Карбоцистеин и ацетилцистеин сравнение. Муколитическая терапия: рациональный выбор

Для цитирования: Зайцева О.В. Рациональный выбор муколитической терапии в лечении болезней органов дыхания у детей // РМЖ. 2009. №19. С. 1217

Болезни органов дыхания являются одной из наиболее важных проблем в педиатрии, поскольку до настоящего времени, несмотря на достигнутые успехи, по данным официальной статистики, они занимают одно из первых мест в структуре детской заболеваемости. Одним из основных факторов патогенеза респираторных заболеваний является нарушение механизма мукоцилиарного транспорта, что связано чаще всего с избыточным образованием и/или повышением вязкости бронхиального секрета. Застой бронхиального содержимого приводит к нарушению вентиляционно-респираторной функции легких, а неизбежное инфицирование - к развитию эндобронхиального или бронхолегочного воспаления. Кроме того, у больных с острыми и хроническими болезнями органов дыхания продуцируемый вязкий секрет, помимо угнетения цилиарной активности, может вызвать бронхиальную об-струкцию вследствие скопления слизи в дыхательных путях. В тяжелых случаях вентиляционные нарушения сопровождаются развитием ателектазов.

Следовательно, мукоцилиарный транспорт яв-ля-ется важнейшим механизмом, обеспечивающим санацию дыхательных путей, одним из основных механизмов системы местной защиты органов дыхания и обеспечивает необходимый потенциал барьерной, иммунной и очистительной функций респираторного тракта. Очи-щение дыхательных путей от чужеродных частиц и микроорганизмов происходит благодаря оседанию их на слизистых оболочках и последующему выведению вместе с трахеобронхиальной слизью, которая в нормальных условиях обладает бактерицидным эффектом, т.к. содержит иммуноглобулины и неспецифические факторы защиты (лизоцим, трансферрин, опсонины и др.). Повышение вязкости слизи не только нарушает дренажную функцию бронхов, но и снижает местную защиту дыхательных путей. Было показано, что при увеличении вязкости секрета в нем снижается содержание секреторного Ig А и других иммуноглобулинов.
Таким образом, для воспалительных заболеваний респираторного тракта характерно изменение реологических свойств мокроты, гиперпродукция вязкого секрета и снижение мукоцилиарного транспорта (клиренса). Как следствие, развивается кашель, физиологическая роль которого состоит в очищении дыхательных путей от инородных веществ, попавших извне (как инфекционного, так и неинфекционного генеза) или образованных эндогенно. Сле-до-вательно, кашель - это защитный рефлекс, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей. Однако защитную функцию кашель может выполнять только при определенных реологических свойствах мокроты.
Лечение кашля у детей следует начинать с устранения его причины, следовательно, эффективность терапии прежде всего зависит от правильно и своевременно установленного диагноза заболевания. Однако необходимость лечения собственно кашля, то есть назначения так называемой противокашлевой терапии возникает только тогда, когда он нарушает самочувствие и состояние больного (на-пример, при непродуктивном, сухом, навязчивом кашле). Особенностью этого кашля является отсутствие эвакуации скопившегося в дыхательных путях секрета, при этом не происходит освобождения рецепторов слизистой респираторного тракта от раздражающего воздействия, например, при ирритативном, инфекционном или аллергическом воспалении.
Очевидно, что у детей необходимость в подавлении кашля с использованием истинных противокашлевых препаратов возникает крайне редко, применение их, как правило, с патофизиологических позиций неоправданно. К противокашлевыми препаратам относят лекарственные средства как центрального действия (наркотические - кодеин, дионин, морфин и ненаркотические - глауцин, окселадин, бутамират), так и периферического действия (преноксдиазин).
Следует подчеркнуть, что у детей, особенно раннего возраста, непродуктивный кашель чаще обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением «скольжения» мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия бронхов и сокращения бронхиол. Поэтому целью назначения противокашлевой терапии в подобных случаях является прежде всего разжижение мокроты, снижение ее адгезивных свойств и усиление тем самым эффективности кашля, то есть усиление кашля при условии перевода его из сухого, непродуктивного во влажный, продуктивный.
Лекарственные препараты, улучшающие откашливание мокроты, можно разделить на средства, стимулирующие отхаркивание, и муколитические (или секретолитические) . По составу они могут быть как природного происхождения, так и полученными синтетическим путем. Отхаркивающие препараты увеличивают бронхиальную секрецию, разжижают мокроту и облегчают отхаркивание. Муколитические препараты (ацетилцистеин, бромгексин, амброксол, карбоцистеин, и др.) эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество.
Весьма эффективно увеличивает водную часть бронхиального секрета обильное питье, наилучшими являются щелочные минеральные воды. Эффективным у детей может оказаться обильное питье минеральной воды типа «Боржоми», особенно в сочетании со щелочными ингаляциями. При наличии респираторного заболевания полезно и увлажнение окружающего воздуха, особенно в зимний период в помещении с батареями центрального отопления.
Средства, стимулирующие отхаркивание, предназначены для увеличения объема бронхиального секрета. К этой группе относятся препараты растительного происхождения (термопсис, алтей, солодка и др.) и препараты резорбтивного действия (натрия гидрокарбонат, йодиды и др.). Использование отхаркивающих средств рефлекторно-го действия наиболее эффективно при острых воспалительных процессах в дыхательных путях, когда еще нет выраженных изменений в бокаловидных клетках и мерцательном эпителии, при наличии сухого малопродуктивного кашля. Весьма эффективно их сочетание с муколитиками. Однако препараты данной группы не рекомендуется сочетать с антигистаминными и седативными средствами, а также применять у детей с бронхообструктивным синдромом.
Известно, что средства, стимулирующие отхаркивание (преимущественно фитопрепараты), достаточно часто используются при лечении кашля у детей. Однако это не всегда оправдано. Во-первых, действие этих препаратов непродолжительно, необходимы частые приемы малых доз (каждые 2-3 ч). Во-вторых, повышение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту. Так, препараты ипекакуаны способствуют значительному увеличению объема бронхиального секрета, усиливают или вызывают рвотный рефлекс. Усиливает рвотный и кашлевой рефлексы трава термопсиса. Анис, солодка и душица обладают хорошо выраженным слабительным эффектом и не рекомендуются при наличии у больного ребенка диареи. Ментол вызывает спазм голосовой щели, приводящий к острой асфиксии. В-третьих, лекарственные средства этой группы могут значительно увеличить объем бронхиального секрета, который маленькие дети не в состоянии самостоятельно откашлять, что приводит к так называемому «синдрому заболачивания», значительному нарушению дренажной функции легких и реинфицированию.
По мнению профессора В.К. Таточенко, отхаркивающие фитосредства имеют сомнительную эффективность и у маленьких детей могут вызывать рвоту, а также аллергические реакции (вплоть до анафилаксии). Таким образом, их назначение, скорее, традиция, чем необходимость. Следует также отметить, что растительное происхождение лекарственного средства еще не означает его полной безопасности для ребенка: успех фитотерапии зависит от качества сырья и технологии его переработки.
Муколитические (или секретолитические) препараты в подавляющем большинстве случаев являются оптимальными при лечении болезней органов дыхания у детей. К муколитикам относятся производные цистеина: N-ацетилцистеин (АЦЦ, флуимуцил, Н-АЦ-ратиофарм), карбоцистеин; производные бензиламина: бромгексин, амброксол, а также дорназе, протеолитические ферменты (дезоксирибонуклеаза) и др. Необходимо отметить, что упоминание протеолитических ферментов имеет, скорее, историческое значение, в настоящее время они не используются, т.к. могут спровоцировать бронхоспазм, кровохарканье, аллергические реакции. Исключение составляет рекомбинантная а-ДНК-аза (дорназе), которую в последние годы назначают больным с муковисцидозом.
Муколитические препараты воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество. Некоторые из препаратов этой группы имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества (оральный, ингаляционный, эндобронхиальный и др.), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей.
Общепринятым при выборе муколитической терапии является характер поражения респираторного тракта. Муколитики могут быть широко использованы в педиатрии при лечении заболеваний нижних дыхательных путей, как острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хронический бронхит, бронхиальная астма, врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в том числе муковисцидоз). Назначение муколитиков показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы).
В то же время механизм действия муколитиков отличен, поэтому они обладают разной эффективностью.
Ацетилцистеин (АЦЦ и др.) является одним из наиболее активных и часто используемых муколи-ти-че-ских препаратов. Механизм действия его основан на эффекте разрыва дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Это приводит к деполяризации мукопротеинов, способствует уменьшению вязкости слизи, ее разжижению и облегчению выведения из бронхиальных путей, существенно не увеличивая объема мокроты. Освобождение бронхиальных путей, восстанавливая нормальные параметры мукоцилиарного клиренса, способствует уменьшению воспаления в слизистой бронхов. Муколитический эффект ацетилцистеина выраженный и быстрый, препарат хорошо разжижает вязкую густую мокроту, облегчает ее отхождение с кашлем. Причем ацетилцистеин активен в отношении любого вида мокроты, в т.ч. и гнойной, так как в отличие от других муколитиков обладает способностью разжижать гной.
Эффективность ацетилцистеина в отношении любого вида мокроты особенно важна при бактериальных инфекциях, когда следует быстро уменьшить вязкость мокроты с гнойными включениями, чтобы дать возможность эвакуировать ее из дыхательных путей и предотвратить распространение инфекции. Кроме того, ацетилцистеин тормозит полимеризацию мукопротеидов, снижает вязкость, адгезивность, тем самым оптимизирует функцию мукоцилиарного транспорта и уменьшает степень повреждения бронхиального эпителия.
Ацетилцистеин обладает способностью ингибировать адгезию бактерий на эпителии верхних дыхательных путей, достоверно уменьшая частоту инфекционных осложнений ОРВИ у детей, т.к. снижает колонизацию бактериями и вирусами слизистых оболочек, тем самым предотвращая их инфицирование. Препарат также стимулирует синтез секрета мукозных клеток, лизирующих фибрин и кровяные сгустки, что, безусловно, повышает его эффективность при инфекционном воспалении в дыхательных путях.
Высокая эффективность ацетилцистеина обус-лов-лена его уникальным тройным действием: муколитическим, антиоксидантным и антитоксическим. Анти-ок-си-дантное действие связано с наличием у ацетилцистеина нуклеофильной тиоловой SH-группы, которая легко отдает водород, нейтрализуя окислительные радикалы. Препарат способствует синтезу глутатиона - главной антиокислительной системы организма, что повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободно-радикального окисления, свойственного интенсивной воспалительной реакции. Как результат, уменьшается воспаление бронхов, выраженность клинических симптомов, повышается эффективность лечения воспалительных заболеваний бронхолегочной системы. С другой стороны, прямое антиоксидантное действие ацетилцистеина оказывает существенный протективный эффект в отношении агрессивных агентов, поступающих в организм с дыханием: табачного дыма, городского смога, токсических дымов и прочих загрязнителей воздуха. Антиоксидантные свойства ацетилцистеина обеспечивают дополнительную защиту органов дыхания от повреждающего воздействия свободных радикалов, эндо- и экзотоксинов, образующихся при воспалительных заболеваниях респираторного тракта.
Ацетилцистеин обладает выраженной неспецифической антитоксической активностью - препарат эффективен при отравлении различными органическими и неорганическими соединениями. Детоксикацион-ные свойства ацетилцистеина используются при лечении отравлений. Ацетилцистеин - основной антидот при передозировке парацетамола. I. Ziment описал предот-вращение повреждений печени не только при передозировке парацетамола, но и при геморрагических циститах, вызванных алкилирующими веществами (в частности, циклофосфамидом).
Имеются литературные данные о иммуномодулирующих и антимутагенных свойствах ацетилцистеина, а также результаты пока еще немногочисленных экспериментов, свидетельствующих о его противоопухолевой активности [Остроумова М.Н. и соавт.]. В этой связи высказываются предположения, что ацетилцистеин представляется наиболее перспективным при лечении не только острых и хронических бронхолегочных заболеваний, но также для предупреждения неблагоприятных воздействий ксенобиотиков, промышленной пыли, курения . Отмечают, что потенциально важными являются свойства ацетилцистеина, связанные с его способностью влиять на некоторые метаболические процессы, включая утилизацию глюкозы , перекисное окисление липидов и стимулировать фагоцитоз .
Ацетилцистеин оказывается эффективным при приеме внутрь, парентерально, при эндобронхиальном и при сочетанном введении. Действие препарата начинается через 30-60 мин. и продолжается в течение 4-6 ч. Очевидно, что использование ацетилцистеина показано в первую очередь в случаях непродуктивного кашля, обусловленного вязкой, густой и трудноотделяемой мокротой. Особенно препарат эффективен в терапии острых респираторных заболеваний у жителей больших городов, курильщиков и др., т.е. в случае высокого риска развития осложнений или хронизации воспаления органов дыхания. В отоларингологии также широко используют выраженное муколитическое действие препарата при гнойных синуситах для улучшения оттока содержимого пазух носа.
Показанием к применению ацетилцистеина являются острые, рецидивирующие и хронические заболевания респираторного тракта, сопровождающиеся образованием вязкой мокроты. Это острые и хронические бронхиты с малопродуктивным кашлем, в т.ч. бронхиты курильщика. Применение ацетилцистеина необходимо пациентам, постоянно подвергающимся воздействию неблагоприятных факторов: работающим на вредных производствах, живущим в крупных городах, рядом с промышленными предприятиями, курильщикам. Также ацетилцистеин назначают при проведении интратрахеального наркоза с целью профилактики осложнений со стороны дыхательных путей.
Высокая безопасность ацетилцистеина связана с его составом - препарат является производным аминокислоты. Было показано, что у больных с заболеваниями дыхательных путей частота побочных эффектов, требующих прекращения терапии, не превышает таковую при приеме плацебо .
В литературе имеются указания, что ацетилцистеин рекомендуют с осторожностью использовать у больных бронхиальной астмой, т.к. некоторые авторы иногда отмечали усиление бронхоспазма у взрослых астматиков. Однако у детей усиление бронхоспазма при приеме ацетилцистеина не отмечено. Установлено, что бронхоспазм при применении ацетилцистеина возможен только при гиперактивности бронхов и в единичных случаях (это отмечено в инструкции). При этом бронхоспазм может иметь место в основном при ингаляционном введении препарата, что говорит не о свойствах самого ацетилцистеина, а о способе его введения. Данные многочисленных клинических исследований и наш собственный опыт свидетельствуют, что ацетилцистеин успешно применяется при лечении бронхиальной астмы.
Муколитики, в том числе и ацетилцистеин, не вызывают синдрома «заболачивания легких», поскольку эти препараты не увеличивают объем бронхиального секрета, а делают его менее вязким, тем самым улучшая эвакуацию. Исключение составляют лишь дети первых месяцев жизни: при ингаляционном введении препарата достаточно редко, но может наблюдаться увеличение объема мокроты. Не рекомендуется применение любых муколитиков в сочетании с лекарствами, угнетающими кашлевой рефлекс (кодеин, окселадин, преноксдиазин и другие): это может привести к застою в легких большого количества мокроты (феномен «заболачивания легких»). Поэтому совместное применение таких препаратов противопоказано. Особенно внимательно надо использовать препараты этого класса у детей первого года жизни, имеющих несовершенный кашлевой рефлекс, и у склонных к быстрому ухудшению мукоцилиарного клиренса. Следует отметить, что «заболачивание легких» при применении муколитиков является крайне редким явлением. Однако этот феномен может развиться при нарушении у пациента мукоцилиарного транспорта, слабом кашлевом рефлексе, при нерациональном использовании отхаркивающих препаратов.
В многолетней клинической практике, как у взрослых, так и у детей, хорошо зарекомендовал себя и широко используется препарат ацетилцистеина - АЦЦ. Пока-за-нием к его применению являются острые, рецидивирующие и хронические заболевания респираторного тракта, сопровождающиеся образованием вязкой мокроты. Это острые и хронические бронхиты с малопродуктивным кашлем, в т.ч. бронхиты курильщика. Применение АЦЦ необходимо пациентам, постоянно подвергающимся воздействию неблагоприятных факторов: работающим на вредных производствах, живущим в крупных городах, рядом с промышленными предприятиями, курильщикам. По сравнению с другими муколитиками (в т.ч. амброксолом) секретолитическое действие АЦЦ развивается быстрее, что делает выбор препарата предпочтительнее при острых респираторных инфекциях, особенно у городских жителей. Кроме того, терапевтический эффект усиливают и антиоксидантные свойства АЦЦ. Оптимальным является на-значение АЦЦ и пациентам со слизисто-гнойной или гнойной мокротой.
АЦЦ можно применять у детей с 2-летнего возраста без рецепта, а у младенцев до 2 лет - только по рекомендации врача (рецептурно). АЦЦ выпускается в гранулах и шипучих таблетках для приготовления напитка, в т.ч. горячего, в дозировках 100, 200 и 600 мг и применяется 2-3 раза/сут. Дозы зависят от возраста больного. Обычно рекомендуют детям от 2 до 5 лет 100 мг препарата на прием, старше 5 лет - по 200 мг, обязательно после еды. АЦЦ 600 (Лонг) назначают 1 раз/сут., но только детям старше 12 лет. Длительность курса зависит от характера и течения заболевания и составляет при острых бронхитах и трахеобронхитах от 3 до 14 дней, при хронических заболеваниях - 2-3 недели. При необходимости курсы лечения могут быть повторены. Инъекционные формы АЦЦ могут быть использованы для внутривенного, внутримышечного, ингаляционного и эндобронхиального введения. Дли-тельность курса зависит от характера и течения заболевания и составляет при острых бронхитах и трахеобронхитах от 3 до 14 дней, при хронических заболеваниях - 2-3 недели. При необходимости курсы лечения могут быть повторены.
Хорошо известно, что методы доставки, органолептические свойства и даже внешний вид лекарственного средства в педиатрии не менее важны, чем само лекарство. Именно от метода доставки во многом зависит эффективность препарата. Препараты ацетилцистеина для приема внутрь ранее были представлены только в форме шипучих таблеток и гранул для приготовления раствора, что не совсем подходило для лечения детей младшего возраста и поэтому ограничивало применение этих высокоэффективных муколитиков. Поэтому появление новой безрецептурной формы ацетилцистеина в наиболее востребованной в педиатрии лекарственной форме АЦЦ (гранулы для приготовления сиропа: 100 мг ацетилцистеина в расчете на 5 мл сиропа) представляет несомненный интерес.
Преимущества новой формы АЦЦ очевидны: препарат не содержит сахара и спирта, его отличают приятные органолептические свойства, имеется возможность дозирования АЦЦ для детей младше 2 лет. Прак-тичная упаковка рассчитана на полный курс лечения.
Способ применения и дозировка АЦЦ: в лекарственной форме гранулы для приготовления сиропа. Приме-нять после еды. Детям в возрасте менее 2 лет рекомендован прием 2-3 раза/сут. по 2,5 мл (1/2 мерной ложки), детям в возрасте 2-5 лет - 2-3 раза/сут. по 5 мл (1 мерная ложка), детям в возрасте 6-14 лет - 3-4 раза/сут. по 5 мл (1 мерная ложка).
Обсуждая вопрос рационального применения муколитиков необходимо отметить, что наиболее широкое применение в педиатрической практике имеют препараты на основе ацетилцистеина и амброксола. Сравни-тельные клинические исследования эффективности и безопасности муколитических препаратов свидетельствуют о бесспорном преимуществе ацетилцистеина и амброксола по сравнению с бромгексином как при острых, так и при хронических бронхолегочных заболеваниях .
Амброксол относится к муколитическим препаратам нового поколения, является метаболитом бромгексина и дает более выраженный отхаркивающий эффект. В педиатрической практике в комплексной терапии органов дыхания предпочтительнее использовать препараты амброксола, имеющие несколько лекарственных форм: таблетки, сироп, растворы для ингаляций, для приема внутрь, для инъекций и эндобронхиального введения.
Амброксол оказывает влияние на синтез бронхиального секрета, выделяемого клетками слизистой оболочки бронхов. Секрет разжижается путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, одновременно улучшается выделение секрета. Важной особенностью амброксола является его способность увеличивать содержание сурфактанта в легких, блокируя распад и усиливая синтез и секрецию сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах 2 типа. Имеются указания на стимуляцию синтеза сурфактанта у плода, если амброксол принимает мать.
Амброксол не провоцирует бронхообструкцию. Более того, K.J. Weissman и соавт. . показали статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне приема амброксола. Сочетание амброксола с антибиотиками безусловно имеет преимущество перед использованием одного антибиотика. Амброксол способствует повышению концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что улучшало течение заболевания при бактериальных инфекциях легких .
Применяют амброксол при острых и хронических болезнях органов дыхания, включая бронхиальную астму, бронхоэктатическую болезнь, респираторный дистресс-синдром у новорожденных. Можно использовать препарат у детей любого возраста, даже у недоношенных. Возможно применение у беременных женщин во 2 и 3 триместрах беременности.
При изучении эффективности амброксола и ацетилцистеина при хронических заболеваниях легких было показано некоторое преимущество амброксола, особенно при необходимости ингаляционного введения препарата, однако про остром инфекционном процессе более высокая эффективность АЦЦ была очевидна (прежде всего за счет более быстрого муколитического действия и наличия у препарата антиоксидантных и антитоксических свойств).
При каких случаях предпочтительно назначать АЦЦ детям и, в частности, АЦЦ в форме сиропа? Во-первых, если необходимо быстро добиться эффекта разжижения и соответственно выведения мокроты из дыхательных путей. Именно АЦЦ благодаря своему прямому действию на реологические свойства мокроты действует быстро и эффективно. Амброксол, обладая в основном мукорегулирующим действием, воздействует на реологические свойства мокроты в сторону уменьшения ее вязкости через более продолжительное время. Во-вто-рых, АЦЦ обладает способностью расщеплять гнойную мокроту, что не является свойством амброксола, а это очень важно при бактериальных инфекциях, когда необходимо достаточно быстро помочь эвакуации гнойной мокроты из дыхательных путей и предотвратить распространение инфекции. Поэтому при назначении антибиотиков при бактериальных инфекциях респираторного тракта в качестве препарата для лечения кашля рационально выбрать АЦЦ.
С целью оценить безопасность и эффективность муколитиков, в том числе с разными методами доставки, нами в течение 3 лет проводилось сравнительное исследование некоторых отхаркивающих и муколитических препаратов у детей различных возрастных групп, страдающих острыми и хроническими бронхолегочными заболеваниям . Работа осуществлялась под руководством сотрудников кафедры детских болезней РГМУ на трех клинических базах г. Москвы: ДКБ № 38 ФУ МЕДБИОЭКСТРЕМ, Морозовской ГДКБ, родильного дома при ГКБ №15.
Всего в исследование были включены 259 детей с острой и хронической бронхолегочной патологией в возрасте с первых дней жизни до 15 лет. Из них 92 ребенка получали ацетилцистеин-гранулят (торговое название АЦЦ-100, 200), 117 детей - амброксол в виде таблеток, сиропа, ингаляционно и инъекционно, 50 пациентов составили группу сравнения (из них 30 больным был назначен бромгексин, 20 - мукалтин). Методы введения препаратов зависели от характера респираторной патологии и возраста ребенка. Препараты использовали в обычных терапевтических дозировках, длительность терапии составила от 5 до 15 дней. Оценивали сроки появления продуктивного кашля, уменьшение его интенсивности и сроки выздоровления. Кроме того, оценивалась вязкость мокроты.
Критерием исключения из исследования являлось применение других муколитиков, отхаркивающих или противокашлевых препаратов менее чем за 14 дней до начала исследования.
В результате проведенных наблюдений было установлено, что наилучший клинический эффект у детей с острым бронхитом был получен при применении ацетилцистеина. Так, на 2-е сутки после назначения АЦЦ кашель несколько усиливался, но становился более продуктивным, на 3-й день лечения отмечалось ослабление кашля и его исчезновение на 4-5-й день применения препарата. При назначении амброксола у половины детей интенсивность кашля значительно уменьшалась на 4-е сутки терапии, на 5-6-е сутки, как правило, ребенок выздоравливал. Бромгексин в нашем исследовании продемонстрировал неплохой муколитический эффект, однако способствовал улучшению реологических свойств мокроты и уменьшению интенсивности кашля в среднем на 1-2 суток позже амброксола и на 2-3 суток позже ацетилцистеина. При назначении мукалтина кашель был достаточно выраженным 6-8 дней и выздоровление наступало к 8-10-му дню от начала заболевания. Нежелательных эффектов и побочных реакций в нашей работе выявлено не было.
Таким образом, в результате проведенного исследования было установлено, что у детей с острым бронхитом наилучший клинический эффект был достигнут при использовании АЦЦ. При назначении бромгексина и амброксола также отмечался выражен-ный муколитический эффект, но в более поздние, чем у ацетилцистеина, сроки от начала лечения. Наименьшей клинической эффективностью обладал мукалтин.
Одной из групп наблюдения в нашем исследовании стали больные с бронхиальной астмой (БА) в возрасте от 3 до 15 лет. В приступном периоде БА при назначении АЦЦ в комплексной терапии наилучший эффект был достигнут у детей младшей возрастной группы. В то же время назначение АЦЦ детям в постприступном периоде бронхиальной астмы при развитии бронхита, осложненного бактериальной инфекцией, безусловно, способствовало скорейшему разрешению заболевания у всех наблюдаемых пациентов. Усиления бронхообструктивного синдрома у детей с БА мы не отмечали.
В результате проведенного исследования было установлено, что у детей первых трех лет жизни, имеющих бронхолегочные заболевания, наилучший клинический эффект был достигнут при использовании ацетилцистеина. При назначении бромгексина и амброксола также отмечался выраженный муколитический эффект, но в более поздние, чем у ацетилцистеина, сроки от начала лечения. Наименьшей клинической эффективностью обладал мукалтин.
У детей старшего возраста при наличии бронхоспазма наилучший клинический эффект был получен при назначении амброксола или бромгексина в сочетании с b2-адреномиметиками. Оптимальным явилось сочетание ингаляционного и перорального приемов амброксола. Назна-че-ние ацетилцистеина не было столь эффективно в терапии бронхообструктивных заболеваний. В тоже время у детей старшей возрастной группы, страдающих респираторной патологией, протекающей без бронхообструктивного синдрома, ацетилцистеин имел наилучший клинический эффект.
При изучении эффективности амброксола и ацетилцистеина при хронических заболеваниях легких было показано некоторое преимущество амброксола, особенно при необходимости ингаляционного и/или эндобронхиального введения препарата.
Таким образом, в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей наиболее часто используемыми являются муколитические препараты, однако их выбор должен быть строго индивидуальным и необходимо учитывать механизм фармакологического действия лекарственного средства, характер патологического процесса, преморбидный фон и возраст ребенка. Препараты ацетилцистеина и амброксола широко используются в педиатрической практике во всем мире. Опыт клинического применения ацетилцистеина при лечении детей продемонстрировал его эффективность при острых респираторных заболеваниях, а также при заболеваниях органов дыхания, сопровождающихся накоплением слизистого или слизисто-гнойного секрета в дыхательных путях. Однако в педиатрической практике, особенно у детей раннего возраста, при острых респираторных заболеваниях предпочтительнее АЦЦ в лекарственной форме гранулы для приготовления сиропа, высокая эффективность которого, хорошие органолептические свойства и удобство упаковки увеличивают комплайенс терапии. Можно рекомендовать более широко использовать АЦЦ в форме сиропа в терапии бронхолегочных заболеваний у детей.

Литература
1. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания у детей. Руководство для врачей. Москва, 1996, 176 с.
2. Коровина Н.А. и соавт. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в практике врача-педиатра: рациональный выбор и тактика применения. Пособие для врачей. М., 2002, 40 с.
3. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая терапия. Пособие для врачей. М., 1999, 36 с.
4. Балясинская Г.Л., Богомильский М.Р., Люманова С.Р., Волков И.К. Применение Флуимуцила® (N-ацетилцистеина) при заболеваниях легких // Педиатрия. 2005. № 6.
5. Weissman K., Niemeyer K. Arzneim. Forsch./Drug Res. 28(1), Heft 1, 5a (1978).
6. Bianchi et al. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor prodaction in human mononuclear cells. Agents and Actions, vol.31. 3/4 (1990) p.275-279.
7. Carredu P., Zavattini G. Ambroxol in der Padiatrie Kontrollierte klinishe stadie gegen Acetylcystein. Asthma, Bronchitis, Emphysema 4 (1984), p.23-26.
8. Disse K. The pharmacology of ambroxol - review and new resalts. Eur.J.Resp.Dis.(1987) 71, Suppl. 153, 255-262.

Таким образом, при лечении больных хроническим обструктивным брон­хитом возникает необходимость не только воздействовать на реологию мок­роты, но и защищать трахеобронхиальное дерево и паренхиму легких от раз­рушающего действия муколитических препаратов.

Таким препаратом стал амброксол (Лазолван, Амбросан, Амбробене, Мукосольван), синтезированный на фирме «Берингер Ингельхайм», являю­щийся активным метаболитом бромгексина (табл. 18.1).

Таблица 18.1

Сравнительная характеристика наиболее часто применяемых муколитиков

		Амброксол*, Бромгексин		Ацетилцистеин		Карбоцистеин
Молекула		N-(2-амино-3,5-дибромбензил)-N-метилциклогексамин. Производное алкалоида вазицина, *активный метаболит бромгексина		N-ацетил-L-цистеин. Производное цистеина со свободной тиоловой группой		S-карбоцистеин. Производное цистеина с блокированной тиоловой группой
Механизм действия		Стимуляция выработки альвеолярного и бронхиального сурфактанта, нейтральных мукополисахаридов (более выражена у амброксола), деполимеризация кислых мукополисахаридов. Секретолитический, секретомоторный и противокашлевой эффект		Воздействие на дисульфидные мостики сиаломуцинов поверхностного слоя бронхиальной слизи. Оказывает быстрый эффект. Активен in vitro. Только муколитический эффект		Стимуляция активности сиаловой трансферазы. Стимуляция регенерации слизистой дыхательных путей и продукции нормальной физиологической слизи. Активен только in vivo. Муколитический и мукорегуляторный эффект
	Амброксол*, Бромгексин		Ацетилцистеин		Карбоцистеин
Точка приложения	Пневмоциты II типа - стимуляция продукции сурфактанта. Бокаловидные клетки - изменение характера продуцируемой слизи. Бронхиальная слизь - разжижение слизи. Для воздействия на слизь требуется проникновение через слизистую оболочку (при пероральном приеме)		Бронхиальная слизь. Локально активен в аэрозоле. При пероральном приеме требуется проникновение через слизистую оболочку для начала действия		Бронхиальная слизь- изменение вязкости, бокаловидные клетки - уменьшение вязкости продуцируемой слизи, слизистая дыхательных путей - уменьшение количества бокаловидных клеток. Для начала действия не требуется проникновения в слизь через слизистую оболочку
Муколити­ческий эффект	Уменьшает адгезию бронхиального секрета; влияние на вязкость и эластичность менее заметны		Уменьшает вязкость и эластичность бронхиальной слизи, даже если они очень низки. Слизь становится слишком жидкой,и появляется риск «затопления» бронхов		Оказывает нормализующее действие на вязкость и эластичность слизи вне зависимости от того, повышены или снижены эти показатели, что, в свою очередь, оптимизирует мукоцилиарный транспорт
Мукорегулирующий эф­фект и защи­та слизистой	Активизирует деятельность реснитчатого эпителия путем увеличения содержания сурфактанта и уменьшения вязкости слизи		Нет мукорегуляторного действия. Снижает секрецию IgA, обладает антиоксидантным действием		Активизирует деятельность реснитчатого эпителия, уменьшает количество гиперплазированных бокаловидных клеток, активизирует секрецию IgA, увеличивает количество SH-содержащих компонентов слизи

см. продолжение

Таблица 18.1 (продолжение)

	Амброксол*, Бромгексин	Ацетилцистеин		Карбоцистеин
Способы введения	Перорально (таблетки, капсулы, капли,сиропы). Интратрахеально (ингаляции и инстилляции). Парентерально (в/м, в/в, п/к).	Перорально (таблетки, капсулы, «шипучие порошки» и таблетки). Интратрахеально (ингаляции, инстилляции). Парентерально (в/м, в/в)		Только перорально - сиропы
Фармакоки­нетика	Полностью всасывается из дыхательных путей и ЖКТ; метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов; биодоступность 80%; Ti/2=l час, способен к кумуляции; элиминируется почками; при печеночной недостаточности уменьшается клиренс бромгексина, при почечной - клиренс амброксола	Полностью всасывается из дыхательных путей и ЖКТ, метаболизируется в печени, биодоступность низкая - 10%, максимальное насыщение через 1-3 часа, Т1/2=1 час, при циррозе печени -до 8 час; элиминация преимущественно печеночная, основной метаболит фармакологически активен, начало действия через 30-90 мин, продо­лжительность действия до 2-4 час		Полностью всасывается из ЖКТ, Ti/2=3 часа 15 мин, максимальный уровень в крови ко 2-му часу, продолжительность действия до 8 часов
	Амброксол*, Бромгексин	Ацетилцистеин	Карбоцистеин
Побочное действие	Амброксол (крайне редко): насморк, рвота, диарея; сыпь на коже и слизистых с зудом или без зуда; одышка (при применении инъекционных форм); анафилактические реакции (растворы для перорального приема содержат сульфаты); Бромгексин: риск увеличения бронхиальной обструкции у особо чувствительных лиц.	Риск усугубления бронхоспазма; риск бронхиального «затопления», необходимость немедленной аспирации разжи­женного бронхи­ального содержимого; высокий риск анафилактических реакций при инъекционных формах (применяются только в стационарах); насморк, стоматит при применении аэрозолей	Незначительные: гастралгия, запоры

Амброксол стимулирует образование трахеобронхиального секрета пони­женной вязкости за счет изменения химизма мукополисахаридов мокроты: во-первых, деполимеризуя, разрушая кислые мукополисахариды бронхиальной слизи, во-вторых, стимулируя выработку нейтральных мукополисахаридов бо­каловидными клетками. Важной является также способность препарата восста­навливать мукоцилиарный клиренс путем стимуляции двигательной активности ресничек мерцательного эпителия.

Отличительной особенностью препарата является его способность повышать синтез, секрецию сурфактанта и блокировать распад последнего под воздейст­вием неблагоприятных факторов. Эта способность амброксола делает необходи­мым применение его у больных, находящихся на длительной оксигенотерапии (при которой разрушается сурфактант) или ИВЛ. Оказывая положительное вли­яние на продукцию сурфактанта, амброксол опосредованно повышает мукоци­лиарный транспорт, что в сочетании с усилением секреции гликопротеидов (мукокинетическое действие) обуславливает выраженный отхаркивающий эффект препарата.

Препарат не обладает тератогенным действием, поэтому он, один из немно­гих, может применяться у беременных женщин и в период лактации. Способ­ность потенцировать синтез сурфактанта и отсутствие тератогенного эффекта дает возможность применять препарат для профилактики респираторного ди­стресс-синдрома у новорожденных, при назначении препарата беременным женщинам в последнем триместре беременности. Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 30 мг в таблетках 3 раза в день в первые 3 дня, а затем дважды в сутки. Курс лечения средними терапев­тическими дозами обычно составляет 7-10 дней. Мультицентровые исследова­ния по длительному применению амброксола показали, что прием в течение б мес 75 мг препарата значительно уменьшает частоту и тяжесть обострений хронического обструктивного бронхита и продолжительность антибактериаль­ной терапии (Prevention of Chronic Bronchitis Exacerbation With Ambroxol, 1989). При тяжелой хронической почечной недостаточности необходимо снизить дозу или увеличить интервал между приемами.

Бромгексин (Бизолвон, Флегамин, Фулпен) является синтетическим произ­водным алкалоида вазицина (см. таблицу 18.1). Вазицин (Adhatoda vasica) с древних времен применялся на Востоке как отхаркивающее средство. При при­еме внутрь препарат превращается в активный метаболит - амброксол. В целом, действие препарата аналогично действию амброксола - уменьшение вязкости секрета бронхиальных желез, воздействие на продукцию мукополиса­харидов, высвобождение лизосомальных ферментов. Важным является также способность препарата восстанавливать мукоцилиарный клиренс (секретолити­ческий эффект) посредством стимуляции синтеза сурфактанта альвеолярными пневмонитами II порядка, хотя и менее выраженное, чем у амброксола. Таким образом, бромгексин разжижает вязкий, липкий бронхиальный секрет и обеспе­чивает его продвижение по дыхательным путям. Отличительной особенностью препарата является его самостоятельное противокашлевое действие. Впрочем, противокашлевой эффект бромгексина может оказаться нежелательным.

Курс лечения средними терапевтическими дозами обычно составляет 7-10 дней. Фармакокинетика бромгексина дозозависима, препарат при многократном примене­нии может кумулироваться. Применяют в таблетках у взрослых по 8-16 мг 2-3 раза в день. Используют также раствор для внутривенного введения по 16 мг (2 ампулы) 2-3 раза в день. Отхаркивающий эффект при использовании таблетированных форм достигается при приеме 24 мг/сутки на 4-6-й день приема; в легких случа­ях препарат может быть эффективен при приеме 12-16 мг/сутки. Увеличенное количество мокроты обычно к 7-му дню начинает уменьшаться, отчетливо из­меняется ее характер (исчезает гнойный компонент). Вязкость мокроты умень­шается по сравнению с исходным состоянием в 50 раз.

Ингаляции 2 мл раствора дают положительный эффект через 20 мин после приема, сохраняющийся в течение 4-8 часов (возможны повторные ингаляции 2-3 раза в день). Особенно эффективен препарат при одновременном примене­нии в ингаляциях и внутрь. В тяжелых случаях рекомендуется применение па­рентерально (п/к, в/м, в/в), особенно в послеоперационном периоде и во время проведения ИВЛ для предотвращения скопления вязкой мокроты.

Необходима коррекция дозы и режима дозирования бромгексина при тя­желой печеночной недостаточности. Он не назначается одновременно с кодеинсодержащими препаратами, так как это затрудняет отхождение разжи­женной мокроты.

Ацетилцистеин (Мукомист, Мукобене) - производное L-цистеина - активного муколитика, свободного от повреждающего действия протеолити­ческих ферментов. Содержащиеся в его молекуле реактивные сульфгидриль­ные группы разрывают дисульфидные связи мукополисахаридов мокроты

(Ventresca G. Р., 1989). В результате деполимеризации макромолекул мокрота, в том числе и гнойная, становится менее вязкой и адгезивной. К разжижению мокроты приводит и стимуляция мукозных клеток, секрет которых способен ли­зировать фибрин, кровяные сгустки.

Ацетилцистеин увеличивает синтез глютатиона, принимающего участие в процессах детоксикации. Известно, что препарат обладает определенными за­щитными свойствами, направленными против свободных радикалов, реактив­ных кислородных метаболитов, ответственных за развитие острого и хроничес­кого воспаления в легочной ткани и воздухоносных путях, что особенно акту­ально у курильщиков табака (Gillisen A. et al., 1997).

Препарат при обострениях хронического обструктивного бронхита применяют внутрь по 200 мг 3 раза в день в течение 1 -2 нед. Продолжительный (до 6 мес) прием ацетилцистеина в холодное время года может предупреждать развитие обострений и прогрессирования заболевания. К сожалению, высокие дозы или длительный прием ацетилцистеина снижают продукцию IgA, лизоцима, подав­ляют деятельность реснитчатых клеток, снижая мукоцилиарный клиренс, что Ограничивает применение препарата при необходимости длительного лечения.

Преимущественно ацетилцистеин применяется в виде ингаляций (2-5 мл 20% раствора 3-4 раза в день), интратрахеально в виде медленных инстилляций (по 1 мл 10% раствора каждый час). Для промывания бронхов при лечебной бронхоскопии применяют 5-10% раствор. В случае невозможности интратрахе­ального применения (коматозное состояние, травма и т. д.) возможно его в/м (1-2 мл 10% раствора 2-3 раза в день) или в/в (10 мл 5% раствора 2 раза в день) введение. Нежелательным является чрезмерное разжижение мокроты при ин­тратрахеальном введении препарата, что требует применения отсоса, чтобы предотвратить «затопление» легких.

Аналогичным действием обладает и 2-меркаптоэтансульфонат натрия - месна (Мистаброн), также имеющий в своей формуле свободную сульфгид­рильную группу. Действует препарат быстрее и эффективнее ацетилцистеи­на. Применяется только в виде ингаляций или капельных внутрибронхиаль­ных вливаний для предупреждения образования слизистой пробки, особенно в условиях интенсивного лечения (ИВЛ). При выраженной слабости пациен­та, приводящей к неэффективности кашля, препарат можно назначать только при наличии отсоса.

Карбоцистеин (Бронкатар, Мукодин, Мукопронт) - обладает одновремен­но мукорегулирующим и муколитическим эффектами. Механизм его действия связан с активацией сиаловой трансферазы - фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов. Карбоцистеин нормализует количественное соот­ношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета (умень­шает количество нейтральных гликопептидов и увеличивает количество гидроксисиалогликопептидов), что восстанавливает вязкость и эластичность слизи. Под воздействием препарата происходит регенерация слизистой оболочки, вос­становление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловид­ных клеток, особенно в терминальных бронхах, а значит и уменьшение количе­ства вырабатываемой слизи.

Помимо этого восстанавливается секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита); улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность рес­нитчатых клеток).

Таким образом, препарат демонстрирует двойное действие - как муколи­тик, уменьшая патологическую вязкость и тягучесть слизи, облегчая ее экспекторацию, и как мукорегулятор, улучшая регенерацию слизистой дыхательных путей. При этом действие карбоцистеина распространяется на все поврежден­ные отделы дыхательных путей (верхние и нижние дыхательные пути, прида­точные пазухи носа), а также среднее и внутреннее ухо.

Возможно его использование при подготовке к бронхоскопии и/или бронхо­графии. Профилактический прием муколитических препаратов в холодное время года в течение 6 мес приводит к значительному уменьшению частоты и длительности обострений хронического бронхита, в том числе и тяжелых, и со­кращению применения антибиотиков (Allegra L. et al., 1996).

Выпускается препарат в виде сиропов или капсул. Среднесуточные дозы для взрослых по 1 мерной ложке или капсуле 3 раза в день, при длительном приеме (до 6 мес) - 2 раза в день. Продолжительность приема, как правило, от 8-10 дней до 3 нед. В начале лечения через 3-5 дней увеличивается объем мокроты, а позже (к 9 -му дню) снижается.

Тактика назначения муколитиков при хроническом обструктивном бронхите

Терапия муколитическими препаратами показана при повышении вязкости слизи, секретируемой воспаленной слизистой оболочкой воздухоносных путей. И если при острых инфекционно-воспалительных процессах мукоцилиарный клиренс существенно не страдает, то при хронических бронхолегочных заболе­ваниях наблюдаются значительные дефекты мукоцилиарного клиренса, связан­ные с повреждением структуры слизистой токсинами микроорганизмов (замед­ление цилиарных колебаний, разрушение клеточных мембран, некроз клеток с продукцией активных гидрооксианионов, слущивание эпителия и др.).

При обострении хронического обструктивного бронхита назначаются сред­ние терапевтические дозы препаратов в виде таблеток, сиропов, капель, «шипу­чих» таблеток на 9-14 дней, а в ряде случаев и на более длительный срок. Про­должительность приема муколитических препаратов зависит от достижения клинического эффекта.

Об эффективности муколитической терапии (критерии эффективности по Wettengel et al. ) можно говорить, оценивая ее влияние на:

Самочувствие (улучшение качества жизни);

Симптомы (уменьшение или исчезновение одышки в покое или при на­грузке, уменьшение и облегчение кашля, изменение характера мокроты);

Показатели функции внешнего дыхания (особенно такие как ОФВ 1 , ФЖЕЛ, индекс Тиффно, максимальные объемные скорости, а также газы крови, характеризующие наличие и степень выраженности дыхательной недостаточности).

При лечении муколитическими препаратами стабильный клинический эф­фект отмечается на 2-4-й день в зависимости от характера и тяжести течения болезни.

Необходимо учитывать, что у ряда больных хроническим бронхитом после первого дня терапии адгезия и вязкость мокроты могут значительно увеличиться в результате отделения мокроты, накопившейся в бронхах и содержащей боль­шое количество клеточного детрита, воспалительных элементов, белков и т. д. В последующие же дни реологические свойства мокроты улучшаются, достовер­но увеличивается ее количество, снижается вязкость и адгезия (обычно к 4-му дню применения отхаркивающих лекарственных средств), что указывает на правиль­ность выбора препарата, а к 6-8-м суткам лечения происходит стабилизация кли­нического эффекта. При применении муколитиков уровень адгезии снижается на 40-50%.

У больных с хроническим обструктивным бронхитом хороший эффект на­блюдается при сочетании бронхолитических препаратов с муколитиками. Нали­чие вязкой мокроты препятствует доступу ингаляционных препаратов к слизи­стой бронхов, поэтому «отмывание» слизистой может усиливать эффективность препаратов и, соответственно, уменьшать дозу последних. Следует отметить, что р2-симпатомиметики (фенотерол, сальбутамол и др.) и теофиллин потенци­руют мукоцилиарный клиренс; теофиллин и М-холинолитики (ипратропиум бромид), уменьшая воспаление и отек слизистой, облегчают отхождение мокро­ты. В то же время применение ингаляционных средств, в том числе и через не­булайзер, оксигенотерапия, могут повреждать альвеолярный и бронхиальный сурфактант. Поэтому у таких больных препаратом выбора должны служить амб­роксол и бромгексин, стимулирующие выработку сурфактанта и тем самым ус­коряющие достижение ремиссии.

- естественные науки - физико-математические науки - химические науки - науки о земле (геодезические геофизические геологические и географические науки) (8)

Список учебников

... / Дьячков, Павел Николаевич. - М. : БИНОМ . Лаборатория знаний, 2011. - 488 с. ... Российской Федерации за 2000 –2008 годы. ... работе развивается сформулированная в выпущенной издательством «Юрлитинформ» в 2008 г. ... -1 1794707 823. Ч81 Т 384 Технотронные...

18.1. ОТХАРКИВАЮЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Наиболее эффективными противокашлевыми препаратами с эфферентным периферическим действием являются муколитики. Они хорошо разжижают бронхиальный секрет за счёт изменения структуры слизи. К ним относятся протеолитические ферменты (дезоксирибонуклеаза), ацетилцистеин (АЦЦ, карбоцистеин, N-ацетилцистеин (флуимуцил), бромгексин (бисольван), амброксол (амброгексал, ласольван), дорназе (пульмозим) и др.

Классификация:

Ацетилцистеин

М-производная природной аминокислоты цистеин. Действие препарата связано с присутствием свободной сульфгидрильной группы в структуре молекулы, которая расщепляет дисульфидные связи макромолекул, гликопротеина слизи путём реакции сульфгидрильно-дисульфидного взаимозамещения; в результате образуются дисульфиды М-ацетилцистеина, имеющие значительно меньший молекулярный вес, и снижается вязкость мокроты.

Ацетилцистеин:

Оказывает стимулирующее действие на мукозные клетки, секрет которых обладает способностью лизировать фибрин и кровяные сгустки,

Способен увеличивать синтез глутатиона, что важно для детоксикации, в частности, при отравлении парацетамолом и бледной поганкой,

Были выявлены защитные свойства, направленные против таких факторов, как свободные радикалы, реактивные кислородные метаболиты, ответственные за развитие острого и хронического воспаления в лёгочной ткани.

Длительное применение ацетилцистеина нецелесообразно, так как он подавляет мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA. В отдельных случаях муколитический эффект ацетилцистеина является нежелательным, потому что на состояние мукоцилиарного транспорта отрицательно влияет как увеличение, так и чрезмерное снижение вязкости секрета. Ацетилцистеин иногда способен оказывать избыточный разжижающий эффект, что может вызвать синдром так называемого «затопления» лёгких и потребовать применения отсоса для удаления накопившегося секрета, особенно у маленьких детей. Поэтому должны быть обеспечены условия для адекватного удаления мокроты: постуральный дренаж, вибромассаж, бронхоскопия.

При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается, в печени метаболизируется (гидролизуется) в активный метаболит - цистеин. За счёт эффекта «первого прохождения» биодоступность препарата низкая (около 10%). Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-3 ч. Т 1 / 2 равен 1 ч, путь элиминации преимущественно печёночный.

Показания и противопоказания

Ацетилцистеин показан как вспомогательное средство при различных бронхолёгочных заболеваниях с наличием густой, вязкой, трудноотделяемой мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера: хроническом обструктивном бронхите, бронхиолите, бронхопневмонии, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астме, муковисцидозе. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с бронхообструктивным синдромом, так как в 1 / 3 случаев отмечают усиление бронхоспазма. Не назначают препарат при приступе бронхиальной астмы и при бронхиальной астме с нормальным отхождением мокроты. В отоларингологии также широко используют муколитическое действие препарата при гнойных синуситах, воспалениях среднего уха. Осторожности требует применение этого муколитика при остром бронхите, поскольку препарат способен уменьшать продукцию лизоцима и IgA и повышать бронхиальную гиперреактивность. Ацетилцистеин хорошо переносится, иногда при приёме препарата могут наблюдаться тошнота, рвота, изжога; разжижение слизи устраняет её защищающее действие, что может привести, например, к обострению язвенной болезни. В подобных случаях эти средства рекомендуется использовать в меньших дозах и преимущественно в виде ингаляций.

Режимы дозирования

Ацетилцистеин у взрослых используют по 200 мг 3 раза в сутки или по 600 мг 1 раз в день при острых состояниях в течение 5-10 дней или

2 раза в день до 6 мес - при хронических заболеваниях. У новорож- дённых ацетилцистеин используют лишь по жизненным показаниям в дозе 10 мг/кг массы тела, в среднем по 50-100 мг 2 раза в сутки. При муковисцидозе препарат используют в тех же разовых дозах по 3 раза в сутки. В хирургической и эндоскопической практике ацетилцистеин используют также эндотрахеально, путём медленных инстилляций и при необходимости парентерально - внутримышечно или внутривенно. Действие препарата начинается через 30-60 мин и продолжается в течение 4 ч. Эндобронхиальный путь введения даёт возможность избежать нежелательных явлений. Возможно и комбинированное введение препаратов - ингаляционное + пероральное. Бронхообструктивного синдрома можно избежать, предварительно использовав бронхорасширяющее средство.

Месна

Оказывает аналогичное ацетилцистеину действие, однако обладает большей эффективностью. Месна в качестве муколитика обычно применяется ингаляционно и интратрахеально. Также её используют для профилактики геморрагического цистита при лечении циклофосфамидом (в/в и перорально). У детей не применяется.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Препарат легко всасывается и быстро выводится из организма в неизменённом виде. Используется для ингаляций при состояниях после нейрохирургических и торакальных операций, после реанимации и при травмах грудной клетки для улучшения отхождения мокроты; при муковисцидозе, бронхиальной астме с затруднённым отхождением мокроты, при хронических бронхитах, эмфиземе и бронхоэктазах, ателектазе вследствие закупорки бронхов слизью. Капельные вливания показаны, когда нужно предупредить образование слизистой пробки и облегчить отсасывание секрета из бронхов во время анестезии или в условиях интенсивного лечения, а также для дренирования при синусите или отите.

Режимы дозирования

Ингаляцию проводят 2-4 раза в сутки в течение 2-24 дней. Для этого используют содержимое 1-2 ампул без разведения или в разведении 1:1 дистиллированной водой. Капельное вливание осуществляют через интратрахеальную трубку по 1-2 мл препарата, разведённого таким же объёмом воды; закапывают каждый час до момента разжижения и выведения секрета. При астматических состояниях препарат используют только в стационаре. При ингаляционном применении месны возможны кашель и бронхоспазм (особенно у больных бронхиальной астмой, плохо переносящих аэрозоли), при

использовании 20% раствора может возникнуть жгучая загрудинная боль (в этих случаях препарат разбавляют дистиллированной водой в соотношении 1:2). Месна сочетается почти со всеми антибиотиками, кроме аминогликозидов.

Флуимуцил

По механизму действия подобен ацетилцистеину, но более активен. Он же обладает наименее выраженными побочными эффектами: практически не раздражает желудочно-кишечный тракт. Достоинствами флуимуцила являются возможность использовать его раствор при проведении небулайзерной терапии у больных с ХОБЛ, а также его антиоксидантная и противовоспалительная активность.

Ринофлуимуцил

Используют при острых и хронических риносинуситах, экссудативных и рецидивирующих отитах. В отоларингологии ацетилцистеины, применяемые короткими курсами, местно интраназально (ринофлуимуцил) в сочетании с введением внутрь пазух антибиотика (в частности, хлорамфеникола), дали предварительные хорошие результаты у больных с обострениями хронических риносинуситов с повышенной вязкостью секрета, с затяжными подострыми риносинуситами. Был отмечен быстрый муколитический эффект, но происходило не только разжижение гнойного экссудата, но и увеличение его объёма. Поэтому введение ацетилцистеина внутрь пазух требует активного дренажа, аспирации внутрисинусового секрета в ближайшие 5-6 ч после введения препарата; на курс лечения достаточно 2-3 приёмов. Однако при неадекватном применении ацетилцистеинов и при отсутствии должной активной аспирации секрета в условиях нарушенной мукоцилиарной активности, наблюдаемой при подострых и хронических риносинуситах, может отмечаться ухудшение риноскопической картины.

Взаимодействия

Антибактериальная терапия существенно повышает вязкость мокроты вследствие высвобождения ДНК при лизисе микробных тел и лейкоцитов. В связи с этим необходимо предпринимать меры, улучшающие реологические свойства мокроты и облегчающие её отхождение. Такой мерой является назначение муколитиков в сочетании с антибиотиками. При одновременном их назначении нужно учитывать их совместимость: ацетилцистеин уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклина, эритромицина (интервал между при- ёмами - 2 ч). Месну нельзя использовать совместно с аминогликози- дами . Препараты ацетилцистеина при ингаляциях или инсталляциях не следует смешивать с антибиотиками, так как при этом происходит

их взаимная инактивация. Исключение составляет флуимуцил, для которого даже создана специальная форма: флуимуцил + антибиотик ИТ (тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат). Он выпускается для ингаляционного, парентерального, эндобронхиального и местного применения. Тиамфеникол обладает широким спектром антибактериального действия. Попадая в дыхательные пути, он гидролизуется на N-аце- тилцистеин и тиамфеникол. Он эффективен в отношении бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Флуимуцил эффективно разжижает мокроту и облегчает проникновение тиамфеникола в зону воспаления, угнетает адгезию бактерий на эпителии дыхательных путей.

Ацетилцистеин усиливает эффект нитроглицерина, в связи с чем между приёмами препарата необходим интервал. Нельзя комбинировать ацетилцистеин с противокашлевыми средствами (возможен застой из-за подавления кашлевого рефлекса). У больных с бронхообструктивным синдромом ацетилцистеины можно комбинировать с бронхолитиками β 2 -агонистами, теофиллинами), нежелательна комбинация с м-холиноблокаторами, поскольку они сгущают мокроту.

Комбинированные препараты от кашля.

Эта группа лекарств, обычно отпускаемая без рецепта или прописываемая врачами, содержит два компонента и более. Ряд комбинированных препаратов включает противокашлевый препарат центрального действия, антигистаминный, отхаркивающий препарат и деконгестант (бронхолитин, стоптуссин, синекод, гексапневмин, лорейн). Часто в их состав также входят бронхолитик (солутан, трисолвин) и/или жаропонижающий компонент, антибактериальные средства (гексапневмин, лорейн). Они облегчают кашель при бронхоспазме, ОРВИ или бактериальной инфекции, но и назначать их следует по соответствующим показаниям. Нередко такие препараты не показаны или даже противопоказаны детям раннего возраста, особенно первых месяцев жизни. Кроме того, в комбинированных препаратах, в частности выписываемых врачами, могут сочетаться противоположные по своему действию медикаментозные средства или содержаться субоптимальные или низкие концентрации препаратов, что снижает их эффективность.

II. Препараты группы карбоцистеина

(флудитек, флуифорт, бронкатар, мукопронт, мукодин)

Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы - фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, под влиянием которого замедляется продукция кислых муцинов. При этом нормализуется соотношение нейтральных или кислых

муцинов слизи, в результате чего нормализуются эластичность и регенерация слизистой оболочки, происходят восстановление её структуры, уменьшение количества бокаловидных клеток (этот эффект отмечается на протяжении всех слизистых оболочек организма) и, как следствие, уменьшение количества вырабатываемой слизи. Помимо вышеперечисленного, восстанавливаются секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток). Таким образом, карбоцистеин, в отличие от ацетилцистеина, бромгексина и амброксола, обладает ещё и мукорегуляторным действием. При этом действие карбоцистеина распространяется на верхние и нижние дыхательные пути, а также придаточные пазухи носа, среднее и внутреннее ухо. Карбоцистеин активен только при приёме внутрь. На примере флудитека было показано, что в результате оптимизации соотношения кислых и нейтральных сиаломуцинов между слоем патологической слизи и слизистой оболочкой дыхательных путей образуется новая прослойка слизи с нормальными реологическими свойствами. Именно она контактирует с ресничками мерцательного эпителия, оттесняя кверху старую слизь.

Показания и противопоказания

Препарат показан в первую очередь в начальной стадии острого воспалительного процесса в респираторной системе, когда отмечается значительное увеличение секреции жидкой слизи и характерно повышенное образование бокаловидных клеток, а также хроническое воспаление, сопровождающееся повышенной продукцией слизи с из- менёнными физико-химическими характеристиками, но не гнойной. Так как действие препарата проявляется на всех уровнях респираторного тракта: как на уровне слизистой оболочки бронхиального дерева, так и на уровне слизистых оболочек носоглотки, придаточных пазух носа и слизистых оболочек среднего уха, - карбоцистеин широко используют не только в пульмонологии, но и в оториноларингологии. Положительные результаты при включении муколитиков с мукорегулирующим эффектом (флуифорд, карбоцистеина лизиновая соль) получены также в группе больных с острым и хроническим экссудативным средним отитом, а также с редидивирующими отитами. Особыми показаниями к применению карбоцистеина у детей первого года жизни могут быть следующие: «влажные» бронхиты, протекающие с обилием жидкой мокроты низкой вязкости и опасностью «заболачивания бронхов»; бронхолёгочные заболевания с нарушением кашлевого рефлекса (на фоне органических и функциональных пораже-

ний ЦНС, черепно-мозговых травм, после оперативных вмешательств на ЦНС и др.); застойные бронхиты на фоне врождённых пороков сердца; бронхиты на фоне синдрома «неподвижных ресничек», синдрома Зиверта-Картагенера, после интубации, в постоперационном периоде; профилактика хронических бронхитов при бронхолёгочной диплазии с целью предупредить железистое перерождение слизистой оболочки. Побочные эффекты развиваются редко, преимущественно в виде диспепсических явлений и аллергических реакций. Не применяют препарат при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также состояниях, при которых отмечается лёгочное кровотечение. Совершенно недопустимо одновременное использование противокашлевых и муколитических препаратов. Не рекомендуется применять карбоцистеин беременным и кормящим матерям.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Максимальная концентрация в сыворотке крови и слизистой дыхательных путей достигается через 2-3 ч и сохраняется в слизистой оболочке 8 ч. Выводится преимущественно с мочой.

Режимы дозирования

Препараты карбоцистеина выпускаются только для приёма внутрь (в виде капсул, гранул и сиропов). Используют препарат перорально по 750 мг 3 раза в день. Продолжительность приёма 8-10 дней. Возможен длительный приём (до 6 мес по 2 раза в день) у больных с ХОБЛ.

Взаимодействия

Карбоцистеин является препаратом выбора в качестве муколитика при бронхиальной астме не только в силу мукорегуляторного действия, но и благодаря способности потенцировать эффекты β 2 -адреномиметиков, антибактериальных препаратов, ксантинов и глюкортикоидов. Нежелательно сочетание карбоцистеина с другими лекарственными средствами, подавляющими секреторную функцию бронхиальных желёз (противокашлевые препараты центрального действия, макролидные антибиотики, антигистаминные препараты I поколения и др.), не оправдано его назначение при скудном образовании секрета. При одновременном применении карбоцистеина с атропиноподобными средствами возможно ослабление терапевтического эффекта.

III. Протеолитические ферменты

(трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза)

Уменьшают как вязкость, так и эластичность мокроты, обладают противоотёчным и противовоспалительным действием. Однако пре-

параты этой группы практически не применяются в пульмонологии, так как они могут спровоцировать повреждение лёгочного матрикса, бронхоспазм, кровохарканье, аллергические реакции . Исключение составляет рекомбинантная а-ДНКаза (пульмозим). Накопление вязкого гнойного секрета в дыхательных путях играет роль в уменьшении функциональной способности лёгких и в обострениях инфекционного процесса. Гнойный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК - вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются в результате инфекции. Альфа-ДНКаза (пульмозим) обладает способностью специфически расщеплять высокомолекулярные нуклеиновые кислоты и нуклеопротеиды до небольших и растворимых молекул, что способствует уменьшению вязкости мокроты, а также обладают противовоспалительными свойствами. Показаны противовоспалительное действие Альфа-ДНКазы (пульмозим) и его способность задерживать размножение некоторых РНК-содержащих вирусов (вирус герпеса, аденовирусы).

Фармакокинетика и фармакодинамика

Альфа-ДНКаза - генно-инженерный вариант природного фермента человека, который расщепляет внеклеточную ДНК. В норме ДНКаза присутствует в сыворотке человека. Ингаляция альфа-ДНКазы в дозах до 40 мг в течение 6 дней не приводила к увеличению концентрации ДНКазы в сыворотке по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНКазы не превышала 10 нг/мл. После назначения альфа-ДНКазы по 2500 ЕД (2,5 мг) два раза в сутки на протяжении 24 нед средние сывороточные концентрации ДНКазы не отличались от средних показателей до лечения, равнявшихся 3,5±0,1 нг/мл, что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции.

Активность препарата определяют биологическим методом по количеству кислоторастворимых веществ в результате гидролиза ДНК в определённых условиях. Одна единица активности (ЕА) соответствует 1 мг препарата.

Показания и противопоказания

Рекомбинантную человеческую дезоксирибонуклеазу (пульмозим) используют в терапии муковисцидоза, гнойного плеврита, разрешении рецидивирующего ателектаза у пациентов с травмой спинного мозга, при бронхоэктатической болезни, абсцессах лёгких, пневмонии; в предоперационном и послеоперационном периодах у больных с гнойными заболеваниями лёгких.

Режимы дозирования

Применяют местно, в виде аэрозолей для ингаляций, внутриплеврально, внутримышечно. Для ингаляций пользуются мелкодисперсным аэрозолем; доза - 0,025 мг на процедуру; препарат растворяют в 3-4 мл изотонического раствора натрия хлорида или в 0,5 % растворе новокаина. Эндобронхиально вводят с помощью гортанного шприца или катетера раствор, содержащий 0,025-0,05 г препарата. Внутриплеврально вводят такую же дозу в 5-10 мл изотонического раствора натрия хлорида или 0,25 % раствора новокаина. При муковисцидозе через небулайзер кроме бронхолитиков, глюкокортикоидов и рекомбинантной ДНКазы применяют и антибиотики, активные в отношении P. aeruginosa (колимицин, тобрамицин и др.). Максимальная разовая доза при внутримышечной инъекции 0,01 г. Перед началом лечения проводят пробы на чувствительность к препарату: в сгибательную поверхность предплечья вводят внутрикожно 0,1 мл раствора. При отсутствии местной и общей реакции проводят лечение препаратом. Как показали законченные недавно многоцентровые исследования, ежедневные двукратные ингаляции 2,5 мг препарата уменьшают число обострений, улучшают самочувствие больного, функциональные показатели и в итоге - качество жизни больного. При лечении муковисцидоза выработаны следующие рекомендации: в начале терапии (обычно в течение 2 нед) необходимо провести пробное назначение пульмозима, когда, возможно, будут обнаружены нежелательные явления, требующие отмены препарата. В последующие 3 мес необходимо провести контроль функциональных тестов, чтобы выявить эффективность терапии пульмозимом. Если прироста показателей ФВД нет, но больной ощущает субъективное улучшение состояния, облегчение дыхания и откашливания, терапию следует продолжить. Если нет никакой реакции на введение пульмозима, можно продлить терапию ещё на 3 мес и оценить влияние пульмозима на частоту респираторных эпизодов. Если этот показатель улучшился, терапию пульмозимом рекомендуют продолжить. Следует назначать пульмозим в период стабильного состояния больного, когда можно более объективно оценить влияние терапии на состояние бронхолёгочной системы и отследить возможные нежелательные явления. Не следует при назначении пульмозима сразу отменять стандартную муколитическую терапию, которую больной получал до этого. Лишь когда будет ясно, что пациент хорошо отреагировал на терапию пульмозимом, можно начать постепенно отменять другие муколитические препараты. Детям, начиная с 2-летнего возраста, назначать пульмозим можно, если они хорошо владеют ингаляционной техникой через мундштук или спокойно относятся к ингаляциям через маску.

Не следует стремиться к полной отмене другой муколитической терапии у тяжёлых больных, так как все известные группы муколитиков действуют на разные звенья патогенеза образования вязкой мокроты и накопления её в дыхательных путях. Целесообразнее ингалировать пульмозим после кинезотерапии, достигая максимального проникновения его в лёгкие. Проведение кинезотерапии после ингаляции пульмозима должно быть отнесено ко времени наступления максимального муколитического эффекта у каждого конкретного больного. При проявлениях фарингита или ларингита в первые дни назначения пульмозима не стоит сразу отменять препарат. Скорее всего, эти явления пройдут с течением времени. При кровохарканье следует сразу обратиться к врачу, так как, возможно, это не реакция на пульмозим, а первые признаки обострения бронхолёгочного процесса. И только когда лёгочное кровотечение не проходит при применении антибактериальной и гемостатической терапии, следует на время отменить пульмозим, чтобы провести новое пробное назначение препарата через некоторое время после стабилизации состояния. При повторных эпизодах кровохарканья, совпадающих с началом применения пульмозима, препарат назначать не следует. При ухудшении состояния, нарастании одышки, появлении приступов сухого кашля, снижении показателей ФВД препарат следует немедленно отменить. Раннее назначение пульмозима способствует улучшению функции лёгких, профилактике респираторных эпизодов, снижению воспалительной активности в лёгких.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия не известны. В небулайзере пульмозим не следует смешивать с другими препаратами или растворами. Пульмозим можно эффективно и безопасно применять одновременно со стандартными препаратами для лечения кистозного фиброза, такими, как антибиотики, бронхорасширяющие, пищеварительные ферменты, витамины, ингаляционные и системные глюкокортикоиды и анальгетики.

IV. Вазициноиды: бромгексин (бисольван), амброксол (амбробене, лазолван)

Бромгексин оказывает муколитическое (секретолитическое) и отхаркивающее действие, что связано с деполимеризацией и разрушением мукопротеинов и мукополисахаридов, входящих в состав мокроты, обладает незначительным противокашлевым действием. Однако доступность бромгексина, его относительно небольшая стоимость, отсутствие побочных эффектов объясняют довольно широкое примене-

ние препарата. Практически все исследователи отмечают более низкий фармакологический эффект бромгексина по сравнению с препаратом нового поколения, являющимся активным метаболитом бромгексина, - амброксола гидрохлоридом.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Биодоступность бромгексина при приёме внутрь низкая - 80% вследствие эффекта «первого прохождения через печень», препарат быстро метаболизируется с образованием активных соединений. При приёме внутрь в таблетках или в виде раствора бромгексин в течение 30 мин полностью всасывается, в плазме крови на 99% связан с белками, объём распределения при стационарной концентрации равен 400 л. Кроме того, бромгексин связывается с мембраной эритроцитов. Препарат проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер. Элиминируется преимущественно в виде метаболитов, неизменённый препарат элиминируется почками лишь в объёме 1%, метаболиты также выделяются почками. При тяжёлой печёночной недостаточности падает клиренс бромгексина, а при ХПН - клиренс его метаболитов. Фармакокинетика бромгексина дозозависима, препарат при многократном применении может кумулировать.

Показания и противопоказания

При муковисцидозе и бронхиальной астме препарат используют с осторожностью, желательно на фоне бронхолитиков, так как он способен сам провоцировать кашлевой рефлекс, применяют его также при острых и хронических бронхолёгочных заболеваниях, однако не рекомендуется при беременности и кормящим матерям. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, кожные реакции - редки. При тяжёлой ХПН необходима коррекция дозы и режима дозирования.

Режимы дозирования

Применяют бромгексин в основном внутрь, но возможно и ингаляционное введение его раствора через небулайзер, а в хирургии - парентеральное введение внутримышечно или внутривенно. После ингаляции

2 мл раствора бромгексина эффект наступает через 20 мин и продолжается в течение 4-8 ч. В таблетках взрослым назначают по 8-16 мг 2-

3 раза в день, а детям от 6 до 14 лет по 8 мг трижды в сутки, моложе 6 лет -

4 мг 3 раза в сутки. Используют также раствор для внутривенного введения по 16 мг (2 ампулы) 2-3 раза в сутки, а детям до 6 лет - 4- 8 мг однократно. Имеется комбинированная форма - аскорил, в состав которого в качестве компонентов входят сальбутамола сульфат, бромгексина гидрохлорид, гвайфенезин и ментол.

По клиническому эффекту амброксола гидрохлорид значительно превосходит бромгексин, особенно в отношении способности повышать уровень сурфактанта, так как, помимо стимуляции синтеза сурфактанта, он блокирует его распад. На этом основана его более выраженная по сравнению с бромгексином способность увеличивать мукоцилиарный клиренс. Являясь гидрофобным пограничным слоем, сурфактант облегчает обмен неполярных газов, оказывает противо- отёчное действие на мембраны альвеол. Он участвует в обеспечении транспорта чужеродных частиц из альвеол до бронхиального отдела, где начинается мукоцилиарный транспорт. Оказывая положительное влияние на сурфактант, амброксола гидрохлорид опосредованно повышает мукоцилиарный транспорт и в сочетании с усилением секреции гликопротеидов (мукокинетическое действие) даёт выраженный отхаркивающий эффект. Механизм действия амброксола до конца не ясен. Известно, что он стимулирует образование трахеобронхиального секрета пониженной вязкости за счёт изменения мукополисахаридов в мокроте. Препарат улучшает мукоцилиарный транспорт, возбуждая активность цилиарной системы. Очень важно, что амброксол не провоцирует бронхообструкцию. Данные литературы свидетельствуют о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии амброксола: он усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgA, а также оказывает подавляющее действие на продукцию мононуклеарными клетками интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, являющихся одними из медиаторов воспаления. Предполагают, что ингибирование синтеза провоспалительного цитокинеза может улучшить течение лейкоцитобусловленного лёгочного повреждения. Доказаны также антиоксидантные свойства амброксола, которые можно объяснить его влиянием на высвобождение кислородных радикалов и вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты в очаге воспаления; препарат защищает его от блеомицининдуцированного лёгочного токсина и фиброза, ингибирует хемотаксис нейтрофилов in vitro.

Фармакокинетика и фармакодинамика

После приёма внутрь препарат быстро и полностью всасывается, однако 20-30% его подвергается быстрому печёночному метаболизму вследствие феномена «первого прохождения». Продолжительность действия после приёма одной дозы - 6-12 ч. Амброксол проходит через плацентарный и гематоэнцефалический барьер, а также в грудное молоко, метаболизируется в печени: образуются дибромантраниловая кислота и глукуроновые конъюгаты.

Режимы и способы дозирования

Амброксола гидрохлорид имеет широкий выбор лекарственных форм: таблетки, раствор для приёма внутрь, сироп, капсулы ретард, раствор для ингаляций и эндобронхиального введения, раствор для инъекций. Доза препарата для детей до 5 лет составляет 7,5 мг 2-3 раза в день, для детей старше 5 лет - 15 мг 3 раза в день. Пациентам старше 12 лет амброксол назначают по 30 мг 3 раза в сутки или 1 капсулу ретард в сутки. Длительность курса лечения составляет от 1 до 3-4 нед в зависимости от эффекта и характера процесса . Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 30 мг в таблетках 3 раза в день в первые 3 дня, а затем дважды в сутки; детям в возрасте 6-12 лет - по 15 мг 2-3 раза, младше 6 лет - по 15 мг однократно, от 2 до 5 лет по 7,5 мг 2-3 раза в сутки. Общий объём ингалируемого вещества должен составлять 3-4 мл (при необходимости лекарственный препарат разбавляют физиологическим раствором), время ингаляции 5-7 мин. Следует помнить, что лекарственные частицы почти не осаждаются в местах ателектазов и эмфиземы. Обструктивный синдром также существенно уменьшает проникновение аэрозоля в дыхательные пути, поэтому ингаляции муколитических препаратов пациентам с бронхообструкцией лучше проводить через 15-20 мин после ингаляции бронхолитиков. Необходимо иметь в виду, что при использовании маски муколитик способствует улучшению реологических свойств мокроты, но в то же время применение маски снижает дозу вещества, ингалируемого в бронхи. Поэтому детям раннего возраста необходимо применять маску соответствующего размера, а после 3 лет лучше использовать не маску, а мундштук. Сочетанное применение ингаляционной формы муколитического препарата с назначением его парентерально (внутримышечно или внутривенно) существенно улучшает эффективность терапии, особенно у пациентов с осложнёнными и хроническими бронхолё- гочными заболеваниями. Парентеральный метод введения муколитика обеспечивает быстрое проникновение препарата, в том числе при наличии выраженного воспалительного отёка, бронхиальной обструкции и ателектазов. Однако, если слизи в лёгких много, лекарственный препарат не воздействует на пристеночный слой секрета, что не позволяет добиться максимально эффективного отхаркивающего действия. В подобных случаях лучше сочетать эндобронхиальный и ингаляционный метод доставки с приёмом капсул-ретард, назначение которых 1 раз в сутки оказывается достаточно эффективным.

Показания и противопоказания

Применяют амброксола гидрохлорид при острых и хронических болезнях органов дыхания, включая бронхиальную астму, бронхо-

эктатическую болезнь, респираторный дистресс-синдром у новорож- дённых. Можно использовать препарат у детей любого возраста, даже у недоношенных. Возможно применение у женщин во II и III триместре беременности. Побочные явления редки; это тошнота, боли в животе и аллергические реакции, иногда сухость во рту и носоглотке.

Взаимодействия

Сочетание амброксола с антибиотиками, безусловно, имеет преимущества над использованием одного антибиотика, даже если доказана эффективность антибактериального препарата. Амброксол способствует повышению концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что улучшает течение заболевания при бактериальных инфекциях лёгких. При совместном применении с антибиотиками препарат увеличивает пенетрацию в бронхиальный секрет амоксициллина, цефуроксима, эритромицина и доксициклина, что может быть существенным фактором, влияющим на эффективность антибактериальной терапии. Показаны статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне приёма амброксола.

Лазолван можно использовать вместе с β 2 -адреномиметиками в одной небулайзерной камере. Побочные явления при его использовании наблюдаются редко и проявляются в виде тошноты, болей в животе, аллергических реакций, сухости во рту и носоглотке .

Доказательная база применения отхаркивающих ЛС

Мнения о применении муколитиков (мукорегуляторы) при лечении больных с ХОБЛ неоднозначны. Муколитические свойства этих препаратов, их способность уменьшать адгезию и активировать мукоцилиарный клиренс успешно реализуются у больных с ХОБЛ с дискринией и гиперсекрецией. Там же, где бронхиальная обструкция связана с бронхоспазмом или необратимыми явлениями, муколитики не находят точки приложения. При анализе 15 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по применению пероральных муколитических препаратов в течение 2 мес было выявлено незначительное снижение среднего числа дней нетрудоспособности и количества обострений после лечения, что свидетельствует о незначительной роли муколитиков в лечении обострения ХОБЛ. Это не позволило включить данные препараты в число базисных средств терапии больных с ХОБЛ (уровень доказательности D). В программе GOLD обсуждался антиоксидантный эффект производных N-ацетил-

цистеина и было показано, что, как и N-ацетилцистеин, они снижают частоту обострений ХОБЛ. Это немаловажно для пациентов с частыми обострениями (уровень доказательности В). Известное Национальное муколитическое исследование, проведённое в США у стабильных больных с ХОБЛ, показало, что мукорегуляторы (исследовался йодированный глицерол - органидин) способны приносить субъективное облегчение больным, однако не было получено объективных доказательств эффективности препаратов. Исследование по изучению перорального N-ацетилцистеина, проведённое Шведским обществом лёгочных заболеваний, показало, что муколитические препараты способны снижать число обострений у больных хроническим бронхитом. Показано, что, несмотря на слабую связь между количеством трахеобронхиального секрета и выраженностью бронхиальной обструкции, существует достоверная корреляция между гиперпродукцией секрета, числом госпитализаций в стационар и даже риском смерти у больных с выраженными нарушениями вентиляционных функций. Полученные в исследовании результаты не выявили достоверного увеличения ОФВ 1 в общей группе ХОБЛ, но балльная оценка пациентами своего самочувствия и дискринии показывает достоверную положительную динамику, тем не менее при наличии синдрома дискринии наиболее объективным критерием эффективности муколитика в терапии ХОБЛ является ОФВ 1 . Таким образом, при выборе терапии у больных с ХОБЛ следует ориентироваться на конкретную нозологическую форму с учётом степени выраженности того или иного патогенетического механизма: дискринии, бронхоспазма, обтурации.

Не рекомендовано назначать больным с бронхиальной астмой препараты, подавляющие кашель: это нарушает бронхиальный дренаж, усугубляет бронхиальную обструкцию и в итоге ухудшает состояние больного. Это относится к кодеину и препаратам некодеинового ряда, например либексину, синекоду и пр.

Большинство тяжёлых случаев астмы, не отвечающих на бронхорасширяющие препараты, связано с распространённой обтурацией дыхательных путей слизистыми пробками, что ведёт к прогрессированию процесса обтурации, и, как следствие, может развиться астматический статус. Это подтверждается тем, что у большей части погибших от астмы просвет бронхов забит густой и вязкой мокротой. Так происходит в случаях, когда скорость накопления слизи превышает скорость её эвакуации из дыхательных путей и ликвидировать застой слизи в лёгких можно только с помощью различных отхаркивающих средств. В России весьма широко используют муколитики у больных с ХОБЛ, однако в европейских и американских руководствах им отводится скромная роль по причине их недоказанной эффективности.

Выбор препаратов, контроль за их эффективностью и безопасностью

Наряду с отхаркивающими ЛС усиливают мукоцилиарный транспорт β 2 -адреномиметики и теофиллин, которые за счёт расширения бронхов, снижения спазма бронхиальной мускулатуры, уменьшения отёка слизистой оболочки ускоряют движение мерцательного эпителия и усиливают выделение слизи.

При проведении фармакотерапии отхаркивающими препаратами стабильный клинический эффект отмечается на 2-4-й день в зависимости от характера и тяжести течения заболевания. У пациентов с острым бронхоспастическим синдромом эффект наблюдается при назначении бета 2 -адреномиметиков, теофиллина в сочетании с ацетилцистеином или препаратами, стимулирующими отхаркивание. Необходимо учитывать, что у ряда больных с ХОБЛ после первого дня отхаркивающей терапии отмечалось увеличение адгезии и вязкости мокроты; это, видимо, было обусловлено отделением мокроты, накопившейся в бронхах и содержащей большое количество детрита, воспалительных элементов, белков и т.д. В последующие дни реологические свойства мокроты улучшаются, достоверно увеличивается её количество, снижается вязкость и адгезия (обычно к 4-му дню применения отхаркивающих лекарственных средств), что указывает на правильность их выбора. Стабилизация клинического эффекта отмечалась на 6-8-е сутки и характеризовалась снижением уровня адгезии при применении у больных с ХОБЛ лазольвана на 49,8%, бромгексина - на 46,5%, йодистого калия - на 38,7%, бромгексина в сочетании с химотрипсином - на 48,4%. Менее значительные изменения отмечены у больных, принимавших химотрипсин (30,0%) и мукалтин (21,3%).

В тех случаях, когда имеются диффузное поражение бронхиального дерева, значительные изменения реологических свойств мокроты и снижение мукоцилиарного транспорта, необходимо комплексное применение препаратов, стимулирующих отхаркивание, и бромгексина; логично также комбинировать протеолитические ферменты или ацетилцистеин с бромгексином.

У больных с хроническим бронхоспастическим и воспалительным синдромом β 2 -адреномиметики, теофиллин лучше сочетать с амброксола гидрохлоридом или ацетилцистеином. У больных с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ) не доказано влияние муколитиков на сокращение среднего числа дней нетрудоспособности и количества обострений после лечения, что свидетельствует о незначительной роли муколитиков в лечении обострения ХОБЛ. Это не позволило включить данные препараты в число базисных средств терапии больных ХОБЛ (уровень доказательности D). Доказано, что N-ацетил- цистеин уменьшает частоту обострений ХОБЛ. Это важно для паци-

ентов с частыми обострениями. Несмотря на отсутствие связи между количеством трахеобронхиального секрета и степенью выраженности бронхиальной обструкции, выявлена достоверная корреляция между гиперпродукцией секрета, числом госпитализаций в стационар и даже риском смерти у больных с выраженными нарушениями вентиляционных функций. При наличии синдрома дискринии наиболее объективным критерием эффективности муколитика в терапии ХОБЛ является ОФВ 1 . При выборе терапии у больных с ХОБЛ следует ориентироваться на конкретную нозологическую форму с учётом степени выраженности того или иного патогенетического механизма: дискринии, бронхоспазма, обтурации.

Резкое снижение вязкости и адгезии и значительное увеличение количества выделяемой мокроты вызывают ухудшение общего состояния, усиление кашля и появление у части больных одышки, что обусловлено бронхореей. При развитии этих симптомов необходима отмена отхаркивающих препаратов, возможно присоединение М-холинолитиков типа ипратропиума бромида (атровент) или тиотропия бромида (спирива).

Не рекомендовано назначать больным с бронхиальной астмой препараты, подавляющие кашель: это нарушает бронхиальный дренаж, усугубляет бронхиальную обструкцию и в итоге ухудшает состояние больного. Большинство тяжёлых случаев астмы, не отвечающих на бронхорасширяющие препараты, связано с распространённой обтурацией дыхательных путей слизистыми пробками, что требует назначения муколитиков. В России весьма широко используют муколитики у больных с ХОБЛ, однако в европейских и американских руководствах им отводится скромная роль по причине недоказанности их эффективности.

18.2. ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

К препаратам, обладающим противокашлевым действием, относятся следующие.

1. Лекарственные средства, центрального действия

Наркотические противокашлевые препараты (кодеин, декстраметорфан, дионин, морфин) подавляют кашлевой рефлекс, угнетая кашлевой центр в продолговатом мозге. При длительном применении развивается физическая зависимость. Эти препараты угнетают дыхательный центр.

Ненаркотические противокашлевые препараты (глауцин, окселадин, петоксиверин, синекод, туссупрекс, бронхолитин) оказы-

вают противокашлевое, гипотензивное и спазмолитическое действие, не угнетают дыхание, не тормозят моторику кишечника, не вызывают привыкания и лекарственную зависимость.

2. Лекарственные препараты периферического действия

Либексин. Препарат с афферентным эффектом действует как мягкий анальгетик или анестетик на слизистую оболочку дыхательных путей, уменьшает рефлекторную стимуляцию кашлевого рефлекса, также он изменяет образование и вязкость секрета, повышает его подвижность, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов.

Обволакивающие и местноанестезирующие средства. Обволакивающие средства применяются при кашле, возникающем при раздражении слизистой верхних надгортанных отделов респираторного тракта. Действие их основано на создании защитного слоя для слизистой оболочки носа и ротоглотки. Обычно это таблетки для рассасывания или сиропы растительного происхождения (эвкалипт, акация, лакрица и др.), глицерин, мёд и др. Местноанестезирующие средства (бензокаин, циклаин, тетракаин) используются только в условиях стационара по показаниям, в частности для афферентного торможения кашлевого рефлекса при проведении бронхоскопии или бронхографии.

Группа противокашлевых ненаркотических средств центрального действия показана при кашле, связанном с раздражением слизистых верхних (надгортанных) отделов дыхательных путей вследствие инфекционного или ирритативного воспаления (ОРВИ, тонзиллит, ларингит, фарингит и др.), а также при сухом, навязчивом кашле, сопровождающемся болевым синдромом и/или нарушающем качество жизни больного (аспирация, инородное тело, онкопроцесс), детям при коклюше. Применяют до еды 1-3 раза в день (по показаниям). У больных с сухим кашлем при остром бронхите, попадании инородных частиц применение либексина, глауцина оказывается недостаточно эффективным. В этих случаях оправдано назначение кодеина или дионина на ночь (в течение 2-3 сут). При плеврите, застое в малом круге кровообращения развитие кашля усугубляет течение основного заболевания и требует применения кодеина.

При развитии кашлевого рефлекса, обусловленного факторами, которые не связаны с бронхолёгочными заболеваниями, показано применение как ненаркотических, так и наркотических противокашлевых ЛС в зависимости от тяжести синдрома.

Синтетические муколитики в лечении заболеваний органов дыхания

О. Н. Шаповал, канд. биол. наук, Национальный фармацевтический университет

В настоящее время заболевания органов дыхания остаются наиболее распространенными среди населения Украины. Их удельный вес в 2003 году среди впервые зарегистрированных составил 42,5%. В структуре распространенности заболеваний по классам болезни органов дыхания находятся на втором месте после заболеваний системы кровообращения и составляют 19045,9 на 100 тыс. населения (данные 2003 года), что превышает данный показатель 2002 года на 6,23%. По сравнению с 2002 годом в Украине на 5,43% увеличилась заболеваемость болезнями органов дыхания. Этот показатель в 2003 году составил 25052,9 на 100 тыс. населения (23760,6 на 100 тыс. населения в 2002 году) . Следует отметить, что среди болезней органов дыхания превалируют пневмония и хронический бронхит, заболеваемость которыми составляет 4,3–4,7 и 2,1–2,4 соответственно на 1 тысячу населения .

Основными причинами развития болезней органов дыхания в Украине являются:

• загрязнение атмосферы поллютантами: пылью, выбросами промышленных предприятий и различными продуктами сгорания топлива (в регионах с повышенным загрязнением атмосферы заболеваемость детей рецидивирующим бронхитом и бронхиальной астмой в 1,5 раза выше, чем в районах с относительно чистой атмосферой);
• повышенная загазованность, загрязненность, несоблюдение режимов температуры, влажности и других санитарно-гигиенических правил и норм производственных помещений и рабочих мест;
• аллергизация населения бытовыми, производственными, лекарственными и природными аллергенами;
• злоупотребление алкоголем, табаком, наркотиками и тому подобное, что приводит к увеличению смертности в данном контингенте людей от заболеваний органов дыхания в 3–4 раза;
• эпидемии гриппа и других острых респираторных заболеваний способствуют росту числа абсцедирующих процессов в легких, острых неспецифических заболеваний легких (НЗЛ) и обострений хронических НЗЛ (почти каждый десятый больной гриппом переносит постгриппозную пневмонию);
• снижение неспецифической резистентности организма и повышение вирулентности патогенной микрофлоры, обусловленное неадекватным и нерациональным использованием различных антибактериальных средств, приводит к развитию НЗЛ;
• рост частоты тяжелых внелегочных болезней: сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем, — на фоне которых НЗЛ протекают тяжелее и чаще приводят к осложнениям, инвалидности и летальному исходу (у взрослых лиц с НЗЛ сопутствующие заболевания развиваются в 70–80% случаев и отрицательно влияют на функции легких);
• миграция населения вследствие аварии на Чернобыльской АЭС, возвращение репатриантов, появление беженцев и незаконных мигрантов, высокие темпы урбанизации приводят к росту числа болезней органов дыхания в связи с отсутствием необходимых санитарно-гигиенических условий быта, труда и отдыха;
• низкий уровень санитарной культуры части населения, пробелы в гигиеническом воспитании, несоблюдение здорового образа жизни, пренебрежение физкультурой и другими методами закаливания организма;
• наследственные факторы, биологические и сезонные ритмы оказывают значительное влияние на развитие НЗЛ .

В ответ на воздействие повреждающего инфекционного или неинфекционного агента первой реакцией слизистой трахеобронхиального дерева является развитие воспалительной реакции с гиперсекрецией слизи. До определенного момента гиперпродукция слизи носит защитный характер, но в дальнейшем изменяется не только количество, но и качество бронхиального секрета . Секретообразующие элементы воспаленной слизистой начинают продуцировать вязкую слизь вследствие изменения ее химического состава за счет увеличения содержания гликопротеинов. Это приводит к увеличению фракции геля, преобладанию его над золем и, соответственно, к повышению вязкостно-эластических свойств бронхиального секрета . Развитию гипер- и дискринии способствует также значительное увеличение как количества, так и площади распространения бокаловидных клеток вплоть до терминальных бронхиол. Изменение вязкостно-эластических свойств бронхиального секрета сопровождается существенными качественными изменениями его состава: снижением содержания секреторного IgA, интерферона, лактоферрина, лизоцима, основных компонентов местного иммунитета, обладающих противовирусной и противомикробной активностью. В результате ухудшения реологических свойств бронхиального секрета нарушается подвижность ресничек мерцательного эпителия, что блокирует их очистительную функцию. С повышением вязкости скорость движения бронхиального секрета замедляется или прекращается вовсе. Густой и вязкий бронхиальный секрет со сниженным бактерицидным потенциалом — хорошая питательная среда для различных микроорганизмов (вирусов, бактерий, грибов) .

Повышение вязкости, замедление продвижения бронхиального секрета способствует фиксации, колонизации и более глубокому проникновению микроорганизмов в толщу слизистой оболочки бронхов. Это приводит к усугублению воспалительного процесса, нарастанию бронхиальной обструкции, формированию оксидативного стресса . В свою очередь, оксидативный стресс с выделением большого количества свободных радикалов в воздухоносные пути способствует развитию центрилобулярной эмфиземы, а в дальнейшем приводит к постепенной утрате обратимого компонента бронхиальной обструкции и нарастанию ее необратимого компонента. Обратимый компонент нарушения бронхиальной проходимости формируется и преобладает на ранних стадиях заболевания, он обусловлен спазмом гладкой мускулатуры, воспалительным отеком слизистой оболочки бронхов, гипер- и дискринией бронхиального секрета в сочетании с нарушением мукоцилиарного клиренса . Ослабление местной иммунной защиты респираторного тракта сопряжено с риском затяжного течения воспалительного процесса и его хронизации . Например, у больных хроническим бронхитом избыточная секреция слизи ускоряет снижение функции легких, повышает частоту госпитализаций по поводу хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) (относительный риск — 2,4) и смертность от инфекций .

Вышеприведенное подчеркивает необходимость применения при лечении больных с заболеваниями дыхательных путей препаратов, улучшающих или облегчающих отделение патологически измененного бронхиального секрета, предотвращающих мукостаз, улучшающих мукоцилиарный клиренс. С облегчением отделения секрета устраняется и один из важных факторов обратимой бронхиальной обструкции, а также уменьшается вероятность микробной колонизации дыхательных путей. Это достигается в значительной степени благодаря применению муколитических (мукорегуляторных) препаратов .

На фармацевтическом рынке Украины синтетические муколитики представлены такими группами препаратов: бромгексин и его аналоги, амброксол и его аналоги; карбоцистеин и его аналоги; ацетилцистеин и его аналоги. Использование протеолитических ферментов в качестве муколитиков недопустимо в связи с возможным повреждением легочного матрикса и с высоким риском серьезных побочных эффектов, таких как кровохарканье, аллергические реакции и спазм бронхов .

Бромгексин (бронхогекс, бронхосан, солвин, флегамин, бромгексин-Дарница и др.) является одним из первых синтетических муколитических препаратов и уже несколько десятилетий широко применяется в медицинской практике для лечения заболеваний верхних дыхательных путей. Механизм муколитического действия бромгексина связан с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных волокон отделяемого бронхов, что приводит к уменьшению вязкости мокроты. Бромгексин способен стимулировать образование сурфактанта — поверхностно-активного вещества липидо-белково-мукополисахаридной природы, которое синтезируется в клетках альвеол в норме, но при патологии его биосинтез нарушается. Бромгексин оказывает также слабое противокашлевое действие. Терапевтический эффект при приеме бромгексина проявляется обычно через 1–2 суток после начала лечения . Преимуществом данного препарата является его доступность для широких слоев населения. Например, стоимость бромгексина в таблетках по 8 мг № 20 колеблется в диапазоне 0,4–3,0 грн. Учитывая, что курс лечения бромгексином составляет от 4-х дней до 4-х недель и препарат рекомендован к применению взрослым по 16 мг 3–4 раза в сутки, т. е. составляет 8 таблеток в день, стоимость курса в зависимости от длительности лечения будет составлять от 0,8–6,0 грн до 4,48–33,6 грн.

Амброксол (лазолван, муколван, амбросан, фервекс от кашля, амбробене, амброксол-Дарница и др.) представляет собой активный метаболит бромгексина синтетического производного алкалоида вазицина. Амброксол проявляет действие, аналогичное бромгексину, однако превосходит последний по скорости наступления эффекта и клинической эффективности .

Механизм действия амброксола многофакторный. Он способствует разжижению бронхиального секрета путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, активирует движение ресничек мерцательного эпителия, оказывая секретомоторное действие и восстанавливая мукоцилиарный транспорт. У препарата выявлены противовоспалительные и антиоксидантные свойства, обусловленные ингибированием свободно-радикальных процессов, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и медиаторов воспаления гистамина и серотонина . Амброксол способен увеличивать количество сурфактанта, за счет чего он опосредованно усиливает мукоцилиарный транспорт.

Есть данные о том, что амброксол нормализует функции измененных серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов, уменьшает кисты слизистой оболочки и активирует продукцию серозного компонента . Это действие препарата особенно важно для больных с хроническими заболеваниями легких, у которых наблюдается гипертрофия бронхиальных желез с образованием кист и уменьшением числа серозных клеток.

Амброксол отличается от производных ацетилцистеина и частично бромгексина тем, что он не провоцирует бронхоспазм . Более того, в двойном слепом плацебоконтролируемом параллельном исследовании была доказана способность амброксола снижать гиперреактивность бронхов , а в другом исследовании под его влиянием удалось продемонстрировать статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания и уменьшение гипоксемии у больных с бронхообструкцией .

Амброксол хорошо сочетается с антибиотиками. В ряде работ показано повышение под его влиянием концентраций антибиотиков различных групп в альвеолах и слизистой оболочке бронхов . При инфекциях дыхательных путей добавление амброксола к антибиотикам повышает эффективность антибактериальной терапии и сокращает ее продолжительность .

В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании амброксола установлено, что его применение в течение 2-х недель приводит к значительному уменьшению одышки в покое и частоты обострений хронического бронхита. Снижение вязкости мокроты, облегчение выдоха и кашля сохранялось в основной группе пациентов на протяжении всего периода лечения (8 недель) .

Высокая эффективность и хорошая переносимость амброксола, а также значительная степень приверженности пациентов к лечению позволяют некоторым зарубежным авторам рекомендовать его в качестве препарата выбора для профилактики хронического бронхита . Российские специалисты, изучавшие эффективность амброксола у амбулаторных больных с ХОБЛ, также пришли к заключению, что муколитические свойства препарата максимально реализуются при дис- и гиперкринии, т. е. у больных с хроническим бронхитом .

Эффективность амброксола при заболеваниях дыхательных путей доказана не только у взрослых, но и у детей. Так, у маленьких пациентов с бронхообструктивным синдромом пероральное назначение амброксола (30 мг/сут. в течение 10 дней) позволяло быстрее улучшить состояние, чем лечение ацетилцистеином (200–300 мг/сут. в течение 10 дней) . Добавление амброксола к антибактериальным препаратам у детей с инфекциями нижних дыхательных путей приводило к более быстрому по сравнению с плацебо устранению кашля и других клинических симптомов, а также к нормализации рентгенологических изменений . При этом отмечалась отличная переносимость препарата у детей.

У определенных категорий больных была продемонстрирована эффективность амброксола и в качестве средства периоперационной профилактики. Например, в двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, включавшем 252 пациента с ХОБЛ, введение амброксола перед хирургическими вмешательствами на верхних отделах желудочно-кишечного тракта позволяло успешно предупреждать развитие легочных осложнений в послеоперационном периоде . Благоприятный профилактический эффект амброксола в отношении бронхолегочных осложнений был также показан при его применении для периоперационной профилактики у больных с торакальной патологией, требующей хирургического вмешательства (рак легких, гамартома, плевральная мезотелиома, буллезная дистрофия или эмфизема легких) .

Безопасность амброксола позволяет использовать его в неонатологии и у беременных (II и III триместры). Это имеет практическое значение, так как у детей первых недель жизни, особенно недоношенных, нередко снижен синтез сурфактанта. Амброксол применяется не только при лечении патологии новорожденных, обусловленной дефицитом сурфактанта, но и в качестве средства пренатальной профилактики респираторного дистресс-синдрома, являющегося главной причиной заболеваемости и смертности детей с пониженной массой тела .

Способность ускорять созревание легочной ткани плода при угрозе преждевременных родов доказана в клинических исследованиях среди всех лекарственных средств только для глюкокортикоидов и амброксола . Эти препараты снижают частоту респираторного дистресс-синдрома в 2–3 раза. Эффективность глюкокортикоидов и амброксола сопоставима, однако амброксол значительно превосходит кортикостероиды по показателю безопасности. В клинических исследованиях побочные эффекты амброксола у матери и плода/новорожденного при применении на поздних стадиях беременности или полностью отсутствовали, или были выражены слабо и не требовали отмены лечения .

Интерес исследователей к амброксолу не угасает. Так, недавно белорусские и российские ученые изучили действие амброксола в комплексной терапии больных саркоидозом органов дыхания . Хорошие результаты, полученные в этом пилотном исследовании, позволили авторам рекомендовать продолжить работы, направленные на определение значения амброксола в качестве средства патогенетической терапии при саркоидозе.

Эффективное использование амброксола и при ЛОР-патологии, согласно последним исследованиям, свидетельствует о том, что евстахиева труба выстлана слоем фосфолипидов, близким по структуре легочному сурфактанту и обладающим поверхностной активностью. Это открывает перспективы применения амброксола в терапии экссудативного среднего отита . Его эффективность при данном заболевании была показана в многоцентровом, двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании с участием 435 взрослых и детей . Амброксол достоверно улучшал клинические симптомы и показатели инструментальных методов исследования, включая тимпанометрию и определение слухового порога. Предположительно, благоприятный эффект амброксола у данной категории больных может быть обусловлен как его способностью стимулировать выработку сурфактанта, так и муколитическими свойствами .

Имеются сведения об успешном применении в педиатрии амброксола в комбинации с эритромицином и ацетилцистеином для лечения синусита .

В медицинской практике амброксол хорошо зарекомендовал себя в терапии трахеитов, ларинготрахеитов, бронхитов, пневмоний и других инфекций дыхательных путей у взрослых и детей.

Амброксол отлично переносится, при чем как взрослыми, так и детьми, включая новорожденных и недоношенных. В клинических исследованиях практически не наблюдалось различий в частоте побочных эффектов между амброксолом и плацебо. К достоинствам препарата относится высокая приверженность пациентов к лечению и разнообразие лекарственных форм, позволяющих вводить его различными путями, в том числе комбинируя их.

На фармацевтическом рынке Украины амброксол широко представлен (около 54 наименований) отечественными и зарубежными фирмами-производителями, ценовая политика которых может удовлетворить все социальные слои населения.

В группу муколитических препаратов входит также карбоцистеин (бронкоклар, мукопронт, мукосол, флюдитек), из которых на аптечных полках Украины можно встретить всего 15 наименований (в то время как амброксола — 54, бромгексина — 48). Учитывая, что препараты карбоцистеина в основном зарубежного производства, не все пациенты смогут воспользоваться ими для лечения (например, бронкоклар сироп для взрослых 5% 250 мл фл. (UPSA) стоит около 18 грн)

Карбоцистеин проявляет одновременно как муколитический (изменяет вязкость бронхиального секрета), так и мукорегулирующий эффект (увеличивает синтез сиаломуцинов). Механизм действия карбоцистеина связан с активацией сиаловой трансферазы фермента бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов, формирующих состав бронхиального секрета. Вместе с тем под действием карбоцистеина происходит регенерация слизистой оболочки, восстановление ее структуры, уменьшение (нормализация) количества бокаловидных клеток, особенно в терминальных бронхах, а значит, и уменьшение количества вырабатываемой слизи. Помимо этого, восстанавливается секреция иммунологически активного IgA (специфическая защита) и число сульфгидрильных групп (неспецифическая защита), улучшается мукоцилиарный клиренс (потенцируется деятельность реснитчатых клеток). При этом действие карбоцистеина распространяется на все вовлеченные в патологический процесс отделы дыхательных путей — верхние и нижние, а также придаточные пазухи носа, среднее и внутреннее ухо .

Препараты — производные карбоцистеина показаны при воспалительных заболеваниях органов дыхания и ЛОР-органов, а также для лечения воспалительных заболеваний органов дыхания и ЛОР-органов, которые сопровождаются образованием вязкого, трудно отделяемого секрета: острого и хронического бронхита, трахеобронхита, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астмы, синусита, среднего отита, коклюша.

К сожалению, препараты карбоцистеина выпускаются только для приема внутрь (в виде капсул, гранул и сиропов). При назначении препаратов карбоцистеина следует соблюдать некоторые меры предосторожности: карбоцистеин способен усиливать бронхоспазм, в связи с чем его не следует принимать в острый период бронхиальной астмы, нецелесообразно одновременно применять другие препараты, подавляющие секреторную функцию бронхов, и препараты от кашля. Препараты не следует назначать больным сахарным диабетом, так как в одной столовой ложке сиропа содержится 6 г сахарозы. Не рекомендуется применять карбоцистеин беременным и кормящим матерям .

Активными муколитическими препаратами последнего поколения являются и производные N-ацетилцистеина (ацетилцистеин ФС, ацетин, АЦЦ, кофацин, флуимуцил), они также, как и препараты карбоцистеина, немногочисленны на фармацевтическом рынке Украины (17 наименований) и с учетом преварилирующего зарубежного производителя доступны не для широкого круга населения.

Ацетилцистеин характеризуется прямым действием на молекулярную структуру слизи. В молекуле ацетилцистеина содержатся сульфгидрильные группы, которые разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, при этом происходит деполимеризация макромолекул, и мокрота становится менее вязкой и легче отделяется при кашле . Препараты ацетилцистеина назначают внутрь в суточной дозе 600–1200 мг, разделенной на 3–4 приема, в растворе в виде ингаляций (2 мл 20% раствора), внутрибронхиальных инстилляций по 1 мл 10% раствора или промывания бронхов при лечебных бронхоскопиях. Существенным преимуществом ацетилцистеина является его антиоксидантная активность. N-ацетилцистеин является предшественником одного из наиболее важных компонентов антиоксидантной защиты — глутатиона, который выполняет защитную функцию в дыхательной системе и препятствует повреждающему действию окислителей. Это качество особенно важно для пожилых больных, у которых существенно активируются окислительные процессы и снижается антиоксидантная активность сыворотки крови . Наряду со снижением вязкости мокроты N-ацетилцистеин способствует разжижению гноя.

Препараты ацетилцистеина показаны при заболеваниях дыхательных путей, сопровождающихся образованием вязкого секрета, в том числе при остром и хроническом бронхите, бронхоэктатической болезни, хроническом обструктивном бронхите, бронхиальной астме, бронхиолите, муковисцидозе, трахеите, ларингите, а также синусите и экссудативном среднем отите.

Вместе с тем при назначении препаратов ацетилцистеина следует помнить, что длительное их применение нецелесообразно, так как в этом случае они могут подавлять мукоцилиарный транспорт и продукцию секреторного IgA. В отдельных случаях муколитический эффект ацетилцистеина может оказаться нежелательным, потому что на состояние мукоцилиарного транспорта отрицательно влияет как увеличение, так и чрезмерное снижение вязкости секрета. Между тем ацетилцистеин иногда способен оказывать избыточный разжижающий эффект, что может вызывать синдром так называемого «затопления» легких и потребовать даже применения отсоса для удаления накопившегося секрета .

При лечении инфекционно-воспалительных процессов у больных с заболеваниями органов дыхания нередко назначают антибиотики. Антибактериальная терапия, как известно, существенно повышает вязкость мокроты вследствие высвобождения ДНК при лизисе микробных тел и лейкоцитов. В связи с этим необходимо осуществлять мероприятия, улучшающие реологические свойства мокроты и облегчающие ее отхождение. Одним из таких методов является назначение муколитиков в сочетании с антибиотиками, при этом необходимо учитывать возможность их совместимости. При приеме ацетилцистеина внутрь антибиотики следует принимать не ранее чем через 2 часа. Препараты ацетилцистеина при ингаляциях или инстилляциях не следует смешивать с антибиотиками, так как при этом происходит их взаимная инактивация. Исключение составляет флуимуцил, для которого даже создана специальная форма: флуимуцил + антибиотик ИТ (тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат). Он выпускается для ингаляционного, парентерального, эндобронхиального и местного применения. Тиамфеникол глицинат ацетилцистеинат — это комплексное соединение, объединяющее в своем составе антибиотик тиамфеникол и ацетилцистеин. Тиамфеникол обладает широким спектром антибактериального действия. Он эффективен в отношении бактерий, наиболее часто вызывающих инфекцию дыхательных путей. Ацетилцистеин эффективно разжижает мокроту и облегчает проникновение тиамфеникола в зону воспаления, угнетает адгезию бактерий на эпителии дыхательных путей .

При лечении ХОБЛ вне обострения рекомендуется назначение муколитиков (мукорегуляторов) при явлениях мукостаза. При лечении обострения ХОБЛ возможно назначение мукорегуляторных средств через небулайзер. Для этого применяются специальные растворы амброксола (лазолван) и ацетилцистеина (флуимуцил).

Амброксол может использоваться вместе с бронхолитиками в одной небулайзерной камере. Это чрезвычайно важно, так как бронхолитическая терапия при лечении больных ХОБЛ в настоящее время является базисной терапией. Бронхолитическая терапия потенцирует действие муколитиков и усиливает их активность. Так, β2 -агонисты и теофиллины активируют мукоцилиарный клиренс, усиливая выделение секрета, а М-холинолитики (ипратропиум бромид), уменьшая воспаление и отек слизистой, облегчают отхождение мокроты.

Вместе с тем данные по применению муколитиков (мукорегуляторов) при лечении больных ХОБЛ неоднозначны. Муколитические свойства этих препаратов, их способность уменьшать адгезию и активировать мукоцилиарный клиренс успешно реализуются у больных ХОБЛ с дискринией и гиперсекрецией. Там же, где бронхиальная обструкция связана с бронхоспазмом или необратимыми явлениями, мукорегуляторы (муколитики) не находят точки приложения.

Улучшение работы мукоцилиарного транспорта может быть достигнуто и иным путем. В последнее время арсенал лекарственных средств, применяемых для лечения бронхолегочных заболеваний, сопровождающихся бронхообструктивным синдромом, пополнился новым препаратом, нестероидным противовоспалительным производным фенспирида — эреспалом . Несмотря на то, что препарат не обладает непосредственным муколитическим и отхаркивающим действием, его можно опосредованно отнести к мукорегуляторам благодаря его противовоспалительным свойствам. Эреспал, воздействуя на ключевые звенья воспалительного процесса и обладая высоким тропизмом в отношении дыхательных путей, уменьшает отек слизистой бронхов и гиперсекрецию. Кроме того, он достоверно увеличивает скорость мукоцилиарного транспорта и противодействует бронхоконстрикции. Все это приводит к улучшению отхождения мокроты, уменьшению кашля и одышки . Механизм действия фенспирида обусловлен противовоспалительными и антибронхоконстрикторными свойствами за счет блокирования Н1 -гистаминовых рецепторов, папавериноподобного (миотропного) спазмолитического действия, противовоспалительного эффекта, который опосредуется ингибированием цитокинов, фактора некроза опухолей-α, продуктов циклооксигеназного и липоксигеназного путей метаболизма арахидоновой кислоты, свободных радикалов, некоторые из которых могут вызвать бронхоспазм.

Эреспал показан для лечения ринофарингита и ларингита, отита, синусита, трахеобронхита, хронического бронхита с или без дыхательной недостаточности, симптомов аллергии со стороны ЛОР-органов и респираторной системы, сезонного или круглосуточного аллергического ринита, респираторных проявлений кори, коклюша и гриппа, в составе комплексной терапии бронхиальной астмы .

Резюмируя вышеизложенный анализ украинского фармацевтического рынка синтетических муколитиков следует подчеркнуть, что все они: бромгексин, амброксол, карбоцистеин, ацетилцистеин и эреспал, имея свои отличительные фармакологические свойства, являются препаратами выбора в фармакотерапии заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Поэтому и врачи, и провизоры должны подходить к назначению данных лекарственных средств с учетом индивидуальности и возможностей каждого пациента.

Литература

1. Дорошенко П. М. Стан пульмонологічної служби в Україні у 2003 році // (http://www.ifp.kiev.ua)
2. Фещенко Ю. І., Дзюблик О. Я., Мельник В. П. та ін. Негоспітальна пневмонія у дорослих: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія (методичні рекомендації).— Київ: МОРІОН, 2001.
3. Фещенко Ю. И., Мельник В. П. Пульмонологическая помощь в Украине // Doctor.— 2004.— № 2.— С. 7–10.
4. Овчаренко С. И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // РМЖ.— 2002.— Т. 10, № 4.
5. Зайцева О. В. Муколитическая терапия в комплексном лечении болезней органов дыхания у детей // Consilium medicum. Педиатрия.— 2002.— Т. 5, № 10.
6. Шмелев Е. И. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких. В кн.: Хронические обструктивные болезни легких / под редакцией А. Г. Чучалина.— М., 1998.— С. 82–92.
7. Белоусов Ю. Б., Омельяновский В. В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания у детей: Руководство для врачей.— М., 1996.— 176 с.
8. Vestbo J., Prescott E., Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity // Copenhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med.— 1996.— V.153. P. 1530–35.
9. Prescott E, Lange P, Vestbo. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection// Eur Respir J.— 1995.— № 8.— Р. 1333–38.
10. Синопальников А. И., Клячкина И. Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания // Российские медицинские вести.— 1997.— № 2 (4).— С. 9–18.
11. Зайцева О. В. Муколитические препараты в терапии болезней органов дыхания у детей: современный взгляд на проблему // РМЖ.— 2003. –Т. 11, № 1.
12. Gillissen A, Nowak D. Characterization of N-acetylcysteine and ambroxol in antioxidant therapy // Respir Med.— 1998.— V. 92.— P. 609–23.
13. Kupczyk M, Kuna P. Mucolytics in acute and chronic respiratory tract disorders. II. Uses for treatment and antioxidant properties// Pol Merkuriusz Lek.— 2002.— № 12.— Р. 248–52.
14. Самсыгина Г. А. Противокашлевая терапия: рациональный выбор // В мире лекарств.— 1999.— Т. 2, № 4.
15. Melillo G, Cocco G. Ambroxol decreases bronchial hyperreactivity // Eur J Respir Dis.— 1986.— V. 69.— P. 316–20.
16. Wiessmann KJ, Niemeyer K. Clinical results in the treatment of chronic obstructive bronchitis with ambroxol in comparison with bromhexine // Arzneimittelforschung.— 1978.— V. 28.— P. 918–21.
17. Principi N, Zavattini G, Daniotti S. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children // Int J Clin Pharmacol Res.— 1986.— V. 6.— P. 369–72.
18. Spatola J, Poderoso JJ, Wiemeyer JC, et al. Influence of ambroxol on lung tissue penetration of amoxicillin // Arzneimittelforschung.— 1987.— V. 37.— P. 965–66.
19. Peralta J, Poderoso JJ, Corazza C, et al. Ambroxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis // Arzneimittelforschung.— 1987.— V. 37.— P. 969–71.
20. Paganin F, Bouvet O, Chanez P, et al. Evaluation of the effects of ambroxol on the ofloxacin concentrations in bronchial tissues in COPD patients with infectious exacerbation // Biopharm Drug Dispos.— 1995.— V.16.— P. 393–401.
21. Prevention of chronic bronchitis exacerbations with ambroxol (mucosolvan retard). An open, long-term, multicenter study in 5,635 patients // Respiration.— 1989.— V. 55 (suppl. 1).— P. 84–96.
22. Michnar M, Milanowski J. Clinical evaluation of efficacy and tolerance of oral treatment with ambroxol in patients with chronic bronchitis // Pneumonol Alergol Pol.— 1996.— V. 64 (suppl. 1).— P. 90–96.
23. Новиков Ю. К., Белевский А. С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ // Лечащий врач.— 2001.— № 2.
24. Baldini G, Gucci M, Taro D, Memmini C. A controlled study on the action of a new formulation of ambroxol in asthmatiform bronchitis in children // Minerva Pediatr.— 1989.— V. 41.— P. 91–95.
25. Fegiz G. Prevention by ambroxol of bronchopulmonary complications after upper abdominal surgery: double-blind Italian multicenter clinical study versus placebo // Lung.— 1991.— V. 169.— P. 69–76.
26. Romanini BM, Sandri MG, Tosi M, Mezzetti M, Mazzetti A. Ambroxol for prophylaxis and treatment of bronchopulmonary complications after chest surgery // Int J Clin Pharmacol Res.— 1986.— № 6.— P. 123–27.
27. Kimya Y, Kucukkomurcu S, Ozan H, Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects// Clin Exp Obstet Gynecol.— 1995.— V. 22.— P. 204–11.
28. Wolff F, Bolte A. The status of prenatal lung ripening // Geburtshilfe Frauenheilkd.— 1990.— V. 50.— P. 171–76.
29. Wauer RR, Schmalisch G, Bohme B, Arand J, Lehmann D. Randomized double blind trial of Ambroxol for the treatment of respiratory distress syndrome // Eur J Pediatr.— 1992.— V. 151.— P. 357–63.
30. Laoag-Fernandez JB, Fernandez AM, Maruo T. Antenatal use of ambroxol for the prevention of infant respiratory distress syndrome // J Obstet Gynaecol Res.— 2000.— V. 26.— P. 307–12.
31. Таганович А. Д., Котович И. Л., Бородина Г. Л., Семенкова Г. Н. Влияние комплексной терапии с применением амброксола на компоненты бронхоальвеолярного смыва у больных с саркоидозом органов дыхания // БМЖ.— 2002.— № 1.
32. Mira E, Benazzo M, De Paoli F, Casasco A, Calligaro A. Surfactants of the airways. Critical review and personal research // Acta Otorhinolaryngol Ital.— 1997.— V. 17 (suppl. 56).— P. 3–16.
33. Passali D, Zavattini G. Multicenter study on the treatment of secretory otitis media with ambroxol. Importance of a surface-tension-lowering substance // Respiration.— 1987.— V. 51 (suppl. 1).— P. 52–59.
34. De Pra M, Oberti F. Childhood sinusitis. A description and comments based on a 10-year series of cases // Minerva Pediatr.— 1990.— V. 42.— P. 515–30.
35. Волкова Л. И. и др. Опыт применения фенспирида (эреспала) при обострении хронического бронхита // Клиническая фармакология и терапия.— 2000.— № 5.— С. 65–68.

Catad_tema Простуда и ОРВИ - статьи

Муколитические препараты в повседневной практике врача

О.В. Зайцева, профессор, заведующая кафедрой педиатрии ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава, д-р мед. наук

Известно, что для воспалительных заболеваний респираторного тракта характерно изменение реологических свойств мокроты, гиперпродукция вязкого секрета и снижение мукоцилиарного транспорта (клиренса). Особенно это выражено у детей раннего возраста.

Поэтому основной целью терапии в подобных случаях является разжижение мокроты, снижение ее адгезивности и увеличение тем самым эффективности кашля.

Лекарственные препараты, улучшающие отделение мокроты, можно разделить на несколько групп:

• средства, стимулирующие отхаркивание;
• муколитические (или секретолитические) препараты;
• комбинированные препараты (содержат два и более компонентов).

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ОТХАРКИВАНИЕ

К этой группе относятся препараты растительного происхождения (термопсис, алтей, солодка и пр.) и препараты резорбтивного действия (натрия гидрокарбонат, йодиды и др.). Они способствуют увеличению объема бронхиального секрета. Средства, стимулирующие отхаркивание (преимущественно фитопрепараты), достаточно часто используются при лечении кашля у детей. Однако это не всегда оправданно. Во-первых, действие этих препаратов непродолжительно, поэтому необходим прием малых доз каждые 2-3 часа. Во-вторых, повышение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случаев рвоту. В-третьих, лекарственные средства этой группы могут значительно увеличить объем бронхиального секрета, который маленькие дети не в состоянии самостоятельно откашлять, что приводит к значительному нарушению дренажной функции легких и реинфицированию.

МУКОЛИТИЧЕСКИЕ (ИЛИ СЕКРЕТОЛИТИЧЕСКИЕ) ПРЕПАРАТЫ

В подавляющем большинстве случаев эта группа средств является оптимальной при лечении болезней органов дыхания у детей. Муколитические препараты (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин, карбоцистеин и др.) воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество. Некоторые из препаратов этой группы имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества (оральный, ингаляционный, эндобронхиальный), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей, как острых (трахеиты, бронхиты, пневмонии), так и хронических (хронический бронхит, бронхиальная астма, врожденные и наследственные бронхолегочные заболевания, в том числе муковисцидоз). Также назначение муколитиков показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы). Муколитики наиболее часто являются препаратами выбора у детей первых 3 лет жизни. В то же время механизм действия отдельных представителей этой группы различен.

Ацетилцистеин (АЦЦ, Н-АЦ-ратиофарм, Флуимуцил) - один из наиболее активных муколитических препаратов. Механизм его действия основан на эффекте разрыва дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Это приводит к деполяризации мукопротеинов, способствует уменьшению вязкости слизи, ее разжижению и облегчению выведения из бронхиальных путей, существенно не увеличивая объема мокроты. Восстановление нормальных параметров мукоцилиарного клиренса способствует уменьшению воспаления в слизистой оболочке бронхов. Муколитический эффект ацетилцистеина выраженный и быстрый. Чрезвычайно важно, что препарат также способствует разжижению гноя и тем самым повышает его эвакуацию из дыхательных путей.

Высокая эффективность ацетилцистеина обусловлена его уникальным тройным действием: муколитическим, антиоксидантным и антитоксическим. Антиоксидантное действие связано с наличием у ацетилцистеина нуклеофильной тиоловой SH-группы, которая легко отдает водород, нейтрализуя окислительные радикалы. Препарат способствует синтезу глутатиона - главной антиокислительной системы организма, что повышает защиту клеток от повреждающего воздействия свободно-радикального окисления, свойственного интенсивной воспалительной реакции.

Ацетилцистеин обладает выраженной неспецифической антитоксической активностью – препарат эффективен при отравлении различными органическими и неорганическими соединениями. Так, ацетилцистеин является основным антидотом при передозировке парацетамола.

Имеются литературные данные об иммуномодулирующих W. Droge] и антимутагенных свойствах ацетилцистеина, а также результаты пока еще немногочисленных экспериментов, свидетельствующих о его противоопухолевой активности [М.Н. Остроумова и соавт.]. В этой связи высказываются предположения, что ацетилцистеин представляется наиболее перспективным при лечении не только острых и хронических бронхолегочных заболеваний, но также для предупреждения неблагоприятных воздействий ксенобиотиков, промышленной пыли, курения . Отмечают, что потенциально важными являются свойства ацетилцистеина, связанные с его способностью влиять на некоторые метаболические процессы, включая утилизацию глюкозы , перекисное окисление липидов и стимулировать фагоцитоз .

Также ацетилцистеин назначают при проведении интратрахеального наркоза с целью профилактики осложнений со стороны дыхательных путей.

Ацетилцистеин оказывается эффективным при приеме внутрь, парентерально, при эндобронхиальном и сочетанном введении.

В многолетней клинической практике как у взрослых, так и у детей хорошо зарекомендовал себя ацетилцистеин – АЦЦ. Высокая безопасность АЦЦ связана с его составом – препарат является производной аминокислоты. Однако ацетилцистеин рекомендуют с осторожностью использовать у больных бронхиальной астмой, т.к. некоторые авторы иногда отмечали усиление бронхоспазма у взрослых астматиков. По утвержденной инструкции, ацетилцистеин следует с осторожностью применять при язвенной болезни (абсолютных противопоказаний нет).

АЦЦ можно применять у детей с 2-летнего возраста. АЦЦ выпускается в гранулах и шипучих таблетках для приготовления напитка, в т.ч. горячего, в дозировках 100, 200 и 600 мг, применяется 2-3 раза в сутки. Дозы зависят от возраста больного. Обычно рекомендуют детям от 2 до 5 лет 100 мг препарата на прием, старше 5 лет – по 200 мг, обязательно после еды. АЦЦ 600 (Лонг) назначают 1 раз в сутки, но только детям старше 12 лет. Длительность курса зависит от характера и течения заболевания и составляет при острых бронхитах и трахеобронхитах от 3 до 14 дней, при хронических заболеваниях – 2-3 недели. При необходимости курсы лечения могут быть повторены. Инъекционные формы АЦЦ могут быть использованы для внутривенного, внутримышечного, ингаляционного и эндобронхиального введения.

Карбоцистеин (Бронкатар, Мукодин, Мукопронт) обладает не только муколитическим эффектом, но и восстанавливает нормальную активность секреторных клеток. Имеются данные о повышении уровня секреторного IgA на фоне приема карбоцистеина. Препарат выпускается для приема внутрь (капсулы, сироп).

Бромгексин представляет собой производное алкалоида визина и обладает муколитичес-ким, мукокинетическим и отхаркивающим действием. Практически все исследователи отмечают более низкий фармакологический эффект бромгексина по сравнению с препаратом нового поколения, являющимся активным метаболитом бромгексина – амброксолом. Однако относительно небольшая стоимость бром-гексина, отсутствие побочных эффектов и удобство расфасовки объясняют достаточно широкое использование препарата. Применяют бромгексин при острых и хронических бронхитах разной этиологии, острой пневмонии, хронических бронхообструктивных заболеваниях. Детям от 3 до 5 лет показано назначение по 4 мг 3 раза в день, от 6 до 12 лет по 8 мг 3 раза в сутки, подросткам - по 12 мг 3 раза в сутки.

Амброксол (Амброгексал, Амбробене, Лазольван) относится к муколитическим препаратам нового поколения, является метаболитом бромгексина и дает более выраженный отхаркивающий эффект. В педиатрической практике предпочтительнее использовать препараты амброксола, имеющие несколько лекарственных форм: таблетки, сироп, растворы для ингаляций, для приема внутрь, для инъекций и эндобронхиального введения.

Амброксол оказывает влияние на синтез бронхиального секрета, выделяемого клетками слизистой оболочки бронхов. Секрет разжижается путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, одновременно улучшается выделение секрета.

Важной особенностью Амброксола является его способность увеличивать содержание сурфактанта в легких, блокируя распад и усиливая синтез и секрецию сурфактанта в альвеолярных пневмоцитах 2-го типа. Имеются указания на стимуляцию синтеза сурфактанта у плода, если амброксол принимает мать.

Амброксол не провоцирует бронхообструкцию. Более того, K. Вайссман и соавт. доказали статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания у больных с бронхообструкцией и уменьшение гипоксемии на фоне приема амброксола. Сочетание амброксола с антибиотиками безусловно имеет преимущество над использованием одного антибиотика. Амброксол способствует повышению концентрации антибиотика в альвеолах и слизистой оболочке бронхов, что улучшает течение заболевания при бактериальных инфекциях легких.

Применяют амброксол при острых и хронических болезнях органов дыхания, включая бронхиальную астму, бронхоэктатическую болезнь, респираторный дистресс-синдром у новорожденных. Можно использовать препарат у детей любого возраста, даже у недоношенных.

Таким образом, в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей наиболее часто используемыми являются муколитические препараты, однако их выбор должен быть строго индивидуальным и учитывать механизм фармакологического действия лекарственного средства, характер патологического процесса, преморбидный фон и возраст ребенка.