижением активность движений и выраженным ограничением ежедневной активности
Гениталии	Нет симптомов	Незначительные проявления при осмотре, без влияния на коитус и минимальный дискомфорт при гинекологическом обследовании	Умеренные проявления при осмотре с незначительной диспареунией или дискомфортом при гинекологическом обследовании	Выраженные симптомы (стриктуры, лабиагглютинация с язвенным поражением) и сильная боль при коитусе либо невозможность влагалищной пенетрации

Таблица П4

Определение тяжести хронической РТПХ на основании данных, полученных из шкалы оценки степени поражения при хронической реакции «трансплантат против хозяина» (см. приложение I).

Приложение В. Информация для пациентов

Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) является одним из клинически значимых осложнений после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Терапия хронической РТПХ является длительным процессом и не всегда заканчивается выздоровлением. В таких случаях пациенту длительно (иногда пожизненно) проводится иммуносупрессивная терапия после подбора максимально эффективного лечения с минимальным (насколько это доступно) профилем побочных эффектов.

Помимо иммуносупрессивной терапии проводится также длительная сопроводительная терапия, направленная на профилактику инфекционных осложнений. Дополнительные терапевтические меры могут меняться в зависимости от проблем, которые есть у пациента, и задач, которые ставятся на перспективу.

Оказание медицинских услуг пациентам с хронической РТПХ проводится как в амбулаторно-поликлинических, так и стационарных условиях, в зависимости от задач, которые ставятся на том или ином этапе наблюдения/лечения.

В большинстве случаев именно амбулаторный режим наблюдения явяется достаточным для оказания услуги. Однако, в некоторых случаях госпитализация в стационар является абсолютно необходимой, в частности в тех случаях, когда принимается решение о терапии, проведенгие которой невозможно (или не может быть адекватно) выполнить амбулаторно.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Международный экологический институт им Сахарова

Контрольная работа

по дисциплине: Иммунология

РЕАКЦИЯ "ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ХОЗЯИНА"

1. Основные понятия и определения реакции» трансплантат против хозяина» в современной трансплантологии

Болезнь "трансплантат против хозяина", или реакция тканевой несовместимости, развивается в тех случаях, когда аллогенные зрелые Т-лимфоциты пересаживаются реципиенту с дефицитом иммунной системы, не способной бороться с инородными тканями и вызвать реакцию их отторжения (реакцию "хозяин против трансплантата").

В таких случаях пересаженные клетки распознают "хозяина" (реципиента) как инородную ткань и начинается реакция "трансплантат против хозяина". Такая реакция наблюдается у 10-80% реципиентов с аллогенной трансплантацией костного мозга (в зависимости от степени тканевой несовместимости, количества Т-лимфоцитов в пересаженных тканях, возраста реципиента и профилактических мероприятий). Реакция "трансплантат против хозяина" хотя и редко, но все же встречается при пересадке органов, особенно печени и тонкой кишки, вследствие большого числа лимфоцитов в этих органах. Как правило, органами-мишенями при развитии реакции "трансплантат против хозяина" являются иммунная система, кожа, печень и тонкая кишка реципиента. Важность своевременного выявления реакции "трансплантат против хозяина" у пациентов с болями в животе состоит в том, что в таких случаях не требуется оперативное вмешательство до тех пор, пока не развиваются тяжелые осложнения, например перфорация кишки. Распознавание лимфоцитами донора антигенов реципиента запускает иммунный ответ, в процессе которого клетки реципиента подвергаются атаке цитотоксическими Т-лимфоцитами донора. Острая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается в течение первых двух месяцев после трансплантации. Прежде всего при этом поражается кожа. Появляется зудящая макулопапулезная сыпь, в основном на коже ладоней, подошв и ушей. Постепенно развивается эритродермия (покраснение и шелушение) кожи всего тела. Симптомы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта и печени, появляются позже. У таких пациентов постепенно развиваются отсутствие аппетита, рвота, боли в животе и вздутие его. Печень при пальпации живота, как правило, безболезненна, но биохимическое исследование крови выявляет гипербилирубинемию, повышение уровня щелочной фосфатазы и аминотрансфераз. Иммунная система реципиента подвергается "нападению" инородных Т-лимфоцитов трансплантата, что приводит к развитию состояния выраженного иммунодефицита, которое усиливается действием иммуносупрессивных препаратов, применяемых для лечения реакции "трансплантат против хозяина". Такие пациенты становятся восприимчивыми ко многим оппортунистическим (условно-патогенным) инфекциям, которые могут в дальнейшем осложнить течение заболевания. Хроническая реакция "трансплантат против хозяина" обычно развивается позже двух месяцев после аллогенной трансплантации костного мозга и может быть как продолжением острой реакции, так и возникать впервые. При этом основными клиническими проявлениями заболевания являются кожные поражения, холестатические заболевания печени и иммунодефицитное состояние. Желудочно-кишечный тракт при этом поражается редко, за исключением развития дисфагии вследствие выраженной сухости во рту (так называемый синдром сухости слизистых оболочек, или синдром Шегрена Sjogren) и тяжелого воспаления слизистой оболочки пищевода. И, наконец, изо логичная, или сингенная, реакция "трансплантат против хозяина" описана у реципиентов, которым выполнена аутологичная трансплантация костного мозга. Такая реакция представляет собой форму аутоиммунного заболевания, склонна к самоограничению и проявляется преимущественно поражениями кожи. Если у таких пациентов возникают симптомы заболевания желудочно-кишечного тракта, они, как правило, являются проявлениями осложнений основного заболевания, химиотерапии или развития оппортунистических (условно-патогенных) инфекций.

2. Современное представление о механизмах РТПХ (трансплантат против хозяина)

Т-лимфоциты донора при попадании в организм больного с нарушенным иммунитетом (вследствие врожденных причин, облучения или химиотерапии) могут активироваться HLA реципиента и индуцировать реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ). Гибель клеток реципиента обусловлена цитотоксической активностью клеток донора (например, NK-клеток) и действием лимфокинов (например, ФНО), выделяемых активированными лимфоцитами. Необходимые условия развития РТПХ включают присутствие компетентных клеток в трансплантате, ослабление иммунитета реципиента и отсутствие реакции против трансплантата, HLA которого отличаются от таковых реципиента. Различают острую (развивающуюся не позднее, чем через 100 дней после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК)) и хроническую (более позднюю) реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ). При этом может возникать эффект «трансплантат против опухоли», снижающий риск рецидива при лейкозе. В случаях злокачественных заболеваний рассчитывают именно на такой эффект РТПХ, что позволяет использовать низкодозовые (немиелоаблативные) режимы кондиционирования. Достаточная для приживления донорских клеток иммуносупрессия обеспечивает возможность уничтожения клеток опухоли. РТПХ отражает потерю «толерантности», которая в норме обусловлена элиминацией аллореактивных лимфоцитов в тимусе, модуляцией рецепторов Т-клеток, анергией аллореактивных клеток и Т-супрессорами. Острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) возникает вследствие выделения воспалительных цитокинов (ИФН, ИЛ, ФНО) клетками реципиента, поврежденными предшествующими воздействиями (режимом кондиционирования). АПК реципиента представляют измененные собственные антигены донорским Т-лимфоцитам в богатой цитокинами среде, что приводит к активации и пролиферации донорских Т-клеток. Активированные CD4 и CD8 донорские Т-лимфоциты выделяют дополнительное количество цитокинов («цитокиновая буря»), в результате активируются цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки, вызывающие гибель клеток и тканей реципиента. Клинически острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) характеризуется эритродермией, внутрипеченочным холестазом и энтеритом. В типичных случаях сразу же после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) возникает зудящая пятнисто-папулезная сыпь на ушах, ладонях и ступнях. В дальнейшем она может распространяться на туловище и конечности, становясь сливной, буллезной и эксфолиативной.

Лихорадка возникает не всегда. Острую РТПХ следует отличать от токсических проявлений режимов кондиционирования, лекарственной сыпи, а также вирусных и иных инфекционных экзантем. Нарушения функции печени проявляются холестатической желтухой с повышением уровня печеночных ферментов в крови. Дифференциальную диагностику проводят с гепатитом, веноокклюзивной болезнью печени или лекарственными эффектами. Кишечные симптомы острой РТПХ (схваткообразная боль в животе и понос, часто с примесью крови) сходны с симптомами, связанными с режимом кондиционирования или инфекцией.

Могут иметь место эозинофилия, лимфоцитоз, энтеропатия с потерей белка, аплазия костного мозга (нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Развитию острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) способствуют различия донора и реципиента по HLA, неправильный подбор донора по полу и возрасту, наличие родов в анамнезе донора, проведение ТКСК в активной фазе или при рецидиве лейкоза, а также чересчур высокие дозы облучения реципиента. Для профилактики и лечения РТПХ применяют различные иммуносупрессивные средства. РТПХ может возникать после переливания компонентов крови больным с относительно подавленным иммунитетом, включая перенесших ТКСК или иммуносупрессивную противораковую терапию, ВИЧ-инфицированных, страдающих врожденным иммунодефицитом и недоношенных детей. Поэтому переливаемую кровь в таких случаях необходимо предварительно облучать (25-50 Гр), бесклеточные компоненты крови (свежезамороженная плазма или криопреципитат) не требуют облучения.

Приживление трансплантата может сопровождаться хронической РТПХ. Обычно она развивается через 100 дней после трансплантации, но иногда и на 60-й день. Вероятность развития хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) от HLA-идентичных сибсов составляет 24%, а после неродственной ТКСК - 37%.

Патогенез хронической РТПХ недостаточно выяснен, но, по-видимому, в нем принимают участие аллореактивные донорские Т-лимфоциты вместе с предшественниками Т-лимфоцитов реципиента, которые из-за аберрантной селекции в тимусе остались аутореактивными.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) напоминает мультисистемные аутоиммунные заболевания, имитируя отдельные проявления синдрома Шегрена (сухость глаз и слизистой оболочки полости рта), СКВ и склеродермии, красного плоского лишая, облитерирующего бронхиолита и первичного билиарного цирроза печени. Часто возникают инфекции (сепсис, синуситы, пневмонии), вызываемые инкапсулированными бактериями, грибами и вирусами. Это во многом определяет связанные с трансплантацией кроветворных стволовых клеток (ТКСК) заболеваемость и смертность. Профилактическое введение триметоприм/сульфаметаксазола снижает частоту пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii. Риск хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) возрастает с увеличением возраста донора или реципиента, после острой реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), при введении донорских лимфоцитов, а также при использовании клеток от многорожавших доноров. В лечении хронической реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) дополнительно используют иммуносупрессивные средства, главным образом преднизон и циклоспорин, что, в свою очередь, способствует развитию инфекционных заболеваний. Обширные поражения кожи, тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 100 000 в 1 мкл) и быстрое развитие реакции значительно ухудшают прогноз. Для профилактики и лечения отторжения аллотрансплантатов и реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) используют иммунносупрессивные средства. Поскольку отторжение аллотрансплантата обусловлено активацией Т-лимфоцитов реципиента (вследствие отличия его HLA от антигенов донора), без иммуносупрессии можно обойтись лишь при трансплантации тканей от однояйцовых близнецов, а также при некоторых тяжелых иммунодефицитах у реципиента. Трансплантация внутренних органов требует пожизненной иммуносупрессии, тогда как реципиенты стволовых клеток должны получать иммунодепрессанты в течение 6-12 мес., пока не произойдет приживление аллотрансплантата. Специальный отбор стволовых клеток и Т-лимфоцитов донора исключает реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ) и позволяет применять более мощные иммунодепрессанты, а это, в свою очередь, делает возможным трансплантацию от менее совместимых доноров.

Идеальный иммунодепрессант должен подавлять активность не только лимфоцитов реципиента, обусловливающих отторжение, но и лимфоцитов донора, от которых зависит развитие реакции трансплантат против хозяина (РТПХ). В то же время он не должен нарушать иммунные реакции против инфекционных агентов и опухолевых клеток (т. е., реакцию «трансплантат против опухоли»).

При разных заболеваниях используют различные режимы подготовки (кондиционирования) больных к трансплантации кроветворных стволовых клеток. Большинство применяемых средств обладает не только иммуносупрессивной, но и противоопухолевой активностью. Чаще всего используют циклофосфамид (и его изомер ифосфамид) - производное хлорметина, которое требует метаболической активации для превращения в бифункциональный алкилирующий метаболит.

Широко применяется также тотальное облучение, которое обладает мощной противоопухолевой и иммуносупрессивной активностью и воздействует на все ткани. С тотальным облучением сочетают средства, противоопухолевая активность которых превышает иммуносупрессивную: бусульфан, этопозид, мелфалан, кармустин, цитарабин, тиоТЭФ и карбоплатин. Такое сочетание обеспечивает достаточную иммуносупрессию для быстрого приживления трансплантата, позволяя избежать чрезмерной токсичности и сохраняя возможность элиминации злокачественного клона. При использовании меньших доз этих агентов в сочетании с флударабином трансплантат также приживляется в 90-100% случаев, но часто развивается РТПХ. Все еще неясно, дает ли реакция - «трансплантат против опухоли» те же результаты, что и стандартная высокодозовая химиотерапия.

Немиелоаблативные режимы наиболее эффективны, по-видимому, при незлокачественных заболеваниях, при которых достаточно присутствие нормальных донорских клеток (трансплантата).

Снижение числа Т-лимфоцитов перед трансплантацией стволовых клеток. Для профилактики отторжения трансплантата и реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), как и для лечения реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), используют разные подходы. Поскольку в развитии РТПХ участвуют донорские Т-лимфоциты, трансплантат лишают этих клеток с помощью моноклональных антител или физических методов (например, агглютинация соевым лектином). Это приводит к резкому снижению частоты РТПХ, но одновременно возрастает вероятность отторжения трансплантата и рецидива заболевания, так как донорские Т-лимфоциты играют важнейшую роль в элиминации оставшихся Т-лимфоцитов реципиента и в реакции «трансплантат против опухоли».

Изучаются и другие подходы (например, добавление отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов), которые могли бы способствовать приживлению трансплантата и сохранять его противоопухолевую активность, но в то же время предотвращать РТПХ.

Метотрексат - конкурентный ингибитор дигидрофолатредуктазы обладает не только противораковым, но и мощным иммуносупрессивным действием. Введение метотрексата на 1, 3, 6 и 11-й день после трансплантации надежно предотвращает РТПХ, еще более эффективно его сочетание с циклоспорином. Метотрексат может усиливать воспаление слизистых оболочек, возникающее в период подготовки к трансплантации, а больным с нарушенной функцией почек или отеками (например, плевральным выпотом) приходится одновременно назначать фолинат кальция. При выраженной почечной недостаточности можно использовать структурно сходный с метотрексатом другой антагонист фолиевой кислоты - триметрексат, который элиминируется печенью.

Циклоспорин - это липофильный (гидрофобный) циклический пептид, состоящий из 11 аминокислотных остатков и обладающий мощным и специфическим иммуносупрессивным свойством. Он блокирует активацию Т-лимфоцитов, нарушая синтез ИЛ-2 на уровне транскрипции. Циклоспорин ингибирует также синтез ИЛ-1, ИЛ-3 и ИФН-у. В высоких дозах он препятствует формированию рецептора ИЛ-2, и хотя его миелосупрессивный и противовоспалительный эффекты ограничены действием на Т-лимфоциты, этот препарат весьма эффективно предотвращает отторжение трансплантата. Циклоспорин разрушается печеночной ферментной системой цитохрома Р450, и его уровень в крови зависит от присутствия других лекарственных средств. Кетоконазол, эритромицин, варфарин, верапамил, этанол, имипенем с циластатином, метоклопрамид, итраконазол и флуконазол повышают уровень циклоспорина, а фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, вальпроат натрия, нафциллин, октреотид, триметоприм и рифампицин снижают. Помимо иммуносупрессивного циклоспорин обладает множеством побочных эффектов: он действует на нервную систему, вызывая тремор, парестезии, головную боль, спутанность сознания, сонливость, судороги и кому. Кроме того, он вызывает гипертрихоз, гипертрофию десен, анорексию, тошноту и рвоту. Нарушения функции печени проявляются холестазом, желчнокаменной болезнью и геморрагическим некрозом, дисфункция эндокринной системы - кетозом, гиперпролактинемией, повышением уровня тестостерона, гинекомастией, нарушением сперматогенеза. Действие циклоспорина сопровождается гипомагниемией, гиперурикемией, гипергликемией, гиперкалиемией, гипохолестеринемией, артериальной гипертонией, активацией симпатической нервной системы, поражением мелких сосудов (напоминающим гемолитико-уремический синдром), ускорением атерогенеза. Применение циклоспорина в большой мере ограничивается его нефротоксическими эффектами - повышением уровня креатинина, олигурией, почечной гипертонией, задержкой жидкости, снижением скорости клубочковой секреции (из-за сужения афферентных артериол), повреждением почечных канальцев и мелких сосудов почек. Развитие интерстициального фиброза и атрофии почечных канальцев часто требует снижения дозы циклоспорина или замены его другими иммунодепрессантами. Аминогликозиды, амфотерицин В, ацикловир, дигоксин, фуросемид, индометацин и триметоприм усиливают нефротоксические эффекты циклоспорина. Эти реакции можно ослабить, подобрав дозы, поддерживающие определенный уровень препарата в крови. Его уровень зависит также от всасывания в ЖКТ, на что влияют понос, кишечные расстройства (вследствие РТПХ, вирусных инфекций или лечебных мероприятий) и нарушение печеночных функций.

Несмотря на липофильность циклоспорина, ожирение не сказывается на его распределении в организме и дозы следует назначать, исходя из идеальной массы тела больного. Иммуносупрессивная активность циклоспорина после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) не уступает таковой метотрексата, и сочетание обоих средств дает лучший эффект, чем каждое из них в отдельности. Такролимус. Такролимус представляет собой макролид с иммуносупрессивной активностью, продуцируемый грибами Streptomyces tsukubaensis. По химической структуре он отличается от циклоспорина, но действует на иммунную систему аналогичным образом. Несмотря на связывание специфическими белками, такролимус влияет на экспрессию ИЛ-2 и его рецептора точно так же, как Циклоспорин. Некоторое преимущество такролимуса связано с его накоплением в печени и более активным подавлением печеночных проявлений реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).

Побочные эффекты и лекарственные взаимодействия такролимуса также сходны с таковыми Циклоспорина. Каждое из этих веществ усиливает токсичность другого. Кортикостероиды. Для лечения или профилактики реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) и предотвращения отторжения часто используют преднизон, обычно в сочетании с другими иммунодепрессантами. Кортикостероиды индуцируют синтез растворимого антагониста рецепторов интерлейкинов и тем самым препятствуют активации и пролиферации Т-лимфоцитов под действием ИЛ-1 и ИЛ-6. Поскольку секреция ИЛ-2 отчасти зависит от ИЛ-1 и ИЛ-6, кортикостероиды опосредованно блокируют эффекты и этого интерлейкина. Стимулируя продукцию ингибитора фосфолипазы А2 липокортина, кортикостероиды угнетают образование воспалительных простагландинов и ускоряют противовоспалительные реакции. Кроме того, они разрушают небольшие группы активированных лимфоцитов и тормозят миграцию моноцитов в очаги воспаления. Неспецифические иммуносупрессивные эффекты кортикостероидов (равно как и других иммунодепрессантов) значительно повышают риск оппортунистических инфекций у больного. Длительное применение этих соединений чревато замедлением роста, изменением внешности (кушингоидный облик), артериальной гипертонией, катарактой, желудочно-кишечными кровотечениями, панкреатитом, психозами, гипергликемией, остеопорозом, асептическим некрозом головки бедра. Антитела. Антитимоцитпарный иммуноглобулин - это препарат гетерологичных антител к тимоцитам человека, получаемых из сыворотки лошадей, кроликов и других животных. Эти антитела обладают мощным иммуносупрессивным свойством и используются как в подготовке больных к трансплантации, так и в лечении резистентной РТПХ. Побочные эффекты антитимоцитарного иммуноглобулина включают лихорадку, снижение АД, крапивницу, тахикардию, одышку, озноб, миалгию и сывороточную болезнь. Возможно развитие анафилактического шока. Для ослабления этих эффектов применяют дифенгидрамин, ацетаминофен и гидрокортизон. Отдельно или в сочетании с цитотоксическими средствами используют и другие антитела, например к CD33 (гемтузумаб озогамицин) или к CD20 (ритуксимаб).

Они действуют не только на клетки иммунной системы, но и на опухолевые клетки, экспрессирующие эти белки. При рецидивах РТПХ препараты таких антител обеспечивали полную ремиссию. В настоящее время их применяют в сочетании с обычными средствами подготовки больных к трансплантации. Ритуксимаб - препарат выбора при пост трансплантационной лимфопролиферативной болезни, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. В лечении рефрактерной РТПХ могут оказаться полезными и антитела к цитокинам (ФНО, ИЛ-1, ИФН-у), блокирующие цитокиновый каскад. Применявшийся вначале как седативное средство, талидомид прошел первые две фазы клинических испытаний на больных с хронической рефрактерной РТПХ или с высоким риском развития этой реакции. В первом случае он оказался эффективным в 59% наблюдений (общая выживаемость 76%), а во втором - в 48%. В III фазе клинических испытаний выявилась плохая переносимость высоких доз препарата, потребовавшая их снижения. Профилактический эффект отсутствовал. С ростом числа и выживаемости детей, перенесших трансплантацию кроветворных стволовых клеток (ТКСК) по различным показаниям, все большее значение приобретают отделенные последствия трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК), которые сказываются на здоровье и качестве жизни. Эти последствия включают задержку роста и развития, нарушение нейроэндокринных и репродуктивных функций, вторичные опухоли, хроническую РТПХ, катаракты, лейкоэнцефалопатию и дисфункцию иммунной системы. Нервная система после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК). В нарушении функций нервной системы после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) могут играть роль инфекции, печеночная энцефалопатия, а также лекарственные средства и облучение. Циклоспорин может вызывать головную боль, которая обычно купируется пропранололом, а также тремор, спутанность сознания, нарушения зрения, судороги и явную энцефалопатию. После отмены препарата большинство этих нарушений исчезает. Клинический синдром лейкоэнцефалопатии характеризуется сонливостью, нарушением речи, атаксией, судорогами, спутанностью сознания, дисфагией и децеребрационной ригидностью. Симптомы могут быть минимальными, но наиболее тяжелая форма лейкоэнцефалопатии приводит к коме и смерти. При МРТ и КТ выявляют множественные участки дегенерации и некроза белого вещества мозга. Лейкоэнцефалопатия наблюдается почти исключительно у больных, которым перед трансплантацией проводили интратекальную химиотерапию или облучение черепа. Среди этих больных это осложнение развивается в 7% случаев. Частота катаракт после однократного тотального облучения (в дозе 8-10 Гр) составляет примерно 80%, после фракционированного облучения - 20-50%, а после одной только химиотерапии - 20%. Хроническая РТПХ часто сопровождается сухим конъюнктивитом. В этих случаях применяют искусственные слезы или другие увлажняющие глаза средства.

Вторичные злокачественные опухоли после трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК). Риск вторичных форм рака в 6-8 раз выше, чем в популяции. Наибольшее число случаев наблюдается в течение первого года после трансплантации. Примерно 50% вторичных опухолей, развивающихся в эти сроки, составляют неходжкинские лимфомы, причем в 2/3 из них обнаруживается вирус Эпштей-на-Барр.

Из 3182 больных лейкозом детей, перенесших ТКСК в 1964-1992 гг., солидные опухоли развились у 25, тогда как среди такого же числа детей в общей популяции можно ожидать лишь один случай. 14 из 25 опухолей (n = 14) локализовались в щитовидной железе и головном мозге. К факторам риска вторичного рака относятся иммунодефициты, использование антитимоцитарного иммуноглобулина, трансплантация лишенного Т-лимфоцитов костного мозга, молодой возраст больных в момент трансплантации и предварительное тотальное облучение. Индуцированные вирусом Эпштейна-Барр В-клеточные лимфомы характеризуются агрессивным течением и резистентностью к большинству лечебных мероприятий. В этих случаях эффективными оказываются инфузии донорских Т-лимфоцитов или антител к CD20.

Щитовидная железа, иммунная система после трансплантации стволовых клеток Тотальное облучение с дополнительным облучением щитовидной железы или без него может стать причиной гипотиреоза. После однократного тотального облучения субклинический гипотиреоз развивается у 28-56% детей, а явный - у 9-13%. При фракционированном облучении частота того и другого значительно меньше (10-14 и менее 5% соответственно). Риск гипотиреоза связан, по-видимому, только с облучением и не зависит от возраста, пола или развития РТПХ у больных. Облучение повреждает именно щитовидную железу, а не гипофиз или гипоталамус. При явном гипотиреозе очень эффективно лечение тироксином, но следует ли лечить компенсированный (субклинический) гипотиреоз, менее очевидно. Риск рака щитовидной железы сохраняется независимо от лечения гипотиреоза. Поскольку гипотиреоз может развиться и через много лет, функцию щитовидной железы следует оценивать ежегодно. При одной только химиотерапии (без облучения) щитовидная железа страдает в гораздо меньшей степени. Восстановление иммунной системы после трансплантации стволовых клеток Химиотерапия перед трансплантации кроветворных стволовых клеток (ТКСК) полностью лишает ребенка В- и Т-клеточного иммунитета. На восстановление функции иммунной системы после трансплантации костного мозга уходит много месяцев и лет. Трансплантированные В-лимфоциты приобретают способность отвечать на митогенную стимуляцию уже через 2-3 мес. Но поскольку продукция антител требует взаимодействия В-лимфоцитов с Т-клетками, уровень IgM достигает нормы лишь через 4-6 мес. после трансплантации, уровень IgG - через 7-9 мес., а уровень IgA может оставаться сниженным целых 2 года. Восстановление числа Т-лимфоцитов также занимает много месяцев. Количество CD8-клеток восстанавливается примерно через 4 мес., но число CD4 Т-лимфоцитов остается низким на протяжении 6-9 мес., и в эти сроки после трансплантации обнаруживается обратное соотношение СD4/СD8-клеток. Трансплантация лишенного Т-лимфоцитов костного мозга, посттрансплантационная иммуносупрессия и хроническая РТПХ удлиняют этот интервал. При хронической РТПХ постоянно снижено число цитотоксических Т-лимфоцитов и Th-клеток, увеличено количество Т-супрессоров. Больным с нарушенным иммунитетом нельзя вводить живые вирусные вакцины. Повторная иммунизация окажется успешной только после достаточного восстановления иммунитета. В отсутствие хронической РТПХ иммунизацию дифтерийным и столбнячным анатоксинами, субъединичным коклюшным компонентом (у детей до 7-летнего возраста), инактивированной вакциной против полиомиелита, гепатита В, а также Haemophilus influenzae типа b и Streptococcus pneumoniae можно проводить лишь через 12 мес. после трансплантации, а вакциной против кори, эпидемического паротита и краснухи - только через 24 мес.

Вакцинацию против гриппа проводят каждую осень. В случаях же хронической РТПХ нужно отложить повторную иммунизацию и до выздоровления вводить IgG. Аллергены. Т-хелперы типа 2 (Th2) при аллергических реакциях. За последние 30 лет значительно увеличилась частота таких аллергических заболеваний, как бронхиальная астма, пищевая аллергия, диффузный нейродермит и аллергический ринит. Термин «аллергия» впервые был предложен фон Пирке в 1906 г. для обозначения «нарушенной реактивности на обычные антигены окружающей среды». С конца 1960-х годов, когда выяснилось, что большинство страдающих аллергией лиц реагируют на антигены продукцией антител класса IgE, термин «аллергия» используется как синоним заболеваний, опосредованных IgE. Это, безусловно, слишком упрощенное понимание механизма развития аллергических заболеваний, так как у определенного числа больных бронхиальной астмой, диффузным нейродермитом и аллергическим ринитом болезнь не связана с IgE, хотя и сопровождается эозинофилией и активацией тучных клеток. Кроме того, в патогенезе которых аллергических заболеваний (например, контактного дерматита) основную роль играют Т-лимфоциты, а реакция IgE вообще отсутствует. К заболеваниям, опосредованным IgE, часто применяют термин атопия (от греч. atopos - без места).

У таких больных имеется наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям, проявляющаяся повышенной реактивностью ряда органов и тканей (например, легких, кожи, слизистой оболочки полости носа). Важно подчеркнуть, что в механизме этой повышенной реактивности участвуют как связанные с IgE, так и независимые от него компоненты воспаления, которые снижают порог ответа органов-мишеней на воздействие аллергена. Аллергенами называют антигены, вызывающие продукцию IgE-антител у генетически предрасположенных лиц. Большинство аллергенов представляет собой белки с молекулярной массой 10-70 кДа. Белки с меньшей молекулярной массой не связываются с молекулами IgE на поверхности тучных клеток или базофилов, а белки с большей молекулярной массой, как правило, не проникают через слизистые оболочки, не поглощаются АПК и поэтому не стимулируют иммунную систему. Аллергены нередко обладают активностью протеолитических ферментов и, возможно, увеличивая проницаемость слизистых оболочек, приводят к сенсибилизации организма. Многие аллергены, в том числе Der p 1 и Der p 2 из клещей домашней пыли (Dermatophagoides pteronyssinus), Fel d 1 из шерсти кошек, а также аллергены пыльцы деревьев, трав и водорослей (включая Bet v 1 березы, Phl p 1 и РЫ р 5 тимофеевки и Amb a 1, 2, 3 и 5 гигантской амброзии), выделены, их гены клонированы.

Т-хелперы типа 2 (Th2) при аллергических реакциях.

Действию потенциальных аллергенов подвергаются все люди. У лиц, не имеющих наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям, в ответ на воздействие аллергенов происходит пролиферация Т-хелперов типа 1 (Тh1), секретирующих цитокины (включая ИФН-у), которые стимулируют продукцию специфических для каждого аллергена IgG-антител. ТЫ, как правило, участвуют в уничтожении внутриклеточных микроорганизмов, таких как микобактерии, поскольку выделяемые этими клетками цитокины активируют фагоциты и способствуют образованию опсонизирующих и комплементфиксирующих антител.

Т-лимфоциты плода принадлежат в основном к Тh2-типу, и это снижает реактивность материнской иммунной системы по отношению к аллоантигенам плода. В норме у ребенка после рождения преобладают Тh1-клетки, которые и опосредуют реакции на аллергены окружающей среды. У детей же с наследственной предрасположенностью к атоническим реакциям продолжает нарастать количество Тh2-клеток, которые во время беременности могли встречаться с материнскими аллергенами вследствие их прохождения через плаценту.

Основным стимулом для реакций, опосредуемых Тh1-клетками, являются микробы. Макрофаги или дендритные клетки (ДК) под влиянием микробных продуктов, таких как эндотоксин, секретируют ИЛ-12 - важнейший активатор Thl-клеток.

Поскольку Thl-клетки тормозят развитие Тh2-клеток, факторы, стимулирующие дифференцировку Th1-клеток, ослабляют аллергические реакции. К таким факторам относятся высокоаффинные взаимодействия Т-лимфоцитов с АПК, большие количества антигена, цитокины Thl-клеток (ИЛ-12 и ИЛ-18) и микробная ДНК, содержащая цитидинфосфат-гуанозиновые повторы. Напротив, цитокины Тh2-клеток (ИЛ-4), простагландин Е2, оксид азота, низкоаффинные взаимодействия Т-лимфоцитов с АПК и небольшие количества антигена способствуют формированию Тh2-фенотипа.

Антигенпредставляющие (дендритные) клетки при аллергических реакциях Дендритные клетки, клетки Лангерганса, моноциты и макрофаги играют важную роль в аллергическом воспалении, так как представляют аллергены Т-лимфоцитам и способствуют накоплению эффекторных клеток в очагах воспаления. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) - это разнородная группа клеток, объединенных общей способностью представлять антигены, связанные с молекулами МНС. Среди различных антиген представляющих клеток (АПК) только ДК и клетки Лангерганса способны премировать наивные Т-лимфоциты. Таким образом, именно они ответственны за первичный иммунный ответ, т. е., за сенсибилизационную фазу аллергической реакции. Антиген презентующие клетки (АПК) локализуются преимущественно в лимфоидных органах и коже. Моноциты и макрофаги, вероятно, играют большую роль в активации Т-лимфоцитов памяти и фазе реализации аллергической реакции. Дендритные клетки, расположенные в периферических тканях, таких как кожа, собственная пластинка кишки и легкие, относительно незрелы. Они обладают фагоцитарной активностью, но экспрессируют на поверхности меньше HLA и костимуляторных молекул, чем зрелые АПК. Поглотив антигены, они мигрируют в Т-клеточные области лимфатического узла, дренирующего данный участок ткани. В процессе миграции дендритные клетки претерпевают фенотипические и функциональные изменения: на их поверхности появляется больше HLA I и II классов и костимуляторных молекул, способных взаимодействовать с CD28 Т-лимфоцитов. В лимфатических узлах дендритные клетки непосредственно представляют переработанные антигены Т-лимфоцитам, запуская пролиферацию и дифференцировку последних. В соответствии со способностью индуцировать пролиферацию Тh1- или Тh2-лимфоцитов дендритные клетки подразделяют на ДК1 и ДК2. Основная роль в индукции пролиферации Thl-клеток принадлежит ИЛ-12, который секретируется ДК1. Мощным стимулятором этой секреции является ИФН-у. ДК2 не секретируют ИЛ-12 и поэтому пролиферируют именно Тh22-клетки. Гистамин и простагландин Е2 угнетают продукцию ИЛ-12 и участвуют в формировании ДК2. Особенность атопических реакций заключается в присутствии на поверхности АПК аллерген специфического IgE. Формирование комплекса рецептора I Fc-фрагмента (FceRI) с IgE и аллергеном (FceRI/IgE/аллерген) на поверхности АПК значительно облегчает захват и представление аллергена.

Клиническое значение этого феномена подтверждается тем, что для возникновения экзематозных повреждений от воздушных аллергенов, наносимых на кожу больных диффузным нейродермитом, необходимо присутствие FceRI-позитивных клеток Лангерганса, несущих на поверхности молекулы IgE. Роль низкоаффинного рецептора II Fc-фрагмента IgE (FceRII, CD23) на моноцитах-макрофагах менее ясна, хотя при некоторых условиях он, по-видимому, также облегчает захват антигена. Перекрестное связывание этого рецептора, как и FceRI, на моноцитах-макрофагах способствует выделению медиаторов воспаления.

трансплантация мозг заболевание

3. Основные причины и симптомы развития РТПХ

Основной причиной является тот факт, что костный мозг вырабатывает различные клетки крови, включая лимфоциты, которые осуществляют иммунный ответ. В норме стволовые клетки находятся в костном мозге.

Поскольку лишь однояйцевые близнецы обладают абсолютно идентичными типами ткани, донорский костный мозг полностью не соответствует тканям реципиента. Именно это различие и заставляет Т-лимфоциты (тип белых кровяных клеток) донора воспринимать организм реципиента как чужеродный и атаковать его.

Острая форма РТПХ обычно развивается в течение первых трех месяцев после операции, а хроническая реакция возникает позже и может длиться в течение всей жизни пациента. Риск РТПХ при получении трансплантата от родственного донора составляет 30-40%, при неродственной трансплантации он возрастает до 60-80%. Чем ниже показатель совместимости между донором и реципиентом, тем выше у последнего риск развития РТПХ.

После операции пациент вынужден принимать препараты, подавляющие иммунную систему: это помогает снизить шансы возникновения заболевания и уменьшить степень его тяжести.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Понятие и функции стволовых клеток, их типы в зависимости от способов получения, потенциал. Характеристики эмбриональных стволовых клеток. Дифференцировки стволовых клеток костного мозга. Органы и ткани, которые ученые смогли вырастить с их помощью.

презентация , добавлен 04.11.2013

Исторические данные об осуществлении первой трансплантации костей, костного мозга, печени, почки. Презумпция согласия на донорство органов умершего. Этические соображения о продаже органов живого человека. Проблема отторжения чужеродного тела организмом.

реферат , добавлен 05.12.2010

Частота мозговых осложнений в зависимости от срока выполнения и вида кардиохирургических вмешательств. Основные механизмы повреждения мозга во время операции. Изучение факторов риска развития неврологических осложнений после кардиохирургических операций.

презентация , добавлен 03.02.2014

Исторические аспекты трансплантации костного мозга. Гемопоэтические стволовые клетки. Роль микроокружения. Перспективы лечения миеломной болезни. Круг необходимых исследований для отбора больных на трансплантацию костного мозга и мониторинг систем.

диссертация , добавлен 05.09.2015

Основные способы получения стволовых клеток в клеточной медицине. История их открытия и изучения в ХХ веке. Уникальность их строения, Выращивание органов для трансплантации. Виды тканеспецифичных стволовых клеток. Сферы применения клеточных технологий.

презентация , добавлен 30.03.2014

Описание механизмов активной и пасивной сенсибилизации. Имунные реакции, ведущие к отторжению трансплантата. Виды трансплантантов: сингенные, аллогенные, ксеногенные. Реакция отторжения трансплантанта как имунный ответ реципиента на пересадку ткани.

презентация , добавлен 02.04.2014

Проблемы и направления трансплантологии. Типы трансплантации. Процесс отторжения пересаженного органа. Перспективы использования свиней в качестве доноров для человека. Искусственные руки и ноги, протезы. Выращивание новых органов из стволовых клеток.

презентация , добавлен 03.11.2014

Основное свойство стволовых клеток - дифференциация в другие типы клеток. Виды стволовых клеток. Рекрутирование (мобилизация) стволовых клеток, их пролиферация. Болезни стволовых клеток, их иммунология и генетика. Генная терапия и стволовые клетки.

курсовая работа , добавлен 20.12.2010

реферат , добавлен 17.10.2013

Врожденные нарушения системы иммунитета. Классификация первичных иммунодефицитов. Длительно удерживающаяся гипертермическая реакция. Использование заместительной терапии и трансплантации костного мозга. Постоянная профилактика инфекционных заболеваний.

Реакция «трансплантат против хозяина » (РТПХ) или «вторичная болезнь» развивается у большинства больных после трансплантации костного мозга при тяжелом комбинированном иммунодефиците. Реакция трансплантат против хозяина возникает как осложнение при пересадке костного мозга больным апластической анемией и лейкозами. Она может быть иногда и следствием переливания крови иммунодефицитному реципиенту. Более резкая (врожденная) форма РТПХ является результатом взаимодействия лимфоцитов матери с антигенами гистосовместимости тканей иммуно-дефицитного плода.

Реакция развивается при следующих условиях: 1. трансплантат должен обладать иммунологической активностью; 2. в тканях реципиента должны содержаться антигены, отсутствующие в тканях донора (антигенная чужеродность реципиента для иммуно-логически активного донора); 3. иммунологическая инертность (пассивность) реципиента, неспособность отторгать трансплантированные клетки донора.

Клетками-эффекторами при реакции трансплантат против хозяина являются цитотоксические Т-киллеры. Кожа является первичным органом-мишенью при РТПХ. В основе РТПХ и ряда кожных заболеваний (красная волчанка, склеродермия и др.) лежат общие механизмы. Иммуногистохимически при РТПХ в коже выявляются супрессорные цитотоксические Т8+-лимфоциты, локализующиеся среди кератиноцитов и клеток Лангерганса (Т-киллеры являются разновидностью супрессорных Т-лимфоцитов). Клетками-мишенями в эпидермисе при РТПХ являются кератиноциты и клетки Лангерганса.

Клиника кожных проявлений реакции трансплантат против хозяина

Острая форма реакции трансплантат против хозяина проявляется появлением на коже пятнисто-папулезных высыпаний, преимущественно на лице, ушных раковинах, верхней половине туловища, ладонях и подошвах. На местах давления могут формироваться пузыри. Такие поражения сходны с токсическим некролизом и часто ведут к смерти больного.

Хроническая реакции трансплантат против хозяина характеризуется либо генерализованным, либо локализованным поражением кожи и делится по типу высыпаний на лихеноидную и склеротическую фазы, следующие обычно одна за другой. Лихеноидные папулы имеют фиолетовую окраску, напоминая элементы красного плоского лишая, часто располагаются на ладонях и подошвах, но могут быть распространёнными и иметь тенденцию к слиянию, сопровождаются зудом. После себя оставляют очаги интенсивной гиперпигментации с неправильными очертаниями. При более поздней склеротической фазе на коже появляются очаги уплотнения, напоминающие склеродермию.

Придатки кожи при этом атрофируются, часто формируется алопеция. Кожа в очагах теряет эластичность, с участками атрофии, гипо- и гиперпигментации.

Острая реакция трансплантат против хозяина характеризуется вакуольной дистрофией базальных клеток эпидермиса и эпителия волосяных фолликулов, что сочетается с проникновением лимфоцитов в эпидермис и небольшими лимфоцитарными инфильтратами в дерме. Часто отмечается лимфоассоциированный апоптоз кератиноцитов (такие апоптотически измененные кератиноциты лежат рядом в тесном контакте с интраэпидермальными лимфоцитами - сателлитный некроз). При нарастании вакуольной дистрофии происходит отслойка эпидермиса с образованием пузырей. По степени тяжести поражения эпидермиса обычно определяют тяжесть течения РТПХ: при РТПХ I степени возникает вакуольная дистрофия базальных клеток.

II степень характеризуется апоптозом кератиноцитов с массивным проникновением в эпидермис лимфоцитов, а при III степени нарастает периваскулярная инфильтрация лимфоцитов дермы. IV степень РТПХ характеризуется некрозом эпителиоцитов, возникновением паракератоза, а при эпидермальном некролизе - отеком сосочков дермы. Тяжесть кожных проявлений РТПХ обычно прямо зависит от количества инфильтрирующих эпидермис и дерму лимфоцитов.

Хроническая реакция трансплантат против хозяина . При ранней лихеноидной хронической РТПХ гистологические изменения сходны с таковыми при идиопатическом красном плоском лишае. Отмечаются выраженный гиперкератоз, вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Под эпидермисом формируется инфильтрат, в состав которого входят лимфоциты, эозинофильные лейкоциты, некоторое количество плазмоцитов и клетки, содержащие пигмент (меланофоры). Отличием этого инфильтрата от инфильтрата при красном плоском лишае является его меньшая плотность и большее разнообразие входящих в его состав клеток (при красном плоском лишае в состав инфильтрата входят в основном лимфоциты).

Поздняя склеротическая фаза хронической реакции трансплантат против хозяина характеризуется гистологической картиной, сходной со склеродермией: формируется атрофия эпидермиса, местами сохраняется вакуольная дегенерация базальных кератиноцитов. Атрофии подвергаются и придатки кожи. В дерме нарастает количество меланофоров, отмечаются очаговые периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты, которые могут располагаться и вокруг придатков кожи. Склеротические изменения захватывают в основном сосочковый слой дермы. В нем изменяется состав коллагеновых волокон, содержание проколлагена I типа увеличивается. Появляются активные фибробласты, тканевые базофилы, лимфоциты, макрофаги и меланофоры.

В клинической практике для компенсации врожденной иммунологической недостаточности илиприобретенной недостаточности иногда вынуждены прибегать к пересадке клеток кроветворной и лимфоидной ткани. Поскольку в клеточном трансплантате содержатся иммунокомпетентные клетки, то, как правило, развивается реакция этих клеток на антигены реципиента. Реакция получила название реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) .

Для экспериментального воспроизведения РТПХ необходимо соблюдение следующих условий:

1) реципиент должен быть толерантным к введенным чужеродным клеткам;

2) трансплантируемые клетки должны обладать иммунологической компетенцией;

3) между клетками донора и реципиента должны существовать антигенные различия.

В эксперименте реакцию оценивают либо по увеличению селезенки илилимфатических узлов , либо по смертности иммунологически инертного реципиента, которому введены лимфоциты генетически отличающегося донора.

Один из вариантов РТПХ - увеличение массы и количества клеток в лимфатическом узле, регионарном к месту введения чужеродных лимфоцитов. Схема постановки реакции представлена на рис. 9.5 .

Мышам (А*В)F1 вводят лимфоциты одного из родителей (А или В) в подушечку одной из лап. Реципиент иммунологически толерантен к введенным клеткам, так как антигены родителей полностью представлены в гибриде. Через 7 дней определяют массу или количество клеток в подколенном (регионарном к месту введения клеток) лимфатическом узле. Отношение числа клеток в "опытном" лимфатическом узле к числу клеток в "контрольном" узле дает индекс РТПХ. При отношении опыт:контроль, дающем индекс более 1,3, реакция считается положительной.

Введенные чужеродные лимфоциты распознают неродственные антигены реципиента и формируют антигенспецифическую реакцию. В процесс распознавания включаются две субпопуляции лимфоцитов: предшественники CD8 T-клеток и предшественникиCD4 T-клеток . Результатом реакции является накопление зрелых CD8 Т-клеток.

Число клеток в селезенке или лимфатическом узле увеличивается не только за счет пролиферации введенных лимфоцитов, но и в результате привлечения в зону реакции собственных клеток реципиента.

Естественные киллеры ,натуральные киллеры (англ. Natural killer cells (NK cells) ) - большие гранулярныелимфоциты , обладающие цитотоксичностью противопухолевых клеток и клеток, зараженныхвирусами . В настоящее время NK-клетки рассматривают как отдельный класслимфоцитов . NK выполняют цитотоксические ицитокин -продуцирующие функции. NK являются одним из важнейших компонентов клеточноговрождённого иммунитета . NK формируются в результате дифференцировки лимфобластов (общих предшественников всех лимфоцитов). Они не имеютТ-клеточных рецепторов , CD3 или поверхностных иммуноглобулинов, но обычно несут на своей поверхности маркеры CD16 и CD56 у людей или NK1.1/NK1.2 у некоторых линий мышей. Около 80% NK несут CD8.

Эти клетки были названными естественными киллерами, поскольку, по ранним представлениям, они не требовали активации для уничтожения клеток, не несущих маркеров главного комплекса гистосовместимости I типа.

Основная функция NK - уничтожение клеток организма, не несущих на своей поверхности MHC 1 и таким образом недоступных для действия основного компонента противовирусного иммунитета -Т-киллеров . Уменьшение количества MHC1 на поверхности клетки может быть следствием трансформации клетки в раковую или действием вирусов, таких как папилломавирус и ВИЧ.

Способность NK распознавать «своё» и «чужое» на клетках определяется поверхностными рецепторами. У NK существует сложная система рецепторов , распознающих молекулы собственных клеток организма. Кроме того, NK имеют множество рецепторов кстресс -индуцированным клеточным лигандам, которые свидетельствуют о повреждении клетки. К таким рецепторам относятся естественные рецепторы цитотоксичности (natural cytotoxicity receptors (NCRs), NKG2D. Они активируют цитотоксические функции NK.

Цитокиновые рецепторы

Цитокины играют ключевую роль в активации NK. Поскольку эти молекулы секретируются клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом для NK о присутствии вирусных патогенов. В активации NK принимают участие цитокины IL-12, IL-15, IL-18, IL-2 и CCL5.

Fc рецепторы

NK, как и макрофаги ,нейтрофилы итучные клетки , несут Fc рецепторы, которые активируют клетку при связывании с Fc фрагментами антител. Это позволяет NK атаковать инфицированные клетки одновременно с гуморальным ответом илизировать клетки с помощью антител-зависимого цитотоксического действия.

Активирующие и ингибирующие рецепторы

Общая схема. Ингибирующий и активирующий сигналы NK.

Для предотвращения атаки на неповрежденные клетки на поверхности NK имеется система регуляторных рецепторов (inhibitory NK cell receptors). Эти рецепторы можно разделить на 2 больших семейства:

killer lectin-like receptors (KLRs ) - гомологи рецепторов-лектинов С типа.

killer cell immunoglobulin -like receptors (KIRs ) - рецепторы, содержащиеиммуноглобулин -подобныедомены .

Регуляторные рецепторы, связываясь с неповреждёнными молекулами MHC I , индуцируют ингибиторный сигнал, подавляя активацию NK .

Связывание активирующих рецепторов NK со своими лигандами (присутствующими только на повреждённых клетках) активирует цитотоксическую функцию NK.

Пересадки клеток костного мозга занимают обособленное место в практике трансплантаций. Во-первых, их осуществляют в форме инфузий суспензий клеток, а не подсадки солидной ткани. Во-вторых, при пересадке аллогенного костного мозга мобилизуются иммунные механизмы, отличные от таковых при трансплантации солидных органов. В-третьих, подобная трансплантация несет опасность иммунологической агрессии со стороны пересаженной ткани.
Наиболее типичные показания для пересадки костного мозга - необходимость компенсации недостаточности кроветворения при разного рода цитопениях и замещение костного мозга, разрушенного в результате действия ионизирующих излучений, в том числе с лечебной целью (например, при гемобластозах). Основные отличия иммунных механизмов отторжения костного мозга от типичных механизмов трансплантационного иммунитета состоят в большем степени вовлечении NK-клеток и реальной роли антител в отторжении аллогенного костного мозга.
Трансплантация аллогенного костного мозга, содержащего Т-лимфоци- ты, может послужить основой для возникновения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (рис. 4.11). РТПХ, возникающую при клинических пересадках костного мозга, обозначают как болезнь «трансплантат против хозяина». Уже из названия следует, что эта реакция направлена против антигенов хозяина и осуществляется пересаженными клетками.

Рис. 4.11. Схема индукции реакции «трансплантат против хозяина»

Впервые РТПХ была воспроизведена путем нанесения на хорион-аллан- тоисную оболочку куриного эмбриона лимфоцитов родительской линии. При этом на оболочке появлялись очаги пролиферации лимфоцитов, а затем лимфоидные клетки повреждали ткани эмбриона. В настоящее время общепринятым подходом для воспроизведения РТПХ в экспериментах на мышах служит введение лимфоидных клеток родительской линии (из любого источника, чаще всего - из лимфатических узлов) гибридам F1. В этом случае реципиент не способен отторгать подсаженные клетки, так как они не содержат чужеродных антигенов, но эти клетки распознают молекулы гистосовместимости, унаследованные гибридами от второго родителя, и реагируют на них. При внутривенном введении на 7-10-е сутки развивается системная реакция, сопровождающаяся сплено- и гепатомегалией, а при введении высоких доз клеток (особенно молодым животным) - гибелью реципиентов. При введении клеток в стопу развивается локальная реакция, выявляемая по увеличению региональных лимфатических узлов. Этот вариант часто применяют в экспериментах в качестве теста на состояние клеточного иммунного ответа у донора клеток. Другой вариант воспроизведения РТПХ состоит во введении лимфоцитов аллогенному реципиенту с подавленным иммунитетом (например, облученным взрослым, мышам с врожденным иммунодефицитом или новорожденным). Развитие РТПХ при введении родительских клеток новорожденным гибридам F1 сопровождается задержкой роста, облысением, поражением слизистых оболочек с диареей, кахексией. Такое состояние называют болезнью задержки роста (runt-синдром) или синдромом истощения (wasting-синдром).
Как уже было отмечено, у человека болезнь «трансплантат против хозяина» является следствием лечебных процедур - обычно после введения костного мозга, реже - суспензии лимфоидных клеток, больным, облученным с лечебной целью или при радиационных катастрофах. Болезнь может быть индуцирована также пересадками органов, богатых лимфоидными клетками, например, легких или фрагментов кишечника. Болезнь развивается в двух вариантах - остром и хроническом. Острая болезнь «трансплантат против хозяина» развивается в течение 100 сут (в типичных случаях - на второй декаде) после облучения и пересадки костного мозга. Раньше ее называли вторичной радиационной болезнью, понимая под первичной прямые последствия облучения. Реакция на антигены MHC протекает тяжелее реакции на слабые антигены гистосовместимости.
Типичную для экспериментальной РТПХ клиническую картину, состоящую в увеличении селезенки, лимфатических узлов и печени наблюдают достаточно редко. Чаще всего наблюдается поражение трех «мишеней» - кожи (эпидермиса), печени (эпителия желчных протоков, но не гепатоцитов) и пищеварительного тракта (слизистой оболочки). Проявлениями РТПХ в этом случае являются сыпь, желтуха, диарея, кишечные кровоизлияния. Массивное слущивание эпителия слизистой оболочки кишечника или обширные некротические процессы могут приводить к смертельному исходу.
Хроническая болезнь «трансплантат против хозяина» развивается позже 100 сут после подсадки костного мозга. Она проявляется фиброзом и атрофическими процессами без некрозов. Поражаются те же эпителиальные ткани и органы, что и при острой форме болезни, а также легкие.

При острой экспериментальной РТПХ основной мишенью донорских лимфоцитов служат молекулы MHC-II и в первую очередь поражаются экспрессирующие их клетки (клетки Лангерганса в коже, дендритные и эпителиальные клетки в тимусе и др.). Это основная причина развития сопутствующего иммунодефицита. Хроническая РТПХ в большей степени направлена против молекул MHC-I. Поскольку при пересадках клеток происходит отбор доноров, совместимых по MHC, болезнь «трансплантат против хозяина», регистрируемая в практике трансплантаций, обычно обусловлена реакцией Т-клеток на слабые антигены гистосовместимости. Ключевая роль в патогенезе РТПХ и соответствующей болезни принадлежит Т-лимфоцитам, как CD4+ (преимущественно), так и CD8+(рис. 4.12). Допускают участие в реакции NK-клеток. Если механизмы запуска реакции в целом понятны, то механизм формирования клинических проявлений объяснить сложнее. Увеличение лимфоидных органов и печени связаны с размножением лимфоидных клеток, причем не только донора, но и собственных клеток реципиента в ответ на цитокины, выделяемые активированными донорскими клетками. Цитокины участвуют также в повреждении эпителиальных клеток, которое предотвращают антитела к IL-1 и TNFa. Вероятно, в развитии кахексии при острой РТПХ участвует

Рис. 4.12. Клеточные механизмы реакции «трансплантат против хозяина». В основе реакции лежат те же механизмы, которые отвечают за отторжение аллотрансплантата: перфорин- и Fas-зависимый апоптоз клеток-мишеней, нарушение питания пораженных участков вследствие развития воспаления

TNFa, а развитие фиброза при хронической болезни «трансплантат против хозяина» не обходится без участия TGFp.
Общепринятый подход к профилактике болезни «трансплантат против хозяина» состоит в удалении Т-клеток из пересаживаемого костного мозга. Это действительно предотвращает развитие заболевания, но при этом ухудшается приживление трансплантируемых клеток в костном мозгу реципиента. Полагают, что для приживления (независимо от совместимости по MHC) необходимы цитокины, вероятнее всего, колониестимулирующие факторы, выделяемые Т-клетками. В настоящее время разрабатывают подходы к профилактике болезни «трансплантат против хозяина» путем добавления к пересаживаемым клеткам костного мозга регуляторных Т-лимфо- цитов, подавляющих функциональную активность Т-клеток. Одновременно развивается подход, заменяющий пересадку костного мозга переливанием крови (точнее лейкомассы), в которую предварительно мобилизованы (с помощью введения G-CSF) стволовые кроветворные клетки. Присутствие в крови зрелых Т-клеток повышает угрозу развития РТПХ, что создает необходимость освобождения от них переливаемой лейкомассы.
Серьезную проблему при пересадке костного мозга составляет недостаточная эффективность восстановления Т-лимфоцитарного ростка, в особенности CD4+ Т-хелперов, обусловленная как недостаточной функциональной активностью тимуса во взрослом организме, так и нарушением гомеостатических процессов, прежде всего ослаблением экспрессии молекул MHC-II, приводящим к уменьшению объема ниш для CD4+ Т-клеток.

Что такое РТПХ? Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) – патологический процесс в организме реципиента после трансплантации иммунокомпетентных тканей, обусловленный иммунологической реакцией донорской ткани против тканей реципиента

Немного истории 1956 год – Barnes et al. описали у животных РТПО при алло-ТГСК. Несмотря на снижение частоты рецидивов, такие реципиенты умирали от «синдрома истощения» («wasting syndrom») Сегодня этот синдром известен, как РТПХ 1957 год – первая ТГСК у человека была выполнена E. D. Thomas В последующие 10 лет было заявлено о 200 случаях ТГСК: 5 успешных трансплантаций Почти в 100% случаев летальность в раннем посттрансплантационном периоде (100 дн.) была обусловлена именно РТПХ 1970 -е – систематическое HLA-типирование и использование иммуносупрессивных препаратов уменьшили частоту острой РТПХ после родственных ТГСК до 10% (летальность в позднем периоде составляет более 70% На сегодняшний день летальность, связанная с РТПХ, составляет 15 -40%

Основные условия возникновения РТПХ (R. E. Billingham, 1967) 1. Попадание иммунокомпетентных клеток донора (зрелых Т-клеток) в организм хозяина (подобная ситуация возможна также при трансплантации солидных органов) 2. Иммуно-скопрометированный статус реципиента 3. Антигенное несоответствие тканей донора и реципиента (не возникает при аутологичной и сингенной трансплантации)

Классификация РТПХ Острая РТПХ (о. РТПХ) развивается в первые 100 дней после алло-ТГСК Хроническая РТПХ (хр. РТПХ) – после 100 дней с момента алло-ТГСК v первичную (в случае, если в остром периоде не наблюдалось признаков РТПХ); v рецидивирующую (если у пациента развилась острая РТПХ, которую удалось купировать ранее); v прогредиентную (если острая РТПХ продолжается и после +100 дня после ТГСК). В настоящее время также выделяют overlap-синдром (перекрестный синдром), который может иметь признаки и острой, и хронической РТПХ вне зависимости от сроков развития.

Патофизиология острой РТПХ! Острая РТПХ представляет собой избыточную, но нормальную воспалительную реакцию в ответ на аллоантигены со стороны лимфоцитов донора Фазы острой РТПХ: 1. Активация антигенпрезентирующих клеток 2. Активация, дифференцировка и миграция донорских Тлимфоцитов 3. Эффекторная фаза

Первая фаза о. РТПХ активация антиген-презентирующих клеток (АПК) К активации АПК приводит: значительное повреждение тканей в ходе предшествующей химиотерапии, лучевой терапии, инфекционных процессов и кондиционирования «цитокиновая буря» – секреция повреждёнными тканями провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1) увеличение экспрессии молекул адгезии, ко-стимулирующих молекул, антигенов MHC, градиента хемокинов – так называемых «сигналов опасности» Среди АПК, наиболее важную роль в инициации о. РТПХ играют дендритные клетки. На фоне отсутствия профессиональных АПК гемопоэтического происхождения, их роль могут выполнять: мезенхимные стволовые клетки эндотелиальные, эпителиальные клетки клетки соединительной ткани

Вторая фаза о. РТПХ Активация, дифференцировка и миграция донорских Т-лимфоцитов К дифференцировке и активации донорских Т-лимфоцитов приводит: Взаимодействие с праймированными АПК (наибольшее значение имеют АПК хозяина, а не донора Действие провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1) Взаимодействия ТCR с аллоантигеном представленном на МНС недостаточно для активации Т-клеток. Необходима также костимуляция между костимуляторными молекулами Т-клеток и их лигандами на АПК. Сигналы опасности, генерируемые в первой фазе, улучшают эти взаимодействия. T-клетки АПК Адгезия T-клетки АПК Узнавание T-клетки АПК Костимуляция T-клетки АПК Неизвестно ICAMs LFA-1 TCR/CD 4 MHC II CD 28 CD 80/86 CD 154 (CD 40 L) CD 40 LFA-1 ICAMs TCR/CD 8 MHC I CD 152 (CTLA-4) CD 80/86 CD 134 (OX 40) CD 134 L (OX 40 L) CD 2 (LFA-2) LFA-3 ICOS B 7 H/B 7 RP-1 CD 137 (4 -1 BB) CD 137 L (41 BBL) PD-1 PD-L 1, PD-L 2 HVEM LIGHT

Вторая фаза о. РТПХ Активация, дифференцировка и миграция донорских Т-лимфоцитов При наличии антигенного несоответствия донора и реципиента в системах HLA I класса происходит преимущественная дифференцировка донорских лимфоцитов в CD 8+ T-клетки, при несоответствии в HLA II класса - в CD 4+ T-клетки. Активация Т-лимфоцитов обеспечивает запуск каскада провоспалительных цитокинов, в частности IL-2. Под влиянием IL-2 аллореактивные донорские Т-лимфоциты дифференцируются в эффекторные клетки. Т-лимфоциты дифференцируются в Th 1 под влиянием соответствующей костимуляции и необходимых провоспалительных сигналов (IL-1, 2 и IF-γ). Дисбаланс в системе Th 1/Th 17 (относительно большое количество Th 1 и малое - Th 17) прямо связан с риском развития РТПХ, а также коррелирует с тяжестью клинических проявлений.

Третья фаза о. РТПХ Эффекторная фаза Наиболее сильная иммунная реакция развивается в отношении: клеток базального слоя эпидермиса волосяных луковиц крипт тонкой кишки гепатоцитов Именно они становятся мишенями для NK-клеток Механизмы цитотоксического действия NK-клеток: цитотоксические молекулы (перфорины, гранзим В и др.) Fas-Fas лигандное взаимодействие (на гепатоциты/эпителий протоков) Цитокиновое эффекторное звено: IF-γ (повышает экспрессию хемокиновых рецепторов, а также усиливает чувствительность макрофагов и моноцитов к липополисахаридам (ЛПС) TNFα, IL-2 ЛПС (ещё более стимулируют выработку провоспалительных цитокинов) Экспериментальные данные также показывают, что активированные NK донора могут уменьшить РТПХ путем элиминации АПК хозяина или секреции TGFbeta

Роль CD 4+ CD 25+ FOXP 3 Т-лимфоцитов Т-лимфоциты с фенотипом CD 4+CD 25+ FOXP 3 являются регуляторными Т -лимфоцитами (Тreg) и вырабатывают иммуносупрессивные цитокины, такие как IL-10, TGF-β Имеются данные о том, что в биоптатах кожи у пациентов с РТПХ, в сравнении с нормальной кожей, регистрируется значимое снижение Тreg лимфоцитов, и чем это количество меньше, тем тяжелее течение РТПХ В то же время, пациенты с большим количеством Тreg значительно лучше поддаются терапии, направленной на купирование РТПХ. ! Продуцируемый Th 1 -клетками IL-2 , оказывающий провоспалительное действие при РТПХ и являющийся мишенью терапии профилактике РТПХ (такролимус, циклоспорин), оказывает решающее активирующее влияние на функцию Тreg (кластер дифференцировки CD 25 соответствует рецептору IL-2)

Клинические проявления о. РТПХ В ходе развития острой РТПХ наиболее часто поражаются кожа, ЖКТ и печень Клинические симптомы со стороны кожи проявляются: эритематозная, макулопапулёзная сыпь на ладонях и подошвах эпидермолиз Со стороны печени: тяжесть в правом подреберье повышение уровня: ü прямого билирубина ü щелочной фосфатазы ü АЛТ, АСТ, Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота анорексия диарея спастические абдоминальные боли острая кишечная непроходимость кровотечения

Стадии о. РТПХ по H. Glucksberg (1974) Орган Кожа Печень Концентрация прямого билирубина: Площадь поражения поверхности тела: Стадии ЖКТ Стадия 0: 15 мг/д (>256 мкмоль/л) Cуточный объем потери жидкости при диарее: Стадия 0: 500 мл/день Стадия 2: >1000 мл/день Стадия 3: >1500 мл/день Стадия 4: ОКН, кровотечения Стадия о. РТПХ Кожа Печень ЖКТ I 1 -2 0 0 II 1 -3 1 и/или 1 III 2 -3 2 -4 и/или 2 -3 IV 2 -4 и/или 2 -4

A – стадия 1 B, C – стадия 2 D – стадия 3 E – стадия 4 Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Kuten-Shorrer, Michal, DMD; Woo, Sook-Bin, DMD, MMSc; Treister, Nathaniel S. , DMD, DMSc. . Published April 1, 2014. Volume 58, Issue 2. Pages 351 -368. © 2014. Brinster, Nooshin K. , MD; Liu, Vincent, MD… ; Diwan, A. Hafeez, MD, Ph. D; Mc. Kee, Phillip H. , MD, FRCPath. . Published January 2, 2011. Pages 42 -43. © 2011. Kittanamongkolchai, Wonngarm, MD; Srivali, Narat, MD… ; Ratanapo, Supawat, MD; Cheungpasitporn, Wisit, MD; Leonardo, James M. , MD. . Published April 1, 2013. Volume 31, Issue 4. Pages 748 -749. © 2013.

РХПГ-ассоциированный ангиоматоз правой верхней конечности у 58 -и летней женщины, прогрессировавший в течение 1 года, несмотря на терапию ритуксимабом, микофентолата мофетилом и преднизолоном Первый визит (A), 1 месяц (B) и 2 месяца (C) после начала лечения сиролимусом Kaffenberger, Benjamin H. , MD; Zuo, Rena C. , BA… ; Gru, Alejandro, MD; Plotner, Alisha N. , MD; Sweeney, Sarah A. , MD; Devine, Steven M. , MD; Hymes, Sharon R. , MD; Cowen, Edward W. , MD, MHSc. . Published October 1, 2014. Volume 71, Issue 4. Pages 745 -753. © 2014.

Основные препараты для профилактики и лечения о. РТПХ Препарат Механизм действия Глюкокортикостероиды Прямая лимфоцитотоксичность, подавляет провоспалительные цитокины, такие как TNF-α Метатрексат Циклоспорин А Такролимус (FK 506) Микофентолата мофетил Сиролимус Антитимоцитарный глобулин(ATG) Антиметаболит: ингибирует пролиферацию Тклеток Подавляет образование и выход из клеток IL-2 и его связывание со специфическими рецепторами. Нарушает дифференцировку и пролиферацию Тклеток Ca 2 + - зависимое ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции. Подавляет образование IL-2 Ингибирует синтез пуринов de novo m. TOR – ингибитор – подавление активации лимфоцитов Поликлональный иммуноглобулин

Хроническая РТПХ (хр. РТПХ) – после 100 дней с момента алло-ТГСК первичную (в случае, если в остром периоде не наблюдалось признаков РТПХ); рецидивирующую (если у пациента развилась острая РТПХ, которую удалось купировать ранее); прогредиентную (если острая РТПХ продолжается и после +100 дня после ТГСК) Наличие о. РТПХ любой степени тяжести повышает вероятность развития хр. РТПХ (его частота составляет 30 -60%) Считается, что в основе хр. РТПХ лежат механизмы аутоиммунного повреждения, связанные с нарушением отрицательной селекции Тклеток. Образование аутореактивных клонов Т-клеток при хр. РТПХ связано с повреждением тимуса различной этиологии: о. РТПХ кондиционирование возрастная инволюция и атрофия

Дерматологические проявления хр. РТПХ Сухой кератоконъюнктивит, блефарит Светочувствительная сыпь, похожая на волчаночную эритему или дерматомиозит Проявления схожие со склероатрофическим лишаём Нарушение потоотделения Ксеродермоподобные проявления Проявления схожие с плоским лишаём Алопеция (часто рубцовая) Поражение полости рта Пойкилодермия Фолликулярноподобный кератоз Леопардоподобная гиперпигментация Ксероз Витилиго-подобная лейкодерма Дистрофия ногтей Склеродермоподобные проявления Фасциит, подкожный склероз Вовлечение гениталий Псориазоформные проявления Язвенные поражения Ихтиозоподобные проявления Ангиоматозные папулы Экзематозные проявления с подошвенным гиперкератозом

A – плоский лишай-подобная форма с поствоспалительной гиперпигментацией B – лишай-подобная форма (ранняя) C – лишай-подобная форма (поздняя) Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

D, E – склеродермоподобная форма F – эозинофильно-фасциитоподобная форма Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Клинические проявления хр. РТПХ Сухой синдром Облитерирующий бронхиолит Повышение уровня билирубина, трансаминаз Пищеводные стриктуры, стенозы, с развитием одинофагии Кардиомиопатия, нарушения ритма, гидроперикард Миозиты, миалгии Нефротический синдром Тошнота, рвота Тромбоцитопения, лимфопения, эозинофилия, образование аутоантител Нейропатия Экзокринная недостаточность поджелудочной железы Диарея Ригидность и контрактуры суставов в связи с их склерозированием и развитием артритов

Клинические проявления хр. РТПХ Офтальмологические Необратимое повреждение слёзных желёз приводит ксерофтальмии, жжению, светобоязни. Конъюнктивиты при хр. РТПХ редки, но имеют плохой прогноз к Ротовая полость Поражение слюнных желёз приводит к ксеростомии. При осмотре выявляется эритема, с небольшим числом белых бляшек Гастроинтестинальные Возможно развитие одинофагии, вследствие поражения пищевода и образования стриктур. Симптомы поражения ЖКТ неспецифичны. Как правило, пациенты со стойкими гастроинтестинальными симптомами имеют и острое, и хроническое поражение

a - Стадия I поражения глаз при хр. РТПХ: конъюнктивальная гиперемия; b - Стадия II: конъюнктивальная гиперемия с хемозом c – Стадия III: псевдомембранозный конъюнктивит; d – Стадия IV псевдомембранозный конъюнктивит со слущиванием эпителия роговицы. Kim, Stella K. ; Kim, Rosa Y. ; Dana, M. Reza. . Published January 2, 2008. Pages 4821 -4830. © 2008.

Cowen, Edward W. . Published January 1, 2012. Pages 753 -760. e 1. © 2012. Bolognia, Jean L. , MD; Schaffer, Julie V. , MD… ; Duncan, Karynne O. , MD; Ko, Christine J. , MD. Published January 1, 2014. Pages 374 -380. © 2014.

Клинические проявления хр. РТПХ Со стороны печени Типичны симптомы холестаза с щелочной фосфатазы и билирубина повышением концентрации Лёгочные Кашель и одышка на фоне облитерирующего бронхиолита, либо вследствие склерозирующих процессов в грудной клетке с интактными лёгкими Кроветворение Цитопения вследствие повреждения стромы костного мозга. Описаны также: аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Тромбоцитопения в момент хр. РТПХ диагноза ассоциируется с плохим прогнозом

Клинические проявления хр. РТПХ Иммунологические Хр. РТПХ по своей сути иммунодепрессивное состояние. Пациенты подвержены риску инвазивных грибковых инфекций и пневмоцистной пневмонии Опорно-двигательный аппарат Вовлечение фасций, как правило, связано с изменениями кожи. Фасциит может привести к серьезному ограничению диапазона движения Мышечные спазмы являются частой жалобой у больных с хр. РТПХ, однако миозит встречается редко Частыми симптомами поражения ОДА являются асептический некроз, остеопения и остеопороз вследствие нахождения многих пациентов на стероидной терапии

Лечение хр. РТПХ Хр. РТПХ оказывает значительное влияние на качество жизни, вследствие частого вовлечения нескольких органов и требует длительной иммуносупрессивной терапии Современные методы лечения хр. РТПХ имеют ограниченную эффективность, ни один препарат не был одобрен FDA для использования при хр. РТПХ Наиболее часто используемыми препаратами являются циклоспорин А и преднизолон Экспериментальные методы лечения включают: псорален + ультрафиолет A микофентолата мофетил талидомид экстракорпоральный фотоферез Пентостатин Ацитретин