Курс состоит из 7–8 процедур.

Стоимость массажа в салоне

Миофасциальный массаж – процедура, которая есть в прейскуранте любого крупного салона красоты. Стоимость одного сеанса не ударит по кошельку, она вполне доступна для людей среднего достатка. Но вот полный курс может влететь в копеечку.

Сравним цены на процедуру в различных регионах:

В Москве стоимость одного сеанса варьируется от 1300 до 3500 рублей. Такая большая разница объясняется наличием в салоне дополнительных услуг, расположением, длительностью сеанса, профессионализмом массажиста.

В Санкт-Петербурге за процедуру придется отдать 1500–2200 рублей. При этом расслабляться на кушетке массажиста вы будете от 90 до 120 минут.

Е.Ф.Странадко, А.А.Радаев

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) – одно из наиболее часто встречающихся новообразований у мужчин среднего и пожилого возраста. С возрастом риск развития этого заболевания растет на 3 – 4 % в год, и прекращает расти только тогда, когда у данной популяции начинает увеличиваться уровень смертности от сердечно – сосудистых заболеваний.

В России рак предстательной железы был выделен в отдельную нозологическую форму только в 1989 г. В структуре заболеваемости мужского населения доля рака простаты в 1996 г. составила 4 % и неуклонно растёт. За 1989 – 2001 гг. число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 5,5 тыс. до 11,6 тыс., т.е. более чем на 100 %. Число умерших от рака предстательной железы составляет 6,8 человек на 100 000 населения (в США – 17,9).

Выбор метода лечения локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы определяется стадией болезни:

• Хирургическое лечение.

• Дистанционная лучевая терапия.

• Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) и сочетанная лучевая терапия.

Поиск эффективных и щадящих методов лечения рака предстательной железы ведется по разным направлениям и одним из них, несомненно, является фотодинамическая терапия. Еще в начале двадцатого столетия было обнаружено, что раковая клетка обладает одним чрезвычайно интересным свойством - она может селективно накапливать и некоторое время удерживать окрашенные вещества, как находящиеся в организме (эндогенные порфирины), так и вводимые в него извне (экзогенные порфирины). Возникла идея воздействовать на этот участок светом с длиной волны, возбуждающей лишь данные соединения, причем общая энергия света должна быть невысокой, чтобы не происходило поражения находящихся рядом здоровых клеток. Эта идея была реализована в 1978 г. американским профессором T. Dougherty, который сообщил об успешном лечении первых 25 пациентов. В дальнейшем метод фотодинамической терапии рака (ФДТ) получил развитие в России, Англии, Франции, Германии, Италии, Японии, Китае, ряде других стран.

Сущность метода фотодинамической терапии рака

При ФДТ необходимо сочетание химиотерапевтических и физических методов воздействия. Отдельно взятые сенсибилизатор и низкоэнергетическое лазерное облучение практически не оказывают должного влияния.

На практике метод включает четыре этапа. На первом этапе пациенту вводят раствор сенсибилизатора. Второй этап продолжительностью от нескольких часов до трех суток необходим для накопления сенсибилизатора в опухоли. При этом в зависимости от химической природы вещества и типа опухоли устанавливается определенное соотношение концентрации сенсибилизатора в опухоли и окружающей нормальной ткани. Для используемых сегодня препаратов это отношение колеблется от 3 до 24. На третьем этапе пораженный участок облучают светом определенной длины волны. В качестве источника света обычно используется лазер и система световодов, которая позволяет доставлять свет к месту локализации опухоли. В участках опухоли, содержащих сенсибилизатор, развиваются высокотоксичные фотохимические превращения, которые приводят к гибели раковых клеток. При этом соседние нормальные клетки сохраняются. Четвертый этап продолжительностью от 2 до 4 недель приводит к разрушению злокачественной опухоли и к частичному или полному восстановлению пораженных участков.

Механизмы деструкции раковой клетки

Транспорт сенсибилизатора к клетке осуществляется за счет различных компонентов крови, среди которых большое значение имеют комплексы белков с липидами, так называемые липопротеиды низкой плотности. Методами флуоресцентной микроскопии было показано, что сенсибилизаторы первоначально адсорбируются на внешней мембране клетки, в течение нескольких часов проходят через мембрану внутрь клетки и затем адсорбируются на внутренних мембранах органелл, таких, например, как митохондрии.

В результате освещения в клетке начинаются фотохимические процессы, в основе которых лежат два механизма. Реакции первого типа включают процессы, в которых образующаяся активная форма сенсибилизатора непосредственно взаимодействует с молекулой субстрата, в результате чего образуются два радикала. Гидрированная форма сенсибилизатора окисляется кислородом воздуха в исходную структуру. Радикал субстрата может окислять либо другие субстраты, либо присоединять кислород, образуя перекисные радикалы.

При втором механизме (тип II) возбужденная молекула сенсибилизатора взаимодействует с кислородом, давая активную синглетную форму кислорода. Последняя обладает значительно большей подвижностью по сравнению с первой формой и более активно окисляет внутренние элементы клетки. Механизм по типу II обычно преобладает при ФДТ.

Фотосенсибилизаторы

Существует следующая классификация фотосенсибилизаторов:

а) Фотосенсибилизаторы первого поколения

Развитие и становление фотодинамической терапии рака тесно связано с разработкой первых сенсибилизаторов на основе порфиринов. Порфирины играют важную роль в природе. Они входят в состав таких известных белков, как гемоглобин, миоглобин, ферментов каталазы, пероксидазы и многочисленной группы цитохромов. Эти гемопротеиды участвуют в транспорте кислорода и обеспечении животных организмов энергией.

В основе всех порфириновых соединений лежит сопряженное макроциклическое кольцо, состоящее из четырех пиррольных остатков, соединенных между собой метиловыми мостиками.

Большое количество порфиринов было исследовано в качестве сенсибилизаторов для ФДТ. Наиболее перспективным среди них оказался гематопорфирин-IX, и именно на его основе профессор R. Lipson с сотрудниками в 1961 г. получил так называемое "Производное гематопорфирина", которое T. Dougherty применил при лечении своих первых пациентов. И сегодня в медицинской практике наиболее широко используются препараты на основе гематопорфирина. Это Фотофрин в США и Канаде, Фотосан в Германии, HpD в Китае, Фотогем в России. Многочисленными работами, включая ряд наших исследований, показано, что образующийся по методике профессора R. Lipson продукт состоит из мономерных порфиринов, димеров и высокомолекулярных олигомеров. Причем именно последние обладают наибольшей активностью при ФДТ. Порфириновые макроциклы в олигомерах соединены тремя типами связи - сложноэфирной (А), простой эфирной (Б) и углерод-углеродной связью (В).

Одна из возможных структур олигомерного гематопорфирина.

Предполагается, что олигомеры при попадании в клетку подвергаются расщеплению по связи А и В, высвобождая мономерные порфирины. Этим можно объяснить повышение флуоресценции опухоли при ФДТ, несмотря на то, что первоначально накапливающиеся там олигомеры имеют слабое свечение. Таким образом, можно говорить о том, что олигомеры выполняют роль переносчиков мономерных порфиринов в клетку.

б) Фотосенсибилизаторы второго поколения

Наряду с ныне используемыми препаратами активно исследуются новые соединения, получившие название сенсибилизаторов второго поколения. Основные требования к этим препаратам можно сформулировать следующим образом: 1) они должны иметь высокую селективность к раковым клеткам и слабо задерживаться в нормальных тканях; 2) обладать низкой токсичностью и легко выводиться из организма; 3) слабо накапливаться в коже; 4) быть устойчивыми при хранении и введении в организм; 5) обладать хорошей люминесценцией для надежной диагностики опухоли; 6) иметь высокий квантовый выход триплетного состояния с энергией не меньше 94 кДж/моль; 7) иметь интенсивный максимум поглощения в области 660 - 900 нм.

Производные хлорофилла-А и бактериохлорофилла-А

Имеют приемлемые спектральные характеристики - 660 - 740 нм и 770 - 820 нм и достаточно высокие квантовые выходы синглетного кислорода.

Природный хлорофилл-А недостаточно устойчив для использования в ФДТ. Большей стабильностью обладает феофорбид-А, который получают удалением иона магния и сложноэфирной группы (фитола). Феофорбид имеет интенсивный максимум поглощения в области 660 нм и хорошо генерирует синглетный кислород. Его недостатком, однако, является слабая растворимость в воде. Поэтому предложены многочисленные производные феофорбида с двумя, тремя и более карбоксильными группами.

Следующим важным производным хлорофилла является хлорин е6. Три кислотных остатка обеспечивают этому сенсибилизатору хорошую растворимость в воде. Среди производных хлорина особенно удачными оказались моно- и диамиды с природной аспарагиновой кислотой, получившие название МАСЕ и DАСЕ . Они более успешно накапливаются в опухоли и легко выводятся из организма.

Бактериохлорофилл-А – основной фотосинтетический пигмент пурпурных бактерий - отличается от хлорофилла-А дополнительным гидрированием двойной связи в положениях 7 и 8. Это приводит к смещению основной полосы поглощения в ближнюю ИК-область примерно на 100 нм. По аналогии с хлорофиллом-А получены производные бактериохлорофилла и среди них сравнительно недавно - бактериопурпурин с интенсивной полосой поглощения в районе 820 нм. Производные бактериохлорофилла по своим спектральным и фотофизическим характеристикам являются перспективными соединениями для ФДТ, но исследования в этой области по-настоящему разворачиваются только в последние годы.

Тукад – растительный палладий бактерильно-хлорофильный препарат. Изобретен доктором Avigdor Scherz (Израиль) в 1999 г. В лабораторных условиях доктора A. Scherz и Y. Salomon показали, что фотоактивация Тукада внутривенным оптиковолоконным излучением сразу после его введения вызывает окислительное повреждение сосудов опухоли, результатом которого становиться ишемия опухоли и ее некроз. Фармакокинетические испытания были проведены на клеточных культурах и лабораторных животных. Эффективность Tукада у лабораторных животных через 90 дней после ФДТ при подкожных опухолях составляет 73 %, при костных опухолях – 50 %.

Синтетические хлорины и бактериохлорины

Наряду с природными хлорофиллами существует большое число синтетических ди- и тетрагидропорфиринов, для которых уже успешно проведены биологические и клинические испытания.

В Англии профессор R. Bonnett предложил в качестве сенсибилизаторов тетрагидроксифенилхлорин (Фоскан) и соответствующий бактериохлорин. Эти соединения имеют интенсивные максимумы в области 650 и 735 нм, прекрасно генерируют синглетный кислород и обладают низкой фототоксичностью. Хлорин под торговым названием Темопорфин успешно проверяется в клинике.

Тетраазапорфирины представляют собой порфирины с четырьмя атомами азота вместо мезо-углеродных мостиков. Наиболее изученными соединениями этого ряда являются фталоцианины и нафталоцианины.

Фталоцианины (13, М = 2Н) имеют четыре бензольных кольца, сопряженных с макроциклом. Для них характерно наличие высокоинтенсивного пика в области 670 нм. Известно большое количество фталоцианинов с различными заместителями R и ионами металла в макроцикле. Комплексы с цинком, алюминием и кремнием проявляют повышенную биологическую активность. Особенно хорошие результаты получены для цинкового комплекса фталоцианина с четырьмя гидроксильными группами (13, М = Zn, R = OH) и холестерином в качестве аксиального лиганда к центральному иону металла.

Нафталоцианины имеют максимум поглощения в области хорошей проницаемости света через ткани при 750 - 780 нм, продолжительное время жизни триплетного состояния и эффективно генерируют синглетный кислород. К сложностям работы с этими соединениями относится их высокая гидрофобность и, как следствие, плохая растворимость в воде. Одним из достоинств нафталоцианинов является возможность использования при работе с ними сравнительно недорогих и компактных диодных лазеров. В заключение следует отметить, что в 1994 г. начаты клинические испытания российского препарата Фотосенс - алюминий-сульфофталоцианина . Это первое использование фталоцианинов при ФДТ рака.

Применение ФДТ для лечения рака предстательной железы открывает дополнительные возможности для врачей-онкологов. Хорошая переносимость ФДТ и возможность амбулаторного применения данной методики являются ее несомненными преимуществами. Разработка протоколов ФДТ с производными хлорина е6 и аминолевуленовой кислоты позволит решить проблему длительной кожной фототоксичности, свойственной фотосенсибилизаторам.

Фотодитазин (модифицированная природная смесь хлоринов из микроводоросли рода Spirulina, около 90 % которых составляет хлорин е6) является фотосенсибилизатором второго поколения, предназначенным для фотодинамической терапии. Максимум спектра поглощения препарата Фотодитазин находится в диапазоне 662 ± 5 нм. Концентрация Фотодитазина в сыворотке крови достигает максимума через 15 - 30 минут и быстро снижается, составляя после введения в дозе 0.7 мг/кг через 1 час - 10 мкг/л, а через 24 часа - 1 мкг/л. Концентрация препарата в опухолевой ткани выше, чем в окружающих здоровых тканях в среднем в 15 - 20 раз, зависит от морфологической структуры опухоли и составляет 2 - 10 мкг/мл. Свыше 95 % препарата метаболизируется в печени до биладиенов. Препарат выводится в неизменном виде с калом (15 %) и мочой (3 %). Основная часть Фотодитазина (98 %) выводится или метаболизируется в течение первых 28 часов.

Дизайн программы лечения РПЖ

1. Основная цель

Основной целью данного лечебного плана является определение эффективности интерстициальной фотодинамической терапии с использованием фотосенсибилизатора Фотодитазин в качестве методики радикального лечения локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы в виде монотерапии и в сочетании с гормонотерапией в режиме максимальной андрогенной блокады и/или с дистанционной лучевой терапией.

2. Вторичные цели

• Определение продолжительности эффекта фотодинамической терапии и времени до прогрессирования заболевания.
• Определение частоты возникновения и степени выраженности осложнений, возникающих при применении данной методики, определение мер, необходимых для их профилактики и коррекции.
• Определение выживаемости.

3. Исследуемая популяция

В целом в данную программу будут включены пациенты с локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы, с местными рецидивами.

Критерии включения больных в программу

Пациенты могут быть включены в программу лечения в том случае, если они отвечают всем следующим критериям:

1. Диагностированный локализованный и местно-распространенный первичный рак предстательной железы, подтвержденный гистологическим исследованием, местный рецидив после любого радикального лечения, подтвержденный биохимически или гистологически при отсутствии данных за генерализацию заболевания.
2. Возраст от 50 до 85 лет.
3. Пациенты, в отношении которых возможно последующее динамическое наблюдение с ежемесячным контролем уровня ПСА и проведение урофлоуметрии с определением объема остаточной мочи и ТРУЗИ один раз в три месяца в течение первого года наблюдения.
4. Ожидаемая продолжительность жизни 5 лет.

4. План лечения

В рамках программы планируется проведение трех протоколов в зависимости от стадии процесса и клинической ситуации.

Протокол 1. Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 10 нг/мл, индекс Глиссона меньше или равный 6.

Пациентам данной группы проводится интерстициальная фотодинамическая терапия в монорежиме. Назначение им гормонотерапии не является обязательным. Лечение проводится сразу после получения подтверждения диагноза или местного рецидива.

Протокол 2. Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА больше 10 нг/мл, но меньше или равный 20 нг/мл, индекс Глиссона меньше или равный 7. Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 10 нг/мл, но индекс Глиссона равный 7.

Пациентам данной группы обязательно проводится неоадъювантная гормональная терапия в режиме МАБ в течение не менее 3-х месяцев. При наличии положительного эффекта в виде уменьшения объема предстательной железы по данным ТРУЗИ или МРТ и снижении уровня ПСА гормонотерапия в неоадъювантном режиме может быть продолжена до 6 месяцев.

Протокол 3.

Стадия T 1-2 N 0 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА больше 20 нг/мл, но меньше или равный 100 нг/мл и/или индекс Глиссона равный или больше 8.

Стадия T 3 N 0 M 0

Стадия T 1-3 N 1 M 0 . Максимальный/исходный уровень ПСА меньше или равный 100 нг/мл.

Пациентам данной группы лечение проводится в два этапа:

I этап. Дистанционная лучевая терапия на весь объем малого таза до СОД 44 - 46 Грей.

II этап. Через 1 - 2 недели после окончания дистанционной лучевой терапии проводится интерстициальная фотодинамическая терапия.

Всем пациентам назначается гормональная терапия в режиме МАБ на срок от 3 до 6 месяцев до начала дистанционной лучевой терапии и на время лечения до окончания его второго этапа.

Всем пациентам производится катетеризация мочевого пузыря катетером Фолея на срок от 5 до 7 суток после проведения фотодинамической терапии (при отсутствии цистостомического дренажа). Кроме того, назначаются также альфа-адреноблокаторы, уроантисептики, нестероидные противовоспалительные препараты.

5. Препараты и методы их введения

Фотодитазин – раствор для внутривенного введения 0.50 %, поставляется во флаконах по 10 мл, каждый из которых содержит 50 мг (5.0 мг/мл) активного вещества в виде N-диметилглюкаминовой соли хлорина е6 в 10 мл водного раствора для внутривенного введения. Упаковка: флаконы по 10 мл. Фотодитазин является сильнодействующим высокоселективным фотосенсибилизатором для фотодинамической терапии. Он способен быстро (в течение 1 – 1.5 часов) накапливаться в злокачественных новообразованиях, причем максимальный индекс контрастности варьирует от 10 до 24 и зависит от нозологии опухоли. Его действие проявляется только при возбуждении светом с длиной волны 662 ± 5 нм и заключается в эффективной генерации в раковой опухоли цитотоксичных частиц, таких как синглетный кислород. Фотодитазин , раствор для внутривенного введения 0.50 %, в дозировке 0.7 мг/кг массы тела больного вводят медленно внутривенно в 100 мл физиологического раствора в течение 30 минут непосредственно перед проведением терапии, после чего проводят облучение. Облучение начинают и заканчивают в интервале 1 – 2.5 часа после введения препарата. Поверхностная плотность подведенной энергии 100 – 250 Дж/см 2 . Экспозиция от трех до шестидесяти минут.

6. Аппаратное обеспечение

Аппарат Кристалл 2000 относится к группе диодных лазеров российского производства с длиной волны 662 нм. Максимальная выходная мощность лазерного излучения составляет 3 Вт. Тип оптического разъема для волоконного световода – SMA-905. Номинальное напряжение сети питания – 220 В, частота сети питания – 50 Гц, потребляемая электрическая мощность – не более 200 ВА. На передней панели аппарата имеется дисплей, на котором отображаются выходная мощность лазерного излучения и время экспозиции до завершения сеанса. Габаритные размеры аппарата – 290 х 210 х 240 мм. Масса аппарата – не более 4 кг.

В работе используются торцевой световод, световод с микролинзой и диффузорами различной длины.

7. Сопутствующая терапия

Никакая другая химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия не разрешены в рамках участия пациентов в данной программе. Любое прогрессирование заболевания, требующее других форм специфической противоопухолевой терапии, является поводом для досрочного выбывания больного из программы. Пациенты должны получать полную сопроводительную терапию (включает анетезиологическое пособие, средства для профилактики и лечения лучевых осложнений и т.д.).

8. Эффективность

8.1. Параметры эффективности

Статус заболевания каждого пациента должен быть оценен не позднее, чем за 2 недели до включения в программу, с выполнением следующих процедур:

• Анамнез заболевания и физикальное обследование, включая пальцевое ректальное исследование и заполнение шкалы IPSS.
• Трансректальное ультразвуковое исследование и/или МРТ малого таза.
• Ультрасонография органов брюшной полости, почек, забрюшинных лимфатических узлов, мочевого пузыря, предстательной железы.
• Сцинтиграфия скелета, при необходимости дополненная рентгеногарфией или компьютерной томографией зон гиперфиксации радиофармпрепарата.

8.2. Критерии эффективности

• Длительность биохимического (по данным мониторинга ПСА) безрецидивного периода.
• Длительность периода до клинического местного рецидива или системного прогрессирования.
• Частота развития рецидивов в течение 5 лет.
• Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет.

9. Методы обследования

Исследования перед включением в протокол:

• Демографические данные (Ф.И.О., возраст), анамнез, жалобы (включая IPSS).
• Полное физикальное обследование (включая пальцевое ректальное исследование).
• Клинический анализ крови.
• Биохимический анализ крови (включая определение уровня щелочной фосфатазы).
• Клинический анализ мочи.
• RW, ВИЧ, HBs-Ag, HCV-АТ.
• Коагулограмма.
• Определение уровня общего ПСА (у больных с неподтвержденным диагнозом определяется общий и свободный ПСА).
• Трансабдоминальное ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и малого таза, забрюшинных лимфоузлов.
• Трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы и/или МРТ малого таза.
• Полифокальная (не менее, чем из 6 точек) биопсия предстательной железы у больных с неподтвержденным диагнозом или консультация по стеклопрепаратам.
• Рентгенография/цифровая флюорография грудной клетки.
• Сцинтиграфия скелета, дополненная при необходимости рентгенографией или компьютерной томографией.
• Электрокардиография.
• Урофлоуметрия с определением объема остаточной мочи.
• ЭГДС, доплерография сосудов нижних конечностей, эхокардиография, колоноскопия, компьютерная томография грудной клетки, брюшной полости и малого таза, лимфосцинтиграфия и нефросцинтиграфия по показаниям.
• Осмотр терапевта.
• Консультация химиотерапевта и радиолога.

10. Причины выбывания больных из программы

При возникновении следующих обстоятельств пациент должен быть исключен из данной программы:

• Если зарегистрирована генерализация заболевания.
• Если лечащий врач считает, что пациент должен прекратить данное лечение.
• Если пациент выражает желание прекратить участие в программе.

11. Наблюдение после завершения программы

Период последующего наблюдения для каждого пациента, в соответствии с данной программой, начинается с даты после проведения фотодинамической терапии и продолжается до пяти лет или до установления прогрессирования/рецидива заболевания.

Объем и периодичность обследований:

• Определение уровня ПСА в течение первого года наблюдения – ежемесячно, второй год наблюдения и далее до пяти лет – 1 раз в 3 месяца.
• Через три месяца после проведения ФДТ в случае роста цифр ПСА при отсутствии данных за генерализацию процесса (предполагаемый местный рецидив) возможно выполнение контрольной биопсии предстательной железы.
• Урофлоуметрия с определением объема остаточной мочи, ТРУЗИ, IPSS в течение первого года – 1 раз в 3 месяца, второй год наблюдения и далее – 1 раз в 6 месяцев.
• Рентгенография грудной клетки (цифровая флюорография), УЗИ органов брюшной полости, почек, забрюшинных лимфоузлов, мочевого пузыря и предстательной железы, остеосцинтиграфия – через 1 год после фотодинамической терапии и затем ежегодно до пяти лет.
• При неэффективности проведенного лечения (ПСА выше исходного через 1 месяц после проведенного лечения), появлении биохимических (рост ПСА при трех последовательных с интервалом в 1 месяц измерениях) или клинических признаков прогрессирования/рецидива заболевания возможно проведение перечисленных выше инструментальных методов обследования. Кроме того, могут быть выполнены: рентгенография костей, КТ или МРТ головы, грудной клетки, брюшной полости, малого таза, костей, биопсия предстательной железы и т.д.

Выживаемость измеряется с момента проведения фотодинамической терапии до даты смерти. Результаты контрольных обследований должны фиксироваться в амбулаторных картах пациентов.

Гормонотерапия рака предстательной железы основана на том, что нейтрализация и подавление функции мужских половых гормонов ведут к атрофии предстательной железы и гибели опухолевых клеток в ней с последующим развитием рубцовой соединительной ткани.

Huggins и Clark в 1940 г. показали в эксперименте, что эстрогены, подобно кастрации, вызывают атрофию эпителия предстательной железы, а в 1941 г. Huggins и Hodges впервые с успехом применили женский половой гормон (бензоат эстрадиола) при раке предстательной железы. Это открытие Huggins послужило основанием к тщательной разработке

методики гормонального лечения предстательной железы

и в настоящее время гормонотерапия этой опухоли получила всеобщее признание. Методы гормонотерапии, которые вначале использовались только в поздних стадиях рака предстательной железы при наличии метастазов этой опухоли, с течением времени стали использовать в плане профилактики после операции при более ранних стадиях заболевания.

Однако такое чрезмерное увлечение методами гормонотерапии небезопасно, на что указывают опубликованные в 1967 г. результаты специального исследования, проведенного группой американских урологов, изучавших

выживаемость больных раком предстательной железы

в зависимости от методики лечения. Тщательно организованное кооперированное исследование результатов лечения по единой методике более 2000 больных показало, что общая 5-летняя выживаемость больных раком предстательной железы I, II и III стадии , получавших после оперативного лечения терапию эстрогенами или эстрогенами в комбинации с орхидэктомией, была ниже, чем выживаемость таких же больных, не получавших гормонотерапии; выживаемость больных в IV стадии заболевания, леченных методами гормонотерапии, была несколько выше выживаемости больных, ничем не леченных, но разница не была статистически достоверной.

Изучение причин смертности показало, что, хотя

смертность от рака предстательной железы

была выше среди больных, не леченных эстрогенами, по сравнению с больными, получавшими гормонотерапию, последние чаще погибали от сердечно-сосудистых заболеваний. Это позволило авторам прийти к выводу, что терапия эстрогенами и орхидэктомия целесообразны только при наличии выраженных клинических симптомов в поздних стадиях заболевания.

Современные методы лечения рака предстательной железы в поздних стадиях заболевания

строятся на сочетании оперативного удаления опухоли с энуклеацией яичек и введением эстрогенов. Однако полного единства в вопросе о показаниях к простатэктомии и кастрации у этих больных нет, поэтому выбор метода комплексной терапии должен определяться индивидуально для каждого больного, причем важно учитывать не только форму и стадию заболевания, но и состояние сердечно-сосудистой системы больного.

На следующий день после операции на предстательной начинают введение эстрогенов, обычно масляных растворов диэтилстильбэстрола или синэстрола в количестве 40-60 мг, иногда до 100 мг в сутки. Возникающие через 10-12 инъекций болезненность и набухание сосков молочных желез, а также пигментация кожи задней поверхности полового члена и передней поверхности мошонки являются показателем реакции организма на введение препарата и не служат противопоказанием к дальнейшему применению эстрогенов. Если к концу первого месяца лечения рака предстательной отмечается значительное уменьшение опухоли, доза может быть уменьшена до 30-40 мг в сутки. При хорошей переносимости первый курс лечения продолжают до 3-4 мес (Е. Б. Мариенбах, 1967), после чего переходят к поддерживающей терапии, которая является одним из основных условий успеха гормонотерапии. Прекращение ее или длительный перерыв могут привести к нейтрализации достигнутых гормональных сдвигов в организме в результате усиления функции надпочечников и, возможно, гипофиза, после чего повторная попытка гормонотерапии обычно оказывается безуспешной. Считается, что это может быть связано с развитием аденоматозных образований в надпочечниках, продуцирующих повышенное количество андрогенов. На основании этих представлений была предложена адреналэктомия при развитии резистентности к терапии эстрогенами после орхэктомии, а также химическая адреналэктомия, т. е. угнетение функции надпочечников систематическим введением кортикостероидов.

Гормонотерапия позволяет получить положительные результаты у 60-80% больных с запущенными формами рака предстательной железы, причем в ряде случаев этот эффект достаточно стоек.

При неудаленной первичной опухоли в предстательной железе исчезают симптомы нарушения мочеиспускания, иногда опухоль клинически перестает определяться. В некоторых случаях неоперабельная опухоль после лечения гормонами может быть удалена. Под влиянием гормонотерапии у больных с костными метастазами уменьшаются или исчезают боли в костях, улучшается самочувствие, иногда наступает рентгенологически определяемая рекальцификация очагов костного поражения. В ряде случаев даже больные с распространенными метастазами становятся трудоспособными.

Терапии рака предстательной железы фосфэстролом

(фосфорный эфир диэтилстильбэстрола). Этот препарат сам по себе лишен противоопухолевого действия, но в опухолевых клетках рака предстательной железы под влиянием фосфатаз он превращается в активное соединение диэтилстильбэстрол. Лечение рака предстательной начинают с ежедневного внутривенного введения по 500-1000 мг (иногда до 1500 мг) фосфэстрола, в течение 10-25 дней, затем в течение 10-20 дней суточная доза составляет 250 мг, а после достижения клинического эффекта больному проводят поддерживающую терапию, при этом препарат чаще дают внутрь при постепенном, в течение нескольких месяцев уменьшении суточной дозы с 600 до 300, 200 и 100 мг. Важным обстоятельством является то, что фосфэстрол хорошо переносится больными и иногда оказывается эффективным даже при устойчивости опухоли к обычным эстрогенам.

Для лечения рака предстательной железы

может быть использован фосфорилированный полимер, полученный из природного эстрогена эстрадиола, - эстрадурин. Этот препарат пролонгированного действия применяют внутримышечно по 40-80 мг и даже 120 мг 1-2 раза в месяц.

Наконец, в арсенал средств, используемых для гормонотерапии рака предстательной железы, входит и хлортрианизен (1,1,2-трианизил-2-хлорэтилен), применяемый внутрь в суточных дозах 24-36 мг в течение длительного срока. Имеются данные о том, что этот препарат обладает как прямым влиянием на опухолевые клетки, так и способностью подавлять активность гипофиза и одновременно коры надпочечников, где могут вырабатываться стероиды с андрогенной активностью.

Переносимость эстрогенов довольно индивидуальна, и в случае повышенной чувствительности можно пытаться заменить один из них другим (в настоящее время известно около 200 соединений, обладающих эстрогенной активностью, в том числе природные эстрогены - производные циклопентанфенантрена - и синтетические эстрогены из класса стильбенов - диэтилстильбэстрол, синэстрол). Однако, несмотря на довольно большой набор препаратов, которые могут быть использованы для гормонотерапии при раке предстательной железы , около 10-15% больных с этой формой рака оказываются устойчивыми к гормональным воздействиям. Такая устойчивость может быть первичной и приобретенной.

В борьбе с развивающейся резистентностью полезна смена эстрогенов, например замена стильбеновых эстрогенов (диэтилстильбэстрол, синэстрол) на циклопентафенантреновые либо на фосфэстрол, эстрадурин или хлортрианизен.

Попытки применения таких противоопухолевых препаратов, как алкилирующие агенты (циклофосан, тиофосфамид), а также антибиотики (адриамицин) и препараты растительного происхождения (винбластин) при раке предстательной железы оказались пока мало успешными.

Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня в Российской Федерации относится к числу самых быстрорастущих злокачественных новообразований. С каждым годом растет число больных с локализованным РПЖ − в прошлом году их было 44% от числа всех пациентов с впервые выявленным диагнозом опухоли предста-
тельной железы (Чиссов В.И., 2010). К основным или стандартным методам лечения сегодня относятся радикальная простатэктомия (РПЭ), брахитерапия (БТ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), гормональная терапия (ГТ). Известны как хорошие отдаленные результаты этих методов, так и те осложнения, которые имеет каждый из этих методов:

• возможные осложнения РПЭ: недержание мочи, импотенция, стриктуры уретры, тромбоэмболические осложнения, лимфостаз и др.;
• возможные осложнения ДЛТ: ректиты, циститы, энтероколиты, стриктуры, импотенция, недержание мочи и др.;
• возможные осложнения БТ: ирритативные симптомы, стриктуры уретры, кишечные симптомы, импотенция и др.;
• возможные осложнения ГТ: приливы, импотенция, гинекомастия, остеопороз, сахарный диабет, кардиоваскулярные, гастроинтестинальные осложнения и др.

Новые взгляды на лечение РПЖ

В связи с наличием осложнений лечения именно у больных локализованным РПЖ с низким риском прогрессирования достаточно популярна – пока не в России, а за рубежом – тактика отсроченного лечения или тщательного наблюдения. Отсроченное лечение (Wirth M. et al., 2010) возможно при:

• ПСА ≤ 10 нг/мл;
• показателе Глисона ≤ 6;
• сТ1с-Т2а;
• числе позитивных биоптатов ≤ 2;
• ≤ 50% опухоли в биопсийном столбике.

Однако, риск прогрессирования заболевания, который иногда сложно оценить, несмотря на существующие номограммы, таблицы и группы прогноза, и психологический дискомфорт пациента с установленным диагнозом, но не получающим лечения, серьезно затрудняют применение этого метода в клинической практике.

При проведении динамического наблюдения очень сложно определить момент, когда следует переключиться с активного наблюдения на активное лечение. Перед урологом встают трудные вопросы: надо ли учитывать период удвоения ПСА менее 3 лет, снижение степени дифференцировки, увеличение градации по Глисону более 6 при повторных биопсиях, появление симптоматики (Wirth M. et al., 2010). Не всем из этих больных можно в последующем применить радикальное лечение ввиду по- жилого возраста и наличия сопутствующих заболеваний. После применения методов радикального лечения (РПЭ и ДЛТ) у части больных может развиться местный рецидив заболевания.

По нашему мнению, именно в этих двух группах пациентов с локализованным процессом и низким риском прогрессирования, и у больных с местным рецидивом опухоли после радикального местного лечения, показаны методы фокальной (аблятивной) терапии.

Применение методов фокальной терапии обеспечивает и радикальное излечение, и минимизацию побочных эффектов, которыми характеризуются стандартные радикальные методики, а именно – РПЭ и лучевая терапия (Lecornet et al., 2010).

Фотодинамическая терапия рака предстательной железы

В основе метода фотодинамической терапии лежит применение фотосенсибилизаторов, с последующим проведением светового облучения ткани предстательной железы через оптические световоды. Под воздействием лазерного излучения фотосенсибилизатор, введенный в ткань предстательной железы, вызывает ряд реакций, которые ведут к активизации процесса перекисного окисления, что, в свою очередь, приводит к:

• прямому некрозу опухолевых клеток за счет высвобождения свободных радикалов кислорода;
• нарушению микроциркуляции в капиллярах и развитию ишемического некроза;
• развитию местного иммунного воспаления, которое также потенциально может приводить в последующем к эффекту абляции опухоли (Moore CM et al., 2008).

В таблице 1 приведено несколько клинических наблюдений по проведению фотодинамической терапии у больных РПЖ.

Moore CM et al. (2008) Photodynamic therapy for prostate cancer-areview of current status and future promise

Первое поколение фотосенсибилизаторов отличалось длительным периодом экспозиции. Механизм действия второго поколения сенсибилизаторов, которые применяются в настоящее время, основан на сосудистых эффектах, поэтому время экспозиции исчисляется минутами. В разных исследованиях лазерному облучению подвергался различный объем (половина, вся железа, резидуальные ткани после ТУР) предстательной железы. Период наблюдения в этих работах очень небольшой, в основном, авторы исследовали токсичность данного метода, переносимость различных доз вводимых препаратов и доз мощности подводимого лазерного излучения.

Несмотря на то, что в некоторых публикациях осложнений вообще не наблюдалось (Zaak, 2003), у ряда авторов описаны достаточно серьезные осложнения, вплоть до развития ректоуретральных свищей, острой задержки мочеиспускания, и даже сепсиса (Weersink, 2005, Trachtenberg, 2008). Такие различия связаны с применением различных доз препаратов и мощности светового воздействия.

Собственный опыт

Методика фотодинамической терапии состоит во введении фотосенсибилизатора за несколько часов или за несколько минут досле операции. Интра - и послеоперационных осложнений зафиксировано не было. Дозы, которые мы использовали, пока еще, наверное, не достигли оптимальных значений.

Снижение уровня ПСА больше чем на 50% отмечено у 10 больных – по 5 в каждой группе при рецидивных опухолях и при перви чно выявленных. Средний уровень ПСА до начала лечения составлял 7,5 нг/мл, через шесть месяцев после фотодинамической терапии средний уровень был 3,4 нг/мл, через год – 3,1 нг/мл; медиана – чуть больше 2-х лет наблюдения.

Рисунок 1. Кибер-нож

Ремиссия, которая определяется в виде отсутствия признаков как клинического, так и биохимического прогрессирования, наблюдалась у 37,5% больных. Биохимический рецидив или биохимическое прогрессирование диагностировано нами у 50% больных, но этих больных мы пока наблюдаем, т.к. скорость удвоения ПСА у них небольшая, имеется только биохимическое прогрессирование без развития клинического рецидива, и поэтому немедленную гормональную терапию мы пока не назначаем. Клинический рецидив, выявленный методами
лучевой диагностики, диагностирован только у 2-х пациентов. Один пациент умер от неопухолевой патологии.

Эффект совеременных ФДТ-препаратов основан на сосудистом воздействии, то есть на формировании микротромбов. В частности, это препарат «Тукад», механизм действия которого заключается в освобождении молекул оксида азота, расширяющих сосуды. Впоследствии наблюдается быстрое повреждение сосудистой стенки, формирование микротромбов в капиллярном русле и зоны ишемического некроза (Egeblad M. et al., 2010). Сегодня сосудисто-направленная фотодинамическая терапия считается одним из самых перспективных направлений в этой области.

Интересны результаты исследования II фазы PCM203, в котором приняли участие 85 пациентов. Лечение заключалось во внутривенной инфузии «Тукад» в дозе 4 мг/кг, трансперинеальном введении световодов и проведении сеанса ФДТ с мощностью излучения 200 Дж. Через 6 месяцев после сеанса пациентам выполняли биопсию, которая у 80% была негативной. Процент осложнений составил 6,2% (простатит, гематурия, орхит, стриктура уретры) (Azzouzi A. et al., 2011). Все эти осложнения достаточно быстро купировались в раннем послеоперационном периоде. Объем аваскулярной зоны, полученной в результате сеанса, был прямо пропорционален дозе облучения. Поэтому мы надеемся, что результаты ФДТ будут улучшены именно за счет увеличения дозы излучения.

Таким образом, сегодня фотодинамическая терапия является перспективным малоинвазивным методом лечения, который может быть проведен как у больных с низким риском прогрессирования, так и с местным рецидивом после лучевой терапии. Необходимы дальнейшие исследования токсичности и эффективности этой методики для более точного позиционирования ее в клинической практике.

Другие методы лечения РПЖ

Кибер-нож. Это высокоточная радиохирургическая система, которая представляет собой компактный линейный ускори-
тель с системой позиционирования и контроля изображения, что позволяет подводить более высокие дозы на минимальные объемы ткани. Сегодня этот аппарат используется, в основном, для лучевой терапии опухолей головного мозга – как первичных, так и метастатических (рисунок 1). Клинических данных по применению этого метода у больных РПЖ пока очень мало, они недостаточно изучены и отдаленные онкологические результаты отсутствуют.

Тем не менее, в 2011 г. опубликованы данные исследования, в
которое включены 67 больных локализованным РПЖ. При применении методики Кибер-ножа к опухоли подводилась большая доза излучения – пять фракций по 36 грей – всего 180 грей. Медиана наблюдения пока составляет 2,7 года – (King C., 2011). В конце 2,5-годичного периода наблюдения средний уровень ПСA составил всего лишь 0,5 нг/мл. Таким образом, безрецидивная выживаемость равнялась 94%.

Еще одна работа, с включением 55 больных локализованным РПЖ (Т1с-Т2с), касающаяся Кибер-ножа, была опубликована в 2011 г. (таблица 2).

Таблица 2. Распределение больных раком предстательной железы по стадии (ТNM), дифференцировки опухоли и степени прогноза

Однако в данном исследовании токсичность второй степени встречалась чаще, а токсичность третьей степени (те реакции, которые заставляют прибегать к интервенции) наблюдалась реже.

Радиочастотная абляция (РЧА) – пока является экспери ментальным методом лечения РПЖ (рисунок 3). Мы рекомендуем его применение только в эксперименте и только в крупных центрах. В 2005 г. опубликовано исследование, в котором участвовали 11 больных, которым проводили РЧА предстательной железы трансперитонеально. Период наблюдения составил 20 месяцев. Были получены неплохие результаты – у 90% пациентов было отмечено снижение уровня PSA более чем на 50%. Более чем у 50% больных биопсия через 1 год показала отрицательные результаты.
Однако, были получены неудовлетворительные результаты по числу осложнений (Shariat S. et al., 2005), которые были обусловлены трудностями контроля температуры вне зоны воздействия. Сомнительные онкологические результаты, высокий риск осложнений сдерживают наше отношение
к этому методу у больных РПЖ, хотя, вероятно, его изучение продолжится.

Ключевые слова : рак предстательной железы, отсроченное лечение, ФДТ, Кибер-нож.
Keywords: prostate cancer, scrining of prostate cancer, prostatectomy, brachytherapy, delayed treatment, photodynamic therapy, CyberKnife.

ЯГУДАЕВ ДАНИЭЛЬ МЕЕРОВИЧ

ВНУТРИПОЛОСТНАЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И АДЕНОМЫ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
14.00.40. – Урология

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2008
Диссертационная работа выполнена в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные консультанты:

Мартов Алексей Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор Гейниц Александр Владимирович
Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Дутов Валерий Викторович

ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского
доктор медицинских наук, профессор Борисов Владимир Викторович

ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава

ГУЗ ГКУБ № 47 ДЗ города Москвы

ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится « » _________2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.049.01 при Московском областном научно–исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского по адресу: 129110, Москва, ул. Щепкина, д. 61/2 корп.15, конференц-зал.

Анализ полученных результатов позволил определить показания, противопоказания к проведению ФДТ при РПМ и АПЖ, проанализировать возможные ошибки, опасности и осложнения и разработать мероприятия по их профилактике.

Апробация работы. Основные положения диссертации изложены и обсуждены: на научно-практической конференции «Лазер и здоровье», Москва, 2004 г.; на научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2006 г.; на научно-практической конференции «Современные достижения лазерной медицины и их применение в практическом здравоохранении», Москва, 2006 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2007 г.; на 1047-м расширенном заседании Московского общества урологов «Перспективы фотодинамической диагностики и терапии в урологии», Москва, 2007 г., на Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты», Москва, 2008

Материалы диссертационного исследования обсуждены на заседании ученого совета ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» 19.03.08г. и на совместной научной конференции сотрудников урологического отделения и кафедры урологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского от 11.04.2008 г.

Внедрение в практику

Фотодинамическая терапия при РМП и АПЖ внедрена в клиническую практику городской клинической больницы № 51, ФГУ «ГНЦ ЛМ Росздрава». Метод локальной флуоресцентной спектроскопии внедрен в клиническую практику городской клинической больницы № 51, городской клинической урологической больницы № 47.

Положения и выводы диссертации используются при проведении практических занятий , семинаров и чтении лекций курсантам, клиническим ординаторам и аспирантам ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя использованной литературы. Объем работы составляет 200 страниц стандартного машинописного текста. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 44 рисунками. Список использованной литературы содержит 215 источников, из них 49 отечественных и 166 иностранных.

Основные положения, выносимые за защиту:

1. 
   Фотодинамическая терапия в урологии является современным, эффективным методом лечения у лиц пожилого и старческого возраста с отягощенным соматическим статусом и высоким риском анестезии, с легким течением послеоперационного периода, малым количеством осложнений.
2. 
   Локальная флуоресцентная спектроскопия (ЛФС) – метод необходимый для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой мочевого пузыря с целью обнаружения микроочагов рака, не выявляемых традиционными методами диагностики, и уточнения границ опухолевого поражения; метод, позволивший изучить накопление, распределение и выведение фотосенсибилизатора фотодитазина из гиперплазированной ткани предстательной железы.
3. 
   2-этапная методика фотодинамической терапии РМП может использоваться в качестве самостоятельного метода для лечения поверхностного РМП и в качестве неоадъювантной терапии при инвазивном раке мочевого пузыря с последующей ТУР мочевого пузыря.
4. 
   Использование ФДТ аденомы предстательной железы по разработанной методике позволяет снизить не только ирритативную, но и обструктивную симптоматику, улучшить качество жизни пациентов. Эффективность ФДТ при аденоме предстательной железы сопоставима с результатами стандартной ТУР.

Исследования были выполнены в ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», ФГУ «НИИ урологии Росмедтехнологий», городской клинической больнице № 51, городской клинической урологической больнице № 47 во временном промежутке с 1998 по 2007 г.

Работа состоит из двух частей. Первая часть посвящена фотодинамической диагностике, в частности изучению накопления и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы, а также изучению накопления фотосенсибилизатора фотодитазина в опухолях мочевого пузыря с целью его применения для фотодинамической диагностики и фотодинамической терапии РМП, включая обнаружение скрытых опухолевых очагов, не выявляемых известными методами диагностики. В качестве метода исследования был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии.

Вторая часть работы посвящена фотодинамической терапии. В основную клиническую группу включено 100 пациентов, 1-я группа – 50 (50%) пациентов, которым была выполнена фотодинамическая терапия опухоли мочевого пузыря и 2-я группа –50 (50%) пациентов после ФДТ аденомы предстательной железы.

В контрольную группу включено 208 больных. Из них 148 пациентам выполнялась ТУР мочевого пузыря, а 60 – ТУР простаты. Средний возраст пациентов в основной группе составил 72,5±0,74года, в контрольной – 67,5±0,81 года. Обязательными методами обследования больных РМП являлись: ультрасонография, флуоресцентная диагностика, уретроцистоскопия и биопсия опухоли мочевого пузыря. При необходимости проводились дополнительные методы обследования (цитологическое исследование мочи, КТ, МРТ, рентгенологическое исследование).

У пациентов с АПЖ обследование также было комплексным и включало: опрос жалоб по системе I-PSS, пальцевое ректальное исследование, трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое исследование, определение количества остаточной мочи, урофлоуметрию, оценку половой функции, анализ крови на ПСА , при необходимости более широкое уродинамическое исследование.

В работе использовался фотосенсибилизатор II поколения на основе производных хлоринов фотодитазин (регистрационное удостоверение №ЛС – 001246).

Фотодинамическая диагностика.

Как известно, многие фотосенсибилизаторы, в том числе фотодитазин, флуоресцируют в красной области спектра, что в сочетании с их повышенным накоплением в тканях злокачественных новообразований составляет основу флуоресцентной диагностики (Чиссов В.И. и соавт., 2003; Zaak D. et al., 2001).

Флуоресценция фотосенсибилизаторов также позволяет изучать кинетику их накопления и выведения в тканях in vivo и ex vivo. В данной работе для детектирования фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы был использован метод локальной флуоресцентной спектроскопии. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 638 нм вблизи последнего максимума поглощения на 650 нм. Это позволило селективно возбуждать экзогенную флуоресценцию фотосенсибилизатора без возбуждения флуоресценции эндогенных флуорохромов тканей.

Для изучения накопления и распределения фотосенсибилизатора фотодитазина в гиперплазированной ткани предстательной железы и в опухоли мочевого пузыря пациенты были разделены на 2 группы.

В первую группу исследования были включены 10 пациентов с диагнозом АПЖ. Вышеуказанный диагноз был подтвержден гистологическим исследованием. Объем предстательной железы колебался от 70 до 120 см 3 . Фотосенсибилизатор вводили внутривенно из расчета 0,5–1 мг/кг массы тела за 2, 3, 6, 12 и 24 ч до удаления гиперплазированной ткани. После удаления (трансвезикальная аденомэктомия) проводилось флуоресцентное детектирование фотосенсибилизатора фотодитазина на удаленном материале ex vivo.

Методом локальной флуоресцентной спектроскопии было доказано, что в течение 24 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела фотосенсибилизатор фотодитазин детектируется в гиперплазированной ткани предстательной железы человека, при этом максимальная интенсивность экзогенной флуоресценции фотодитазина регистрируется через 3 ч после введения. Через 12 и 24 ч интенсивность значительно снижается, что свидетельствует о быстром выведении фотосенсибилизатора (рис.1). Полученные результаты доказали возможность применения фотодитазина для лечения больных аденомой предстательной железы методом ФДТ.

Рис. 1. Нормированная флуоресценция гиперплазированной ткани ПЖ, измеренная ex vivo до введения (0), через 2, 3, 6, 12 и 24 ч после внутривенного введения фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела.

Во вторую группу исследования также вошли 10 пациентов. У всех пациентов морфологически был подтвержден переходно-клеточный рак в стадии T a , T 1 и T is с различной степенью дифференцировки клеток. Размер опухолевых поражений достигал 0,5–2,5см в диаметре. Флуоресцентное исследование проводили до и через 2–3, 6 часов после введения фотосенсибилизатора перед сеансом ФДТ и после его проведения. Для возбуждения флуоресценции фотодитазина применяли лазерное излучение с длиной волны 633 нм вблизи последнего максимума поглощения. Мощность лазерного излучения с конца волоконно-оптического катетера составляла 3 мВт, время экспозиции – 100 мс, пространственное разрешение при сканировании поверхности ткани с помощью волоконно-оптического катетера достигало порядка 1 мм. Необходимо отметить, что при указанной мощности лазерного излучения не происходит необратимых фотодинамических повреждений слизистой оболочки мочевого пузыря и обесцвечивания фотосенсибилизатора.

Спектры флуоресценции слизистой МП измеряли после цистоскопического обследования в белом свете перед началом сеанса ФДТ. Волоконно-оптический катетер вводили в рабочий канал цистоскопа , торец катетера подводили к поверхности ткани. Затем эндоскопическое освещение выключали и, при освещении лазерным излучением, проводили измерения спектров флуоресценции. Измерения проводились в следующей последовательности: неизмененная слизистая оболочка МП вне зоны поражения, неизмененная слизистая в 1 см от видимой границы поражения, видимая граница опухолевого поражения, центр опухоли. Использование локальной флуоресцентной спектроскопии позволило изучить накопление и распределение фотосенсибилизатора фотодитазина в неизмененной слизистой и опухоли мочевого пузыря (рис. 2).

Рис.2. Локальная флуоресцентная спектроскопия слизистой мочевого пузыря через 3 ч после внутривенного введения фотодитазина в дозе 1 мг/кг массы тела. Спектры флуоресценции измерены в центре, по видимой границе опухоли и вне зоны опухолевого поражения. Спектры нормированы по величине обратного диффузно-рассеянного в ткани сигнала возбуждающего лазерного излучения на длине волны 633 нм.

Методом ЛФС in vivo показано, что через 2–3 ч после внутривенного введения в дозе 1 мг/кг массы тела экзогенная флуоресценция фотодитазина детектируется в опухоли и не детектируется в неизмененной слизистой МП. Флуоресцентный коэффициент опухолевых поражений на фоне неизмененной слизистой у всех пациентов в данные сроки после введения достоверно был больше 1, в среднем его величина составляла 5 (максимум 10), что свидетельствует об избирательном накоплении фотодитазина в опухолях мочевого пузыря.

Полученные результаты свидетельствуют о возможности применения препарата фотодитазин для флуоресцентной диагностики рака МП. Методика ЛФС может применяться для поиска очагов повышенного накопления фотодитазина в слизистой МП с целью выявления микроочагов рака, а также для уточнения границ опухолевого поражения.