Пегинтрон – иммуномодулятор для терапии гепатита С. Препарат 'ПегИнтрон' – инструкция по применению, описание и отзывы Инструкция по применению

во флаконах, в упаковке контурной ячейковой 1 флакон, в комплекте с растворителем (вода для инъекций) в ампулах по 0,7 мл; в пачке картонной 1 комплект.

Порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций	1 шприц-ручка
пегинтерферон альфа-2b (в виде лиофилизированного порошка)	50 мкг
	80 мкг
	100 мкг
	120 мкг
	150 мкг
вспомогательные вещества: натрия гидрофосфат; натрия дигидрофосфат; сахароза; полисорбат 80

в двухкамерных шприц-ручках в комплекте с растворителем (вода для инъекций — 0,7 мл), со стерильной иглой и 2 салфетками; в пачке картонной 1 комплект.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат белого или почти белого цвета, не содержащий посторонних включений.

Растворитель (вода для инъекций) — прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.

Характеристика

Пегинтерферон альфа-2b — это ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Средняя молекулярная масса составляет около 31300 Да.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — иммуномодулирующее .

Фармакодинамика

Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона E. coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона ® обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и такие иммуномодулирующие свойства, как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вирусов in vitro и in vivo . Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b не известен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакодинамику ПегИнтрона ® в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций таких эффекторных белков, как сывороточный неоптерин и 2"5"-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших ПегИнтрон ® , наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона ® в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона ® .

Фармакокинетика

ПегИнтрон ® является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. T 1/2 ПегИнтрона ® из плазмы превышает T 1/2 непегилированного интерферона альфа-2b. ПегИнтрон ® может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После п/к введения C max в сыворотке достигает пика через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. C max и AUC ПегИнтрона ® увеличиваются пропорционально дозе. Явный объем распределения составляет в среднем 0,99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов, однако биологическая активность увеличивается незначительно. T 1/2 ПегИнтрона ® составляет в среднем около 30,7 ч (от 27 до 33 ч), явный клиренс — 22,0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что доля почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса ПегИнтрона ® .

При однократном применении в дозе 1,0 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение C max , AUC и T 1/2 — пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в той же дозе (1,0 мкг/кг) в течение 4 нед (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса ПегИнтрона ® на 17% у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30-49 мл/мин) и на 44% у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 10-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. В группе больных с тяжелой почечной недостаточностью клиренс креатинина был одинаковым у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу ПегИнтрона ® у больных, страдающих почечной недостаточностью средней степени и тяжелой тяжести (см. Рекомендации по коррекции дозы).

Фармакокинетика ПегИнтрона ® у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика ПегИнтрона ® при однократном п/к применении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется.

Фармакокинетика ПегИнтрона ® у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучалась.

Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон ® в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон ® в дозе 0,5 мг/кг, составила 1,1%.

Показания препарата ПегИнтрон ®

хронический гепатит В. Лечение больных в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени;

хронический гепатит С. Лечение больных в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.

Противопоказания

повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;

повышенная чувствительность к любому интерферону;

аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе;

тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе, в частности тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки;

тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, нестабильное или неконтролируемое в течение предыдущих 6 мес;

нарушение функции щитовидной железы, которую не удается поддерживать на нормальном уровне путем медикаментозной терапии;

нарушение функции почек — Cl креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином);

декомпенсированное заболевание печени;

эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС;

беременность (в т.ч. у партнерши мужчины, которому предполагается лечение ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином).

грудное вскармливание.

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследовании на приматах было показано, что интерферон альфа-2b обладает абортивным действием. Скорее всего, ПегИнтрон ® также обладает таким действием. Поэтому ПегИнтрон ® не следует применять во время беременности.

ПегИнтрон ® можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются эффективными методами контрацепции. Сведений о выведении компонентов этого препарата с грудным молоком нет. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, следует прекратить лечение ПегИнтроном ® или грудное вскармливание, с учетом ожидаемой пользы от лечения для матери и потенциального риска для младенца.

В связи с выраженным тератогенным и эмбриотоксическим действием рибавирина, приводящим к врожденным уродствам и гибели плода у животных при применении в дозе, составляющей 1/20 от рекомендуемой терапевтической дозы, комбинированная терапия ПегИнтроном ® и рибавирином во время беременности противопоказана. Терапия ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином должна начинаться только после получения отрицательного теста на беременность.

Женщины детородного возраста, получающие лечение ПегИнтроном ® в комбинации с рибавирином, и их партнеры-мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время всего периода лечения и в течение, как минимум, 6 мес после его окончания, т.к. рибавирин накапливается в клетках и выводится из организма чрезвычайно медленно. В течение всего этого времени необходимо ежемесячно повторять тест на беременность.

Следует предпринять все возможные меры по предохранению от беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение ПегИнтроном ® и рибавирином. Для этого необходимо, чтобы каждый из них пользовался эффективным контрацептивным средством.

Побочные действия

Монотерапия. В основном, нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями (≥10% больных) были: головная боль, боль и воспаление в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетные боли, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, снижение массы тела, анорексия, чувство тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение, реакции в месте инъекции.

Менее частыми нежелательными явлениями (≥2%, <10% больных) были: зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боль в правом подреберье, нейтропения, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, одышка, вирусные инфекции, сонливость, изменения щитовидной железы, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезии, кашель, возбуждение, синусит, гипертония, гиперестезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазу, апатия, гипестезия, неустойчивый стул, конъюнктивит, заложенность носа, запор, меноррагия, менструальные нарушения.

Редко отмечались серьезные нарушения со стороны ЦНС , в т.ч. суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, психоз, включая галлюцинации.

Кроме того, у 4 и 7% больных, получавших ПегИнтрон ® в дозах 0,5 и 1,0 мкг/кг соответственно наблюдалась гранулоцитопения (<0,75·10 9 /л), а у 1 и 3% больных — тромбоцитопения (<70·10 9 /л). Редкими нежелательными явлениями, отмеченными при терапии интерфероном альфа-2b, были припадки, панкреатит, гипертриглицеридемия, аритмия, диабет и периферическая нейропатия.

Помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при монотерапии ПегИнтроном ® , при комбинированной терапии были также отмечены следующие нежелательные явления: тахикардия, ринит, извращение вкуса (эти нежелательные явления встречались с частотой от 5 до 10% случаев), гипотензия, обморок, гипертензия, поражение слезной железы, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, реакции повышенной чувствительности к солнечному свету и лимфаденопатия (эти нежелательные явления встречались с частотой от 2 до 5% случаев). Очень редко комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b может ассоциироваться с апластической анемией.

Монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином. Редко — офтальмологические нарушения, в т.ч. ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияния в сетчатку глаза, закупорка вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, в частности аритмия, скорее всего связаны с предшествующим заболеванием сердечно-сосудистой системы и ранее проводившейся терапией средствами, обладающими кардиотоксическим действием. Редко у пациентов, не имевших заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе, отмечается кардиомиопатия, которая может быть обратимой после прекращения терапии интерфероном альфа.

Очень редко отмечались: рабдомиолиз, миозит, нарушение функции почек, почечная недостаточность, ишемия сердца, инфаркт миокарда, ишемия мозга, мозговое кровоизлияние, энцефалопатия, язвенный или ишемический колит, саркоидоз (или обострение саркоидоза), мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции.

При применении альфа-интерферонов отмечался широкий спектр аутоиммунных и опосредованных иммунной системой организма нарушений, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.

Взаимодействие

При неоднократном совместном применении ПегИнтрона ® и Ребетола (рибавирина) признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.

У больных ВИЧ , получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития молочно-кислого ацидоза. Поэтому при добавлении комбинации ПегИнтрон ® + рибавирин к ВААРТ следует соблюдать осторожность.

В исследовании применения повторных доз ПегИнтрона ® (по 1,5 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 нед) подавления активности цитохромов CYP1A2 , CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы не выявлено, при этом отмечено увеличение активности цитохромов CYP2C8 /C9 и CYP2D6 . Поэтому требуется соблюдать осторожность при назначении ПегИнтрона ® совместно с ЛС , в метаболизме которых участвуют CYP2C8 /C9 или CYP2D6 .

Способ применения и дозы

П/к. Терапия ПегИнтроном ® должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В и С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Хронический гепатит B

ПегИнтрон ® вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 нед . Дозу выбирают с учетом предполагаемых эффективности и безопасности. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения.

Хронический гепатит C

Монотерапия. ПегИнтрон ® вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК-вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года); если элиминации РНК-вируса не происходит, лечение прекращают.

Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, дозу ПегИнтрона ® корректируют (см. Рекомендации по коррекции дозы); при сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном ® прекращают.

Применение при нарушении функции почек. — см. Рекомендации по коррекции дозы.

Применение при нарушении функции печени . Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном ® у таких больных не изучались, поэтому применять ПегИнтрон ® не следует.

Применение у больных пожилого возраста (65 лет и старше). Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона ® от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых людей после однократного п/к введения ПегИнтрона ® свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.

Применение у больных в возрасте до 18 лет. ПегИнтрон ® не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. опыт применения препарата у таких пациентов отсутствует.

Комбинированная терапия с рибавирином. Общепринятым оптимальным лечением хронического гепатита С является комбинированная терапия препаратами интерферона альфа-2b (включая пегинтерферон альфа-2b) и рибавирином. При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина. При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон ® назначается в виде п/к инъекции в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела (табл. 1):

Таблица 1

а — 2 утром и 2 вечером;
б — 2 утром и 3 вечером;
в — 3 утром и 3 вечером.

Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.

При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона ® и рибавирина (табл. 2):

Таблица 2

Масса тела, кг	ПегИнтрон		Рибавирин
Масса тела, кг	Дозировка шприц-ручки или флакона, мкг/0,5 мл	Доза для введения 1 раз в неделю, мл	Суточная доза, мг	Количество капсул по 200 мг, шт.


		0,5	800	4 а
65-75	100	0,5	1000	5 б
76-85	120	0,5	1000	5 б
>85	150 *	0,5	1200	6 в

* Эта дозировка — только для шприц-ручки;
а — 2 утром и 2 вечером;
б — 2 утром и 3 вечером;
в — 3 утром и 3 вечером.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1: у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 нед лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно. Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 нед лечения, терапию следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения — 48 нед). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2000000 копий/мл), у которых после 4 нед лечения произошла элиминация РНК-вируса и РНК-вирус не выявлялся в последующий период, — до 24 нед лечения, терапия после 24-й нед может быть прекращена (общая продолжительность курса — 24 нед) или продолжена еще на 24 нед (общая продолжительность курса — 48 нед). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3: рекомендуемая продолжительность лечения всем пациентам этой группы — 24 нед .

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4: в целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона ® или ПегИнтрона ® и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.

Монотерапия (табл. 3)

Таблица 3

Комбинированная терапия (табл. 4)

Таблица 4

Лабораторные показатели	Снижение только дозы рибавирина до 600 мг/день*, если	Снижение только дозы пегинтерферона альфа-2 b до половины терапевтической дозы, если	Прекращение приема рибавирина и пегинтерферона альфа-2b, если
Содержание гемоглобина	<10 г/дл	-	<8,5 г/дл
Содержание гемоглобина у больных с заболеваниями сердца в стадии компенсации	Уровень гемоглобина снизился на ≥2 г/дл в течение любых 4 нед в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы)		<12 г/дл через 4 нед после снижения дозы
Число лейкоцитов	-	<1,5·10 9 /л	<1,0·10 9 /л
Число нейтрофилов	-	<0,75·10 9 /л	<0,5·10 9 /л
Число тромбоцитов	-	<50·10 9 /л	<25·10 9 /л
Содержание связанного билирубина	-	-	2,5 × ВПН**
Содержание свободного билирубина	>5 мг/дл	-	>4 мг/дл (более 4 нед)
Содержание креатинина	-	-	>2 мг/дл
Аланинаминотрансфераза/	-	-	2 × (базовое значение)
Аспартатаминотрансфераза			>10 × ВПН**

* Пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг/день, должны принимать 1 капс. утром и 2 капс. вечером.
** Верхний предел нормальных значений.

Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона ® и/или рибавирина следует прекратить.

Коррекция дозы при почечной недостаточности. При монотерапии у пациентов, страдающих почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30-50 мл/мин), начальная доза ПегИнтрона ® должна быть снижена на 25%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина — 10-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза ПегИнтрона ® должна быть снижена на 50%. Если во время лечения содержание креатинина в сыворотке повышается более 2 мг/дл, терапию ПегИнтроном ® следует прекратить.

При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном ® и рибавирином пациентам с Cl креатинина не ниже 50 мл/мин следует соблюдать осторожность в отношении возможного развития анемии.

Комбинированная терапия ПегИнтроном ® и рибавирином пациентам с Cl креатинина ниже 50 мл/мин проводиться не должна.

Инструкция по приготовлению раствора для инъекций

ПегИнтрон ® в шприц-ручках. Лиофилизированный порошок и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением.

ПегИнтрон ® во флаконах. Лиофилизированный порошок ПегИнтрона ® следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон ® нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами.

С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном ® . Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 мин (обычно порошок растворяется быстрее). Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0,5 мл раствора. Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2-8 °C. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Передозировка

В клинических исследованиях были зарегистрированы случаи непреднамеренной передозировки препарата. Во всех отмеченных случаях принятая доза превышала рекомендуемую терапевтическую не более чем в 2 раза. Серьезных реакций не было. Нежелательные явления проходили самостоятельно и не требовали отмены терапии ПегИнтроном ® .

Меры предосторожности

Психическая сфера и ЦНС . При необходимости назначения ПегИнтрона ® пациентам с тяжелыми психическими нарушениями (в т.ч. пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе), лечение может быть начато только после проведения тщательного индивидуального обследования и соответствующей терапии психического расстройства.

У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном ® наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС , в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. При лечении интерфероном альфа встречались также другие нарушения со стороны ЦНС , в т.ч. агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, спутанность сознания и другие изменения психического состояния. У некоторых пациентов, особенно пожилого возраста, принимавших повышенные дозы интерферона альфа-2b, отмечались заметное снижение болевой чувствительности, кома, энцефалопатия. Хотя эти явления в основном обратимы, у некоторых пациентов для полного восстановления может потребоваться до 3 нед . При появлении психических изменений или нарушений ЦНС , в т.ч. признаков депрессии, рекомендуется обеспечить постоянное наблюдение за такими больными во время лечения и в течение 6 мес после его окончания, учитывая потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или нарастании симптомов, особенно депрессии, суицидальных намерений или агрессивного поведения, следует отменить лечение ПегИнтроном ® и обеспечить своевременное вмешательство психиатра.

Сердечно-сосудистая система. При лечении ПегИнтроном ® , как и интерфероном альфа-2b, больные, страдающие или страдавшие сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями, должны находиться под постоянным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены ПегИнтрона ® .

Повышенная чувствительность немедленного типа. В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями повышенной чувствительности немедленного типа (например крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций на фоне введения ПегИнтрона ® следует отменить ПегИнтрон ® и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Преходящие сыпи не требуют прекращения лечения.

Функция почек. Рекомендуется проводить исследование функции почек у всех пациентов до начала терапии ПегИнтроном ® . Во время лечения больных с нарушением функции почек за ними следует вести тщательное наблюдение. При необходимости дозу ПегИнтрона ® уменьшают (см. Рекомендации по коррекции дозы).

Функция печени. При появлении признаков декомпенсации заболевания печени следует прекратить лечение ПегИнтроном ® .

Лихорадка. Хотя лихорадка может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки.

Гидратация. У больных, получающих терапию ПегИнтроном ® , необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, т.к. у некоторых пациентов наблюдалась гипотония, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться заместительное введение жидкости.

Заболевания, приводящие к инвалидизации. ПегИнтрон ® следует применять с осторожностью при таких заболеваниях, приводящих к инвалидизации, как заболевания легких (например, ХОБЛ) или сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидоза. Необходимо также соблюдать осторожность у больных с нарушением свертываемости крови (например при тромбофлебите, тромбоэмболии легочной артерии) или выраженной миелосупрессией.

Изменения в легких. В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, в т.ч. с фатальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить интерферон альфа. Хотя подобные реакции чаще встречались у больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, тем не менее, их также регистрировали при лечении этим препаратом больных с онкологическими заболеваниями. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение ГКС приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.

Аутоиммунные заболевания. При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений.

Изменения органа зрения. Любому пациенту, жалующемуся на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, следует провести офтальмологическое обследование. Подобные нежелательные реакции чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или артериальной гипертонией перед началом лечения ПегИнтроном ® рекомендуется провести обследование глаз.

Изменения со стороны зубов и периодонта. У пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Пациенты, у которых отмечается рвота, должны после этого тщательно прополаскивать рот.

Изменения щитовидной железы. У больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа-2b, иногда развивались нарушения функции щитовидной железы — гипотиреоз или гипертиреоз. В клинических исследованиях интерферона альфа-2b в целом частота нарушений функции щитовидной железы составила 2,8%. Эти нарушения контролировали с помощью стандартной терапии. Механизм влияния интерферона альфа на функцию щитовидной железы неизвестен. До начала лечения ПегИнтроном ® у больных следует определить сывороточные уровни тиреотропного гормона. При наличии любых нарушений функции щитовидной железы рекомендуется назначить обычную в таких случаях терапию. ПегИнтрон ® не следует назначать, если такая терапия не позволяет поддерживать активность тиреотропного гормона на нормальном уровне. Уровни тиреотропного гормона следует определять также при появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном ® можно продолжить, если содержание тиреотропного гормона удается поддерживать на нормальном уровне путем обычной терапии.

Псориаз и саркоидоз. Учитывая имеющиеся описания случаев обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа-2b, применять ПегИнтрон ® у больных псориазом или саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Пересадка органов. Эффективность и безопасность применения ПегИнтрона ® (в комбинации с рибавирином или при монотерапии) у реципиентов при пересадке органов изучены не до конца. Предварительные данные показывают учащение случаев отторжения пересаженной почки. Сообщалось также об отторжении пересаженной печени, однако причинно-следственной связи с приемом интерферона альфа не установлено.

Лабораторные исследования. Всем больным до начала и во время лечения ПегИнтроном ® рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови: тромбоциты — ≥100000 в мм 3 , нейтрофилы — ≥1500 в мм 3 , тиреотропный гормон — в пределах нормы. Наблюдались случаи гипертриглицеридемии, а также увеличения триглицеридемии, иногда выраженного. В связи с этим всем больным рекомендуется проводить мониторирование уровня липидов в крови.

Влияние на способность вождения автомобиля и пользования сложной техникой. При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном ® не рекомендуется управлять автомобилем или сложной техникой.

Производитель

Шеринг-Плау (Бринни) Компани, Каунти Кок, Ирландия.

Условия хранения препарата ПегИнтрон ®

При температуре 2-8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата ПегИнтрон ®

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10	Синонимы заболеваний по МКБ-10
B18.0 Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом

	Хронический вирусный гепатит В
	Хронический гепатит В HВеAg-позитивный
B18.1 Хронический вирусный гепатит B без дельта-агента	Хронические вирусные гепатиты В
	Хронический активный гепатит B
	Хронический вирусный гепатит B
	Хронический гепатит B
	Хронический гепатит В HВeAg-негативный
B18.2 Хронический вирусный гепатит C	Гепатит С
	Рецидив хронического гепатита C
	Хронический активный гепатит С
	Хронический вирусный гепатит C
	Хронический гепатит C
	Хронический гепатит С без цирроза
	Хронический гепатит С с компенсированным циррозом

Хронический вирусный гепатит C

Состав и форма выпуска

Описание лекарственной формы

Лиофилизат белого или почти белого цвета, не содержащий посторонних включений.

Растворитель (вода для инъекций) — прозрачный бесцветный раствор, не содержащий видимых частиц.

Характеристика

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

ПегИнтрон является хорошо изученным пегилированным (т.е. соединенным с полиэтиленгликолем) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. T 1/2 ПегИнтрона из плазмы превышает T 1/2 непегилированного интерферона альфа-2b. ПегИнтрон может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении сходна с таковой свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После п/к введения C max в сыворотке достигает пика через 15-44 ч и сохраняется в течение 48-72 ч. C max и AUC ПегИнтрона увеличиваются пропорционально дозе. Явный объем распределения составляет в среднем 0,99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов, однако биологическая активность увеличивается незначительно. T 1/2 ПегИнтрона составляет в среднем около 30,7 ч (от 27 до 33 ч), явный клиренс — 22,0 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не описаны. Однако известно, что доля почечного клиренса составляет около 30% от общего клиренса ПегИнтрона.

При однократном применении в дозе 1,0 мкг/кг у больных с нарушенной функцией почек выявлено увеличение C max , AUC и T 1/2 — пропорционально степени почечной недостаточности. При применении в той же дозе (1,0 мкг/кг) в течение 4 нед (1 инъекция в неделю) отмечено снижение клиренса ПегИнтрона на 17% у больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30-49 мл/мин) и на 44% у больных с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 10-29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. В группе больных с тяжелой почечной недостаточностью клиренс креатинина был одинаковым у больных, находящихся на гемодиализе, и у больных, которым гемодиализ не проводился. При монотерапии необходимо снижать дозу ПегИнтрона у больных, страдающих почечной недостаточностью средней степени и тяжелой тяжести (см. Рекомендации по коррекции дозы).

Фармакокинетика ПегИнтрона у больных с выраженным нарушением функции печени не изучалась.

Фармакокинетика ПегИнтрона при однократном п/к применении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому изменения дозы у пожилых людей не требуется.

Фармакокинетика ПегИнтрона у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучалась.

Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота обнаружения нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0,5 мг/кг, составила 1,1%.

Фармакодинамика

Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона E. coli, который содержит генно-инженерный плазмидный гибрид, кодирующий интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность. Однако определенные виды обезьян, например макаки-резус, чувствительны к фармакодинамическим эффектам человеческих интерферонов 1 типа. Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует последовательность внутриклеточных реакций, которые включают в себя индукцию определенных ферментов. Полагают, что этот процесс, по крайней мере частично, опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая подавление репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и такие иммуномодулирующие свойства, как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов в отношении клеток-мишеней. Любые или все эти эффекты могут опосредовать терапевтическую активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b подавляет также репликацию вирусов in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b не известен, тем не менее, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток организма. Это приводит к подавлению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.

Фармакодинамику ПегИнтрона в возрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем изучения изменений температуры в полости рта, концентраций таких эффекторных белков, как сывороточный неоптерин и 2"5"-олигоаденилатсинтетаза, а также числа лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов, получавших ПегИнтрон, наблюдалось небольшое дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона в дозе от 0,25 до 2,0 мкг/кг/неделю отмечено дозозависимое увеличение сывороточной концентрации неоптерина. Снижение числа нейтрофилов и лейкоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона.

Показания

хронический гепатит В. Лечение больных в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени;

хронический гепатит С. Лечение больных в возрасте от 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.

Противопоказания

повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;

повышенная чувствительность к любому интерферону;

аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание в анамнезе;

нарушение функции почек — Cl креатинина менее 50 мл/мин (при применении в комбинации с рибавирином);

декомпенсированное заболевание печени;

эпилепсия и/или нарушение функции ЦНС;

беременность (в т.ч. у партнерши мужчины, которому предполагается лечение ПегИнтроном в комбинации с рибавирином).

грудное вскармливание.

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследовании на приматах было показано, что интерферон альфа-2b обладает абортивным действием. Скорее всего, ПегИнтрон также обладает таким действием. Поэтому ПегИнтрон не следует применять во время беременности.

ПегИнтрон можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если на протяжении всего лечения они пользуются эффективными методами контрацепции. Сведений о выведении компонентов этого препарата с грудным молоком нет. В связи с этим женщинам, кормящим грудью, следует прекратить лечение ПегИнтроном или грудное вскармливание, с учетом ожидаемой пользы от лечения для матери и потенциального риска для младенца.

В связи с выраженным тератогенным и эмбриотоксическим действием рибавирина, приводящим к врожденным уродствам и гибели плода у животных при применении в дозе, составляющей 1/20 от рекомендуемой терапевтической дозы, комбинированная терапия ПегИнтроном и рибавирином во время беременности противопоказана. Терапия ПегИнтроном в комбинации с рибавирином должна начинаться только после получения отрицательного теста на беременность.

Женщины детородного возраста, получающие лечение ПегИнтроном в комбинации с рибавирином, и их партнеры-мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время всего периода лечения и в течение, как минимум, 6 мес после его окончания, т.к. рибавирин накапливается в клетках и выводится из организма чрезвычайно медленно. В течение всего этого времени необходимо ежемесячно повторять тест на беременность.

Следует предпринять все возможные меры по предохранению от беременности женщины-партнерши мужчины, получающего лечение ПегИнтроном и рибавирином. Для этого необходимо, чтобы каждый из них пользовался эффективным контрацептивным средством.

Побочные действия

Монотерапия. В основном, нежелательные явления были легкими или умеренно выраженными и не требовали прекращения лечения. Наиболее частыми нежелательными явлениями (≥10% больных) были: головная боль, боль и воспаление в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетные боли, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, снижение массы тела, анорексия, чувство тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение, реакции в месте инъекции.

Редко отмечались серьезные нарушения со стороны ЦНС, в т.ч. суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, психоз, включая галлюцинации.

Кроме того, у 4 и 7% больных, получавших ПегИнтрон в дозах 0,5 и 1,0 мкг/кг соответственно наблюдалась гранулоцитопения (<0,75·10 9 /л), а у 1 и 3% больных — тромбоцитопения (<70·10 9 /л). Редкими нежелательными явлениями, отмеченными при терапии интерфероном альфа-2b, были припадки, панкреатит, гипертриглицеридемия, аритмия, диабет и периферическая нейропатия.

Комбинированная терапия с рибавирином. Помимо нежелательных явлений, которые наблюдались при монотерапии ПегИнтроном, при комбинированной терапии были также отмечены следующие нежелательные явления: тахикардия, ринит, извращение вкуса (эти нежелательные явления встречались с частотой от 5 до 10% случаев), гипотензия, обморок, гипертензия, поражение слезной железы, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, реакции повышенной чувствительности к солнечному свету и лимфаденопатия (эти нежелательные явления встречались с частотой от 2 до 5% случаев). Очень редко комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа-2b может ассоциироваться с апластической анемией.

Монотерапия или комбинированная терапия с рибавирином. Редко — офтальмологические нарушения, в т.ч. ретинопатии (включая отек диска зрительного нерва), кровоизлияния в сетчатку глаза, закупорка вен или артерий сетчатки, очаговые изменения сетчатки, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва.

Взаимодействие

При неоднократном совместном применении ПегИнтрона и Ребетола (рибавирина) признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.

У больных ВИЧ, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), повышен риск развития молочно-кислого ацидоза. Поэтому при добавлении комбинации ПегИнтрон + рибавирин к ВААРТ следует соблюдать осторожность.

В исследовании применения повторных доз ПегИнтрона (по 1,5 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 нед) подавления активности цитохромов CYP1A2, CYP3A4 или N-ацетилтрансферазы не выявлено, при этом отмечено увеличение активности цитохромов CYP2C8/C9 и CYP2D6. Поэтому требуется соблюдать осторожность при назначении ПегИнтрона совместно с ЛС, в метаболизме которых участвуют CYP2C8/C9 или CYP2D6.

Передозировка

Способ применения и дозы

П/к. Терапия ПегИнтроном должна быть начата врачом, имеющим опыт лечения больных гепатитом В и С, и в дальнейшем проводиться под его контролем.

Хронический гепатит B

ПегИнтрон вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение от 24 до 52 нед. Дозу выбирают с учетом предполагаемых эффективности и безопасности. Пациентам с трудно поддающимся лечению хроническим гепатитом В, вызванным вирусом генотипа С или D, для достижения лечебного эффекта могут потребоваться более высокие дозы препарата и более длительный курс лечения.

Хронический гепатит C

Монотерапия. ПегИнтрон вводят в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение, по крайней мере, 6 мес. Дозу выбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Если после первых 6 мес лечения происходит элиминация РНК-вируса из сыворотки, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (т.е. в целом в течение 1 года); если элиминации РНК-вируса не происходит, лечение прекращают.

Если во время лечения наблюдаются нежелательные явления или изменения лабораторных показателей, дозу ПегИнтрона корректируют (см. Рекомендации по коррекции дозы); при сохранении нежелательных эффектов или их повторном появлении после изменения дозы лечение ПегИнтроном прекращают.

Применение при нарушении функции почек. — см. Рекомендации по коррекции дозы.

Применение при нарушении функции печени. Безопасность и эффективность лечения ПегИнтроном у таких больных не изучались, поэтому применять ПегИнтрон не следует.

Применение у больных пожилого возраста (65 лет и старше). Зависимости фармакокинетики ПегИнтрона от возраста не выявлено. Результаты исследования фармакокинетики у пожилых людей после однократного п/к введения ПегИнтрона свидетельствуют о том, что подбора дозы препарата с учетом возраста не требуется.

Применение у больных в возрасте до 18 лет. ПегИнтрон не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, т.к. опыт применения препарата у таких пациентов отсутствует.

Комбинированная терапия с рибавирином. Общепринятым оптимальным лечением хронического гепатита С является комбинированная терапия препаратами интерферона альфа-2b (включая пегинтерферон альфа-2b) и рибавирином. При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рибавирина. При комбинированной терапии с рибавирином ПегИнтрон назначается в виде п/к инъекции в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. Рибавирин следует принимать внутрь ежедневно. Суточная доза рибавирина при комбинированной терапии рассчитывается в зависимости от массы тела (табл. 1):

Таблица 1

а — 2 утром и 2 вечером;
б — 2 утром и 3 вечером;
в — 3 утром и 3 вечером.

Прием рибавирина совмещается с приемом пищи.

При комбинированной терапии можно также руководствоваться объединенной таблицей по дозированию ПегИнтрона и рибавирина (табл. 2):

Таблица 2

* Эта дозировка — только для шприц-ручки;
а — 2 утром и 2 вечером;
б — 2 утром и 3 вечером;
в — 3 утром и 3 вечером.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 1: у пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых после 12 нед лечения не отмечается элиминации РНК вируса из сыворотки крови, появление стойкого вирусологического ответа при продолжении лечения весьма маловероятно. Пациентам, имеющим вирусологический ответ после 12 нед лечения, терапию следует продолжать еще в течение 9 мес (общая продолжительность лечения — 48 нед). Пациентам с низкой концентрацией вируса (не выше 2000000 копий/мл), у которых после 4 нед лечения произошла элиминация РНК-вируса и РНК-вирус не выявлялся в последующий период, — до 24 нед лечения, терапия после 24-й нед может быть прекращена (общая продолжительность курса — 24 нед) или продолжена еще на 24 нед (общая продолжительность курса — 48 нед). Однако следует учитывать, что риск рецидива после 24-недельного курса лечения выше, чем после 48-недельного курса.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 2 или 3: рекомендуемая продолжительность лечения всем пациентам этой группы — 24 нед.

Пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4: в целом отмечено, что пациенты этой группы поддаются лечению с трудом. Ограниченные клинические данные (66 больных) показывают возможность применения у пациентов этой группы той же тактики лечения, что и в группе пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1.

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения ПегИнтрона или ПегИнтрона и рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препаратов до прекращения нежелательных явлений.

Монотерапия (табл. 3)

Таблица 3

Комбинированная терапия (табл. 4)

Таблица 4

Лабораторные показатели	Снижение только дозы рибавирина до 600 мг/день*, если	Снижение только дозы пегинтерферона альфа-2 b до половины терапевтической дозы, если	Прекращение приема рибавирина и пегинтерферона альфа-2b, если
Содержание гемоглобина	<10 г/дл	-	<8,5 г/дл
Содержание гемоглобина у больных с заболеваниями сердца в стадии компенсации	Уровень гемоглобина снизился на ≥2 г/дл в течение любых 4 нед в ходе лечения (постоянное использование пониженной дозы)		<12 г/дл через 4 нед после снижения дозы
Число лейкоцитов	-	<1,5·10 9 /л	<1,0·10 9 /л
Число нейтрофилов	-	<0,75·10 9 /л	<0,5·10 9 /л
Число тромбоцитов	-	<50·10 9 /л	<25·10 9 /л
Содержание связанного билирубина	-	-	2,5 × ВПН**
Содержание свободного билирубина	>5 мг/дл	-	>4 мг/дл (более 4 нед)
Содержание креатинина	-	-	>2 мг/дл
Аланинаминотрансфераза/	-	-	2 × (базовое значение)
Аспартатаминотрансфераза			>10 × ВПН**

Если после коррекции дозы переносимость терапии не улучшится, применение ПегИнтрона и/или рибавирина следует прекратить.

Коррекция дозы при почечной недостаточности. При монотерапии у пациентов, страдающих почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30-50 мл/мин), начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 25%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина — 10-29 мл/мин), включая пациентов, которым проводится гемодиализ, начальная доза ПегИнтрона должна быть снижена на 50%. Если во время лечения содержание креатинина в сыворотке повышается более 2 мг/дл, терапию ПегИнтроном следует прекратить.

При назначении комбинированной терапии ПегИнтроном и рибавирином пациентам с Cl креатинина не ниже 50 мл/мин следует соблюдать осторожность в отношении возможного развития анемии.

Комбинированная терапия ПегИнтроном и рибавирином пациентам с Cl креатинина ниже 50 мл/мин проводиться не должна.

Инструкция по приготовлению раствора для инъекций

ПегИнтрон в шприц-ручках. Лиофилизированный порошок и растворитель находятся в шприц-ручке и смешиваются перед введением.

ПегИнтрон во флаконах. Лиофилизированный порошок ПегИнтрона следует разводить только прилагаемым растворителем. ПегИнтрон нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами.

С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций вводят во флакон с ПегИнтроном. Флакон осторожно встряхивают до полного растворения порошка. Время растворения не должно превышать 10 мин (обычно порошок растворяется быстрее). Необходимую дозу набирают в стерильный шприц. Для введения используют до 0,5 мл раствора. Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый раствор следует осмотреть перед введением. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать видимых частиц. В случае изменения цвета или появления видимых частиц раствор использовать не следует. Готовый раствор следует использовать немедленно. При невозможности сразу использовать приготовленный раствор, его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2-8 °C. Раствор, оставшийся после введения, дальнейшему применению не подлежит и его необходимо утилизировать в соответствии с действующим порядком.

Меры предосторожности

Психическая сфера и ЦНС. При необходимости назначения ПегИнтрона пациентам с тяжелыми психическими нарушениями (в т.ч. пациентам, имеющим указания на такие нарушения в анамнезе), лечение может быть начато только после проведения тщательного индивидуального обследования и соответствующей терапии психического расстройства.

У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальные мысли и попытки самоубийства. При лечении интерфероном альфа встречались также другие нарушения со стороны ЦНС, в т.ч. агрессивное поведение, иногда направленное на окружающих, спутанность сознания и другие изменения психического состояния. У некоторых пациентов, особенно пожилого возраста, принимавших повышенные дозы интерферона альфа-2b, отмечались заметное снижение болевой чувствительности, кома, энцефалопатия. Хотя эти явления в основном обратимы, у некоторых пациентов для полного восстановления может потребоваться до 3 нед. При появлении психических изменений или нарушений ЦНС, в т.ч. признаков депрессии, рекомендуется обеспечить постоянное наблюдение за такими больными во время лечения и в течение 6 мес после его окончания, учитывая потенциальную серьезность подобных нежелательных явлений. При сохранении или нарастании симптомов, особенно депрессии, суицидальных намерений или агрессивного поведения, следует отменить лечение ПегИнтроном и обеспечить своевременное вмешательство психиатра.

Сердечно-сосудистая система. При лечении ПегИнтроном, как и интерфероном альфа-2b, больные, страдающие или страдавшие сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями, должны находиться под постоянным наблюдением. У больных с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут потребовать отмены ПегИнтрона.

Повышенная чувствительность немедленного типа. В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b осложнялась реакциями повышенной чувствительности немедленного типа (например крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, анафилаксией). При появлении таких реакций на фоне введения ПегИнтрона следует отменить ПегИнтрон и немедленно назначить адекватную симптоматическую терапию. Преходящие сыпи не требуют прекращения лечения.

Функция почек. Рекомендуется проводить исследование функции почек у всех пациентов до начала терапии ПегИнтроном. Во время лечения больных с нарушением функции почек за ними следует вести тщательное наблюдение. При необходимости дозу ПегИнтрона уменьшают (см. Рекомендации по коррекции дозы).

Функция печени. При появлении признаков декомпенсации заболевания печени следует прекратить лечение ПегИнтроном.

Лихорадка. Хотя лихорадка может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто регистрируют при лечении интерфероном, тем не менее, необходимо исключить другие причины стойкой лихорадки.

Гидратация. У больных, получающих терапию ПегИнтроном, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, т.к. у некоторых пациентов наблюдалась гипотония, связанная с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может потребоваться заместительное введение жидкости.

Заболевания, приводящие к инвалидизации. ПегИнтрон следует применять с осторожностью при таких заболеваниях, приводящих к инвалидизации, как заболевания легких (например, ХОБЛ) или сахарный диабет с тенденцией к развитию кетоацидоза. Необходимо также соблюдать осторожность у больных с нарушением свертываемости крови (например при тромбофлебите, тромбоэмболии легочной артерии) или выраженной миелосупрессией.

Изменения в легких. В редких случаях у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты неясной этиологии, пневмониты или пневмонии, в т.ч. с фатальным исходом. При появлении лихорадки, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких за такими больными следует установить более тщательное наблюдение и, при необходимости, отменить интерферон альфа. Хотя подобные реакции чаще встречались у больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, тем не менее, их также регистрировали при лечении этим препаратом больных с онкологическими заболеваниями. Немедленная отмена интерферона альфа и лечение ГКС приводят к исчезновению нежелательных явлений со стороны легких.

Аутоиммунные заболевания. При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний, по-видимому, чаще возникают при лечении интерфероном больных, предрасположенных к развитию аутоиммунных нарушений.

Изменения органа зрения. Любому пациенту, жалующемуся на снижение остроты зрения или ограничение полей зрения, следует провести офтальмологическое обследование. Подобные нежелательные реакции чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или артериальной гипертонией перед началом лечения ПегИнтроном рекомендуется провести обследование глаз.

Изменения со стороны зубов и периодонта. У пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном и рибавирином, отмечались патологические изменения со стороны зубов и околозубных тканей. Сухость во рту при длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b может способствовать повреждению зубов и слизистой оболочки полости рта. Пациенты должны чистить зубы щеткой 2 раза в день и регулярно проходить осмотр у стоматолога. Пациенты, у которых отмечается рвота, должны после этого тщательно прополаскивать рот.

Изменения щитовидной железы. У больных хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа-2b, иногда развивались нарушения функции щитовидной железы — гипотиреоз или гипертиреоз. В клинических исследованиях интерферона альфа-2b в целом частота нарушений функции щитовидной железы составила 2,8%. Эти нарушения контролировали с помощью стандартной терапии. Механизм влияния интерферона альфа на функцию щитовидной железы неизвестен. До начала лечения ПегИнтроном у больных следует определить сывороточные уровни тиреотропного гормона. При наличии любых нарушений функции щитовидной железы рекомендуется назначить обычную в таких случаях терапию. ПегИнтрон не следует назначать, если такая терапия не позволяет поддерживать активность тиреотропного гормона на нормальном уровне. Уровни тиреотропного гормона следует определять также при появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа. При наличии нарушения функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном можно продолжить, если содержание тиреотропного гормона удается поддерживать на нормальном уровне путем обычной терапии.

Псориаз и саркоидоз. Учитывая имеющиеся описания случаев обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа-2b, применять ПегИнтрон у больных псориазом или саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск.

Пересадка органов. Эффективность и безопасность применения ПегИнтрона (в комбинации с рибавирином или при монотерапии) у реципиентов при пересадке органов изучены не до конца. Предварительные данные показывают учащение случаев отторжения пересаженной почки. Сообщалось также об отторжении пересаженной печени, однако причинно-следственной связи с приемом интерферона альфа не установлено.

Лабораторные исследования. Всем больным до начала и во время лечения ПегИнтроном рекомендуется проводить общий и биохимический анализы крови и исследование функции щитовидной железы. Приемлемыми являются следующие исходные значения показателей крови: тромбоциты — ≥100000 в мм 3 , нейтрофилы — ≥1500 в мм 3 , тиреотропный гормон — в пределах нормы. Наблюдались случаи гипертриглицеридемии, а также увеличения триглицеридемии, иногда выраженного. В связи с этим всем больным рекомендуется проводить мониторирование уровня липидов в крови.

Влияние на способность вождения автомобиля и пользования сложной техникой. При появлении утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном не рекомендуется управлять автомобилем или сложной техникой.

Производитель

Шеринг-Плау (Бринни) Компани, Каунти Кок, Ирландия.

Пегинтрон (Pegintron)

Состав

1 флакон препарата Пегинтрон 50 мкг/0,5 мл содержит:

1 флакон препарата Пегинтрон 80 мкг/0,5 мл содержит:

Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 флакон препарата Пегинтрон 100 мкг/0,5 мл содержит:

Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 флакон препарата Пегинтрон 120 мкг/0,5 мл содержит:

Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 ампула с растворителем содержит:
Воды для инъекций – 0,7 мл.

1 шприц-ручка Пегинтрон 50 мкг/0,5 мл содержит:
Лиофилизированного порошка пегилированного рекомбинантного интерферона альфа-2b – 50 мкг;

Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 шприц-ручка Пегинтрон 80 мкг/0,5 мл содержит:
Лиофилизированного порошка пегилированного рекомбинантного интерферона альфа-2b – 80 мкг;
Растворителя (воды для инъекций) – 0,7 мл;
Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 шприц-ручка Пегинтрон 100 мкг/0,5 мл содержит:
Лиофилизированного порошка пегилированного рекомбинантного интерферона альфа-2b – 100 мкг;
Растворителя (воды для инъекций) – 0,7 мл;
Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 шприц-ручка Пегинтрон 120 мкг/0,5 мл содержит:
Лиофилизированного порошка пегилированного рекомбинантного интерферона альфа-2b – 120 мкг;
Растворителя (воды для инъекций) – 0,7 мл;
Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

1 шприц-ручка Пегинтрон 150 мкг/0,5 мл содержит:
Лиофилизированного порошка пегилированного рекомбинантного интерферона альфа-2b – 150 мкг;
Растворителя (воды для инъекций) – 0,7 мл;
Вспомогательные вещества, включая сахарозу.

Пегилированный рекомбинантный интерферон альфа-2b (пегинтерферон альфа-2b) представляет собой ковалентный конъюгат монометоксиполиэтиленгликоля и интерферона рекомбинантного альфа-2b со средней молярной массой порядка 31300 дальтон.

Фармакологическое действие

Пегинтрон – иммуностимулирующий препарат группы интерферонов. Пегинтрон содержит интерферон рекомбинантный альфа-2b, полученный из клона Escherichia coli, содержащего плазмидный генно-инженерный гибрид, который кодирует альфа-2b интерферон человеческих лейкоцитов.
Эффекты интерферонов на клеточном уровне реализуются за счет их способности связываться со специфическими рецепторами и индуктировать ряд ферментных реакций. Вследствие данных реакций отмечается подавление репликации вирусов в инфицированных клетках, замедление пролиферации клеток, а также усиление специфичной токсичности лимфоцитов (относительно клеток-мишеней) и повышение фагоцитарной активности макрофагов. Эти эффекты обуславливают терапевтическую активность интерферонов.

Кроме того, препарат Пегинтрон доказано угнетает репликацию вирусов (in vivo и in vitro). Точный механизм противовирусного действия интерферонов неизвестен, однако под действием интерферона рекомбинантного альфа-2b отмечается выраженное подавление репликации вирусов, а в случае если репликация всё-таки происходит образовавшийся вирион, имеющий нарушенную структуру, не может покинуть инфицированную клетку.
При применении препарата Пегинтрон у пациентов отмечалось незначительное дозозависимое увеличение температуры тела, дозозависимое повышение уровня сывороточного неоптерина, уменьшение уровня нейтрофилов и лейкоцитов (которое к завершению 4 недели терапии коррелировало с применяемой дозой препарата Пегинтрон).

Пегинтрон содержит пегилированный (соединенный с полиэтиленгликолем) интерферон альфа-2b, который состоит преимущественно из монопегилированных молекул. Время полувыведения активного компонента препарата Пегинтрон из плазмы более продолжительное, чем у свободного интерферона альфа-2b, а биологическая активность схожа, но несколько слабее выражена. Интерферон альфа-2b может превращаться (депегилироваться) с высвобождением активного вещества.
После введения подкожно плазменные концентрации достигают максимума в течение 15-44 часов и сохраняются на терапевтически значимом уровне в течение 48-72 часов. Плазменные концентрации активного вещества пропорциональны введенной дозе.

При повторных введениях препарата Пегинтрон отмечается некоторая кумуляция иммунореактивных интерферонов, но терапевтическая активность увеличивается незначительно.
Средний период полувыведения препарата Пегинтрон составляет 30,7 часов (от 27 до 33 часов). У пациентов со сниженной функцией почек период полувыведения увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности.
У пациентов с нарушениями печени, а также пациентов пожилого возраста и детей младше 18 лет фармакокинетический профиль препарата Пегинтрон не изучался.
У 1,1% пациентов во время лечения препаратом Пегинтрон отмечалось появление нейтрализующих антител.

Показания к применению

Пегинтрон применяют для лечения пациентов, страдающих хроническими гепатитами, включая:
- Хроническую форму гепатита В у взрослых при отсутствии декомпенсированных заболеваний печени.
- Хроническую форму гепатита С у взрослых (включая пациентов с ВИЧ-инфекцией, которая является клинически стабильной) при отсутствии декомпенсированных заболеваний печени. Пегинтрон у таких пациентов может применяться в комплексе с рибавирином (по рекомендации врача и при отсутствии противопоказаний к рибавирину).

Способ применения

Пегинтрон применяют для приготовления раствора для введения подкожно. Назначение препарата Пегинтрон должен проводить врач, у которого есть опыт лечения лиц с гепатитом В и С.

Приготовление раствора:
В препарате Пегинтрон в шприц-ручках растворитель и лиофилизат следует смешивать согласно рекомендациям аннотации к шприц-ручке.
При применении препарата Пегинтрон во флаконах лиофилизат разрешается растворять только прилагаемым растворителем. Строго запрещено смешивать лиофилизат или готовый раствор с другими препаратами. Для приготовления раствора необходимо стерильным шприцом набрать 0,7 мл воды для инъекций и ввести её во флакон с лиофилизатом. Далее следует аккуратно встряхивать флакон до полного растворения порошка (порошок растворяется достаточно быстро, если спустя 10 минут после начала растворения в растворе присутствуют видимые частицы – использовать его не рекомендуется). После приготовления раствора рассчитанную дозу набирают в новый шприц, не следует использовать более 0,5 мл раствора для введения. Раствор следует готовить непосредственно перед введением, хранить готовый раствор можно на протяжении не более 24 часов в помещениях с температурой от 2 до 8 градусов Цельсия.
При применении препарата Пегинтрон рекомендуется менять место инъекции каждый раз.

Дозирование препарата Пегинтрон:
Пациентам с хроническим гепатитом В лечение препаратом Пегинтрон обычно начинают в дозе 1-1,5 мкг/кг веса подкожно 1 раз в неделю. Продолжительность терапии от 24 до 52 недель (в случае если спустя 12 недель после начала лечения отмечается элиминация РНК HVB, в противном случае лечение препаратом Пегинтрон более 12 недель не продолжают). В зависимости от эффективности препарата доза может быть скорректирована в течение курса лечения.
Пациентам с хроническим гепатитом С лечение препаратом Пегинтрон обычно начинают в дозе 0,5-1 мкг/кг веса подкожно 1 раз в неделю. Минимальный срок лечения составляет 6 месяцев. Если спустя 6 месяцев отмечается элиминация РНК HCV из плазмы – лечение продолжают в течение ещё 6 месяцев, в противном случае терапию прекращают.
При комбинированном лечении (Пегинтрон + рибавирин) дозы препаратов подбирают индивидуально. При этом дозу препарата Пегинтрон можно увеличить до 1,5 мкг/кг веса подкожно 1 раз в неделю (на фоне ежедневного приема рибавирина).

Коррекция дозы препарата Пегинтрон:
В тех случаях, когда у пациента отмечается изменение лабораторных показателей или развитие побочных эффектов, дозу препарата Пегинтрон рекомендуется снизить на 50%. При неэффективности коррекции дозы и сохранении побочных эффектов терапию препаратом Пегинтрон отменяют. Также отмена препарата Пегинтрон требуется при снижении числа нейтрофилов менее 0,5х109/л и тромбоцитов менее 25х109/л

Пациентам с нарушенной функцией почек требуется коррекция дозы препарата Пегинтрон:
При показателях клиренса креатинина 30-50 мл/мин при монотерапии дозы препарата Пегинтрон следует снижать на 25%.
При показателях клиренса креатинина 10-29 мл/мин (включая пациентов, которые находятся на гемодиализе) при монотерапии дозы препарата Пегинтрон следует снижать на 50%.
Пациентам с показателями клиренса креатинина менее 50 мл/мин проводить комбинированную терапию рибавирином и препаратом Пегинтрон не следует.
В период терапии препаратом Пегинтрон необходимо контролировать картину крови и функцию почек.

Побочные действия

При монотерапии препаратом Пегинтрон нежелательные эффекты развивались редко и носили слабый или умеренный характер. В частности при применении рекомбинантного пегилированного интерферона альфа-2b у пациентов отмечалось развитие такого нежелательного влияния:
На нервную систему: депрессивные состояния, головная боль, повышенная утомляемость, раздражительность, нарушения режима сна и бодрствования, слабость, беспричинная тревога, головокружение и снижение концентрации внимания. Кроме того, возможно развитие эмоциональной лабильности, нервозности, парестезий, спутанности сознания, ажитации, апатии, суицидальных мыслей и агрессии, а также галлюцинаций и психоза.
На сердце, сосуды и систему крови: нейтропения, боль в груди, приливы, артериальная гипертензия , тромбоцитопения, гранулоцитопения.
На пищеварительную систему: тошнота, нарушения стула, боль в эпигастрии, анорексия, рвота, сухость слизистой оболочки рта, диспепсические явления, метеоризм и вздутие живота.
На костно-мышечную систему: миалгия, боль в костях, артралгия.
На дыхательную систему: фарингит, синусит, кашель, вирусные респираторные инфекции, одышка, заложенность носа.
На орган зрения: снижение остроты зрения, боль в глазу, конъюнктивит.
На репродуктивную систему: снижение либидо, нарушения менструального цикла, обильное менструальное кровотечение.
Аллергические реакции: алопеция , зуд, шелушение и сухость кожных покровов, эритема, отек Квинке, анафилактический шок .
Местные побочные эффекты: воспаление и болезненные ощущения в месте введения препарата.
Другие побочные эффекты: лихорадка, озноб, гриппоподобные симптомы, снижение массы тела, повышенная потливость, боль в правом подреберье, изменения щитовидной железы, гиперестезия или гипестезия.
В редких случаях при применении препарата Пегинтрон у пациентов отмечалось развитие гипертриглицеридемии, панкреатита, диабета, аритмии и периферической нейропатии.

При комбинированной терапии с рибавирином также возможно развитие тахикардии, ринита, нарушений вкусовых ощущений, обморока, кровоточивости десен, артериальной гипотензии, поражений слезной железы, тремора, стоматита, глоссита, снижения слуха, сердцебиения, шума в ушах, жажды и простатита. Также при комплексной терапии сообщалось о редких случаях развития агрессивного поведения, грибковых инфекций, бронхита, среднего отита, ринореи, ломкости волос, экземы, лимфоаденопатии и фотосенсибилизации. В единичных случаях лечение препаратом Пегинтрон в сочетании с рибавирином ассоциировалось с развитием аплазии красного костного мозга и апластической анемии.

При монотерапии или комплексной терапии (с рибавирином) у пациентов в единичных случаях также отмечалось развитие офтальмологических нарушений (кровоизлияние в сетчатку, ретинопатия, закупорка сосудов сетчатки, снижение остроты зрения, очаговые изменения сетчатки и неврит зрительного нерва) и нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (аритмия, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия сердца).
Очень редко применение препарата Пегинтрон (в том числе сочетано с рибавирином) ассоциировалось с развитием рабдомиолиза, нарушений функции почек, ишемии мозга, миозита, инсульта, ишемического или язвенного колита, энцефалопатии, саркоидоза, синдрома Лайелла, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы, тромботической или идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и некроза тканей в месте введения препарата.

У пациентов с хроническим гепатитом С и ВИЧ-инфекцией применение препарата Пегинтрон в комплексе с рибавирином в редких случаях приводило к развитию кандидозных поражений ротовой полости, снижения числа CD4 клеток, приобретенной липодистрофии, повышения активности гамма-глютамилтранспептидазы и липазы, увеличения уровня амилазы и молочной кислоты в плазме, а также гепатита с цитолизом и боли в спине и конечностях. У ВИЧ-инфицированных пациентов с хронической формой гепатита С также возможно развитие лактоацидоза и митохондриальной токсичности.
При развитии побочных эффектов необходимо обратиться к врачу.
Лихорадка может быть побочным эффектом применения интерферонов, однако при её развитии следует исключить другие возможные причины гипертермии.
Гипотония может быть следствием недостаточной гидратации, поэтому в период применения препарата Пегинтрон необходимо обеспечивать пациенту достаточное потребление жидкости.
При появлении у пациента респираторных симптомов (кашель, одышка, лихорадка) необходимо исключить пневмонию, пневмонит и наличие инфильтрата в легких (необходимо рентгеновское исследование грудной клетки и общий осмотр врача).

Противопоказания

Пегинтрон противопоказан пациентам с непереносимостью активного или дополнительных компонентов (включая фруктозу) лиофилизата, а также повышенной чувствительностью к интерферонам.
Пегинтрон не назначают пациентам с аутоиммунными заболеваниями, включая аутоиммунный гепатит (в том числе в анамнезе), выраженными психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), тяжелыми заболеваниями сердца или сосудов (которые не поддаются адекватному контролю в течение 6 месяцев до планируемого начала терапии препаратом Пегинтрон).
Препарат Пегинтрон не назначают пациентам с нарушениями функции щитовидной железы и печени (без адекватной компенсации), а также снижением функции почек (при показателях клиренса креатинина менее 50 мл/мин при комплексной терапии с рибавирином).

Пегинтрон противопоказан пациентам с циррозом печени и печеночной недостаточностью при коинфекции ВГС/ВИЧ (при индексе Чайлд-Пью более 6), а также лицам с патологиями нервной системы, включая эпилепсию.
Пациентам с заболеваниями нервной системы умеренной степени тяжести (в том числе в анамнезе) необходимо с особой осторожностью назначать препарат Пегинтрон (при развитии нарушений со стороны нервной системы или ухудшении неврологического/психического статуса необходимо скорректировать дозу или отменить препарат Пегинтрон и провести соответствующее лечение).
Пегинтрон необходимо с осторожностью назначать при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, включая сердечную недостаточность, аритмии и инфаркт миокарда (в том числе при адекватном контроле заболевания).

С осторожностью Пегинтрон назначают при заболеваниях почек (необходим постоянный мониторинг функции почек в течение курса лечения интерферонами), сахарном диабете с риском кетоацидоза, а также хронической обструктивной болезни легких, нарушениях свертываемости крови и миелосупрессии.
Пегинтрон с осторожностью назначают пациентам с нарушениями функции щитовидной железы при адекватном контроле заболевания (необходим постоянный контроль уровень тиреотропного гормона, если в течение терапии не удается поддерживать нормальный уровень тиреотропного гормона, препарат Пегинтрон отменяют).
Только после тщательного анализа соотношения пользы и риска Пегинтрон можно назначать пациентам с псориазом и саркоидозом, а также гепатитом С и ВИЧ-инфекцией при сниженном числе CD4-клеток.
Во время лечения препаратом Пегинтрон рекомендуется отказаться от вождения автомобиля и управления небезопасными механизмами (в связи с риском головокружения, снижения концентрации внимания и сонливости).

Беременность

Пегинтрон не применяют в период беременности. Не рекомендуется назначение препарата Пегинтрон мужчинам, чьи партнерши беременны.
В исследования на приматах интерферон рекомбинантный альфа-2b выявлял абортивное действие. Вероятно, препарат Пегинтрон проявляет аналогичное действие. Во время лечения рекомбинантным интерфероном альфа-2b женщинам и мужчинам репродуктивного возраста необходимо использовать надежные методы контрацепции (а также в течение 6 месяцев после окончания курса лечения рекомбинантным интерфероном альфа-2b).

Рибавирин оказывает выраженный тератогенный и эмбриотоксический эффект. Комбинированная терапия препаратом Пегинтрон и рибавирином в период беременности и лактации строго запрещена.
Перед началом лечения препаратом Пегинтрон необходимо исключить беременность.
В период лактации применение препарата Пегинтрон допускается только после завершения кормления ребенка грудью.

Лекарственное взаимодействие

Не отмечается изменений фармакокинетического профиля рибавирина и рекомбинантного интерферона альфа-2b при их сочетанном применении.
Пегинтрон при одновременном применении может изменять фармакокинетический профиль препаратов, метаболизирующихся при участии ферментов системы цитохрома Р450 (в частности изоферментов CYP2C8/C9 и CYP2D6).
При комбинированной терапии препаратом Пегинтрон и рибавирином необходимо также учитывать возможные лекарственные взаимодействия рибавирина.

Передозировка

В ходе клинических исследований зарегистрированы случаи введения завышенных доз препарата Пегинтрон (не более чем в 2 раза выше терапевтической). Данные случаи не сопровождались развитием токсических эффектов. При передозировке препарата Пегинтрон можно ожидать повышения риска развития характерных побочных эффектов.

Форма выпуска

Порошок лиофилизированный дозированный Пегинтрон в стеклянных флаконах (объемом 2 мл) с пробкой из бутилового каучука, алюминиевой обкаткой и полимерным колпачком. 1 флакон содержит порошок для приготовления раствора с концентрацией 50 мкг/0,5 мл; 80 мкг/0,5 мл; 100 мкг/0,5 мл или 120 мкг/0,5 мл. В картонной пачке вложен 1 флакон с лиофилизатом и 1 ампула с растворителем (0,7 мл воды для инъекций), закрепленные в полимерной ячейковой упаковке.

Лиофилизат и растворитель Пегинтрон в двухкамерных шприц-ручках для приготовления раствора с концентрацией 50 мкг/0,5 мл; 80 мкг/0,5 мл; 100 мкг/0,5 мл, 120 мкг/0,5 мл или 150 мкг/0,5 мл, объем растворителя 0,7 мл. В картонную пачку вкладывают 1 двухкамерную шприц-ручку, 1 иглу для подкожных инъекций и 2 салфетки, пропитанные дезинфицирующим раствором.
Следует учитывать, что растворитель прилагается в избыточном количестве, которое позволяет компенсировать потери при растворении лиофилизированного порошка и введении готового раствора.

Внимание!
Описание препарата "Пегинтрон " на данной странице является упрощённой и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

Пегинтрон – лекарственное средство, созданное на основе рекомбинантного интерферона альфа-2b. Действие конъюгата ускоряется монометоксиполиэтиленгликолем. Препарат обладает противовирусными, иммуномодулирующими и иммуностимулирующими свойствами.

Эффект обусловлен взаимодействием рецепторов, локализованных на поверхности клеток и интерферонов. В результате инициируется ряд реакций, отвечающих за синтез жизненно важных соединений. В то же время препарат замедляет пролиферацию и репликацию болезнетворных вирусов. Специфическая цитотоксичность защитных антител благодаря этому существенно усиливается.

Фармакодинамику Пегинтрона изучили в ходе клинических исследований, участниками которых стали здоровые люди. Препарат относят в группу медикаментов, произведенных из интерферона альфа-2b. Его биоактивность схожа с аналогичным показателем свободного интерферона. Лекарственный состав получают из плазменного гибрида, который способен воспрепятствовать выходу вирионов вируса из пораженной клетки.

Показания к приему

Пегинтрон прописывают при наличии патологических изменений в печени. Они могут быть спровоцированы хроническим вирусным гепатитом. Препарат поможет при заболеваниях, которые имеют комбинированный характер. Лекарство включают в общий комплекс вместе с Рибавирином или используют для монотерапии.

Кому противопоказан приём

Препарат Пегинтрон не назначают людям, в анамнезе которых присутствуют следующие недуги:

Заболевания аутоиммунного характера.
Патологии эндокринной системы.
Почечная, печеночная недостаточность.
Индивидуальная непереносимость ингредиентов состава.
Аллергическая реакция на интерфероны.
Психические отклонения (депрессивное расстройство, попытки суицида).
Эпилепсия.

Препарат противопоказан беременным женщинам и кормящим матерям. То же касается людей, которые в последние полгода перенесли инфаркт миокарда или инсульт. Пегинтрон нельзя принимать при наличии декомпенсированных заболеваниях паренхиматозного органа, коинфекции ВИЧ и ВГС. Поводом для отказа от препарата становится неприятие галактозы, фруктозы и лактозы. Противопоказания бывают абсолютными и относительными. Последние устраняют с помощью симптоматической терапии.

Пегинтрон провоцирует серьезные осложнения у людей с патологиями, рискующих получить инвалидность. В перечне самых опасных:

болезни обструктивного характера;
миелосупрессия выраженного типа;
сахарный диабет, сопровождающийся кетоацидозом.

В любом случае больной должен руководствоваться рекомендациями лечащего врача и предписаниями производителя. Они указаны в инструкции по применению Пегинтрона. Нарушение назначенной терапевтической схемы может вызвать побочные реакции и передозировку.

Действующие компоненты

Активным компонентом препарата Пегинтрон является лиофилизат пегинтерферона альфа-2b. Для фасовки используют герметичные флаконы и шприц-ручки. Кроме этого в комплект входит вода для инъекций. Она должна быть абсолютно прозрачной, посторонние частицы свидетельствуют о непригодности раствора. Лиофилизат представляет собой белый порошок без каких-либо вкраплений.

Помимо действующего компонента в Пегинтроне можно обнаружить вспомогательные ингредиенты. К ним причисляют гидрофосфат и дигидрофосфат натрия, полисорбат, сахароза.

Руководство по применению

Пегинтрон в форме лиофилизата перед использованием соединяют с растворителем. Если больной приобрел препарат во флаконе, инъекционный раствор готовят с помощью стерильного шприца. После введения жидкости флакон необходимо встряхнуть. Данное действие поспособствует более активному растворению порошка.

Лиофилизат Пегинтрон нельзя сочетать с другими медикаментозными препаратами. Это чревато негативными последствиями и снижением эффективности лекарства. Препарат растворяется в течение 10 минут. Его нужно делать непосредственно перед использованием. Раствор Пегинтрона, оставшийся после процедуры, годен еще на протяжении суток. По истечении положенного срока его незамедлительно утилизируют. Больной должен соблюдать условия хранения: температура от 2 до 8 градусов по Цельсию.

Если после приема препарата возникли неприятные ощущения, пациенту нужно обратиться к лечащему врачу. Специалист откорректирует суточную норму Пегинтрона. В крайнем случае, неподходящий препарат заменяют структурным или функциональным аналогом. Необходимость в подобной мере может возникнуть, если:

в анамнезе присутствует почечная недостаточность;
назначена комбинированная терапия.

При наличии нарушений в работе ЦНС Пегинтрон в схему терапии включают довольно редко. Перед этим больной проходит дополнительное обследование, результаты которого позволяют оценить риск появления побочных эффектов. Если психологическая патология прогрессирует, осуществляют симптоматическое лечение. В противном случае развивается депрессия. Об этом свидетельствует излишняя раздражительность, спутанность сознания, необоснованная тревожность.

Люди пожилого возраста, которым прописана повышенная норма Пегинтрона, страдают от негативных проявлений чаще, чем другие пациенты. Дискомфорт в большинстве случаев обратим, процесс регенерации поврежденных клеток обычно длится в течение 30 дней.

Условия хранения

Пегинтрон следует держать вдали от прямых солнечных лучей, в месте, недоступном для детей и домашних животных. Стеклянные флаконы не отличаются надежностью. Использовать препарат в такой упаковке необходимо с особой осторожностью. По мнению потребителей, шприц-ручка в этом отношении гораздо удобнее. Данное приспособление характеризуется наличием двух камер. Перед осуществлением процедуры пациенту остается лишь присоединить иглу (ее конец следует аккуратно вставить в специальное гнездо). Она входит в комплект вместе с препаратом, шприцем и салфетками, пропитанными спиртом. Срок хранения Пегинтрона равен 3 годам со дня изготовления, который указан на упаковке.

Аналоги препарата

Если есть противопоказания к приему Пегинтрона, препарат заменяют следующими лекарственными средствами:

В-иммуноферон 1b – разрешено принимать даже при наличии осложненных форм рассеянного склероза.
Авонекс – снижает риск возникновения рецидивов.
Альфа-инзон – назначают при хроническом гепатите С, характеризующимся чрезмерной активностью трансаминазы. Препарат используют в сочетании с другими противовирусными средствами.
Альфарекин – характеризуется широким спектром действия.
Альфарона – положительно действует при наличии раковой опухоли.
Бетабиоферон – эффективно лечит симптомы, возникающие при рецидиве хронического гепатита.

В этот перечень также входит Бластоферон, Вирогель, Генферон. Подбором заменителя занимается лечащий врач. Каждое из перечисленных заменителей Пегинтрона обладает своими преимуществами и недостатками. Их действие также различается. Одни подходят для устранения основной патологии, другие для снятия клинических проявлений. Перед началом лечения пациент должен ознакомиться с инструкцией по применению препарата.

Возможные побочные действия

Риск развития негативных последствий после применения Пегинтрона определяется несколькими факторами, среди них:

характер назначенных мер (монотерапия, комбинированное лечение);
точность соблюдения врачебных рекомендаций;
индивидуальные особенности пациента;
состояние иммунной системы.

Если побочные реакции, появившиеся из-за препарата, характеризуются умеренностью, то в пересмотре лечебного курса нет необходимости. Прием Пегинтрона придется прекратить при возникновении:

сильной головной боли;
высыпаний в месте укола;
хронической усталости;
головокружения;
озноба, гипертермии;
проблем со сном;
катаральных симптомов;
диспепсического расстройства.

Отрицательное влияние Пегинтрона при нарушении терапевтической схемы распространяется на все жизненно важные органы. Может пострадать нервная, сердечно-сосудистая, выделительная системы. Высокая вероятность нарушений в метаболическом обмене веществ, аллергической реакции. Последняя может привести к летальному исходу (анафилактический шок, отек Квинке).

Ориентировочная цена: лиоф для п/к введения 120мкг шпр двух с раств/N1 6600 руб.

PEGINTERFERONUM ALFA-2b L03A B10
Schering-Plough Central East

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА :

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 50 мкг/0,5 мл фл., с раств в амп., № 1

пор. лиофил. д/п р-ра д/ин. 50 мкг/0,5 мл двухкам. шприц-ручка, с раств., № 1 Пегинтерферон альфа-2b 50 мкг/0,5 мл

Прочие ингредиенты : натрия фосфат двуосновный безводный, натрия фосфат одноосновный дигидрат, сахароза, полисорбат 80.

№ UA/2630/01/02 от 11.08.2006 до 11.08.2011

Растворитель - вода для инъекций.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА :

Фармакодинамика. ПегИнтрон - ковалентный конъюгат рекомбинантного интерферона альфа-2b и монометоксиполиэтиленгликоля. Рекомбинантный интерферон альфа-2b получают из клона E. соli, содержащего генно-инженерный плазмидный гибрид, который кодирует интерферон альфа-2b человеческих лейкоцитов. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что биологическая активность ПегИнтрона обусловлена интерфероном альфа-2b. Клеточные эффекты интерферонов обусловлены связыванием со специфическими рецепторами на поверхности клеток. Исследования других интерферонов продемонстрировали их видоспецифичность.
Связываясь с клеточной оболочкой, интерферон инициирует цепь внутриклеточных реакций, в том числе и индукцию определенных ферментов. Считают, что этот процесс (по крайней мере частично) опосредует различные клеточные эффекты интерферонов, включая угнетение репликации вируса в инфицированных клетках, ингибирование пролиферации клеток и иммуномодулирующие свойства, такие как усиление фагоцитарной активности макрофагов и специфической цитотоксичности лимфоцитов относительно клеток-мишеней. Этими и другими эффектами опосредована терапевтическая активность интерферона. Рекомбинантный интерферон альфа-2b также угнетает репликацию вируса in vitro и in vivo. Хотя точный механизм противовирусного действия рекомбинантного интерферона альфа-2b неизвестен, полагают, что препарат изменяет метаболизм клеток хозяина. Это приводит к угнетению репликации вируса; если она все же происходит, то образующиеся вирионы не способны выйти из клетки.
Фармакодинамику ПегИнтрона в ввозрастающих дозах изучали при однократном применении у здоровых добровольцев путем определения изменений температуры в полости рта, концентрации эффекторных белков, таких как сывороточный неоптерин и 2ʹ-5ʹ-олигоаденилатсинтетаза, а также количества лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов. У пациентов, применявших ПегИнтрон, отмечали незначительное дозозависимое повышение температуры тела. После однократного введения ПегИнтрона в дозах от 0,25 до 2 мкг/кг массы тела в неделю выявлено дозозависимое повышение концентрации неоптерина в сыворотке крови. Уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов к концу 4-й недели коррелировало с дозой ПегИнтрона.

Фармакокинетика . ПегИнтрон является хорошо изученным пегилированным (то есть соединенным с полиэтиленгликолем - ПЭГ) производным интерферона альфа-2b и состоит в основном из монопегилированных молекул. T1/2 ПегИнтрона из плазмы крови превышает T1/2 непегилированного интерферона альфа-2b. ПегИнтрон может депегилироваться с высвобождением интерферона альфа-2b. Биологическая активность пегилированных изомеров в качественном отношении подобна биологической активности свободного интерферона альфа-2b, но более слабая. После п/к введения концентрация в сыворотке крови достигает максимального значения через 15–44 ч и сохраняется на протяжении 48–72 ч. Cmax в плазме крови повышается, а AUC ПегИнтрона увеличивается пропорционально дозе. Объем распределения составляет в среднем 0,99 л/кг. При повторном применении происходит кумуляция иммунореактивных интерферонов, однако повышение биологической активности при этом незначительное. T1/2 однократной дозы ПегИнтрона составляет в среднем около 40 ч (13,3 ч), общий клиренс - 22 мл/ч/кг. Механизмы клиренса интерферонов полностью не изучены. Однако известно, что почечный клиренс составляет около 30% общего клиренса ПегИнтрона.
При однократном применении (1,0 мкг/кг) у больных с нарушенной функцией почек выявлено повышение Cmax в плазме крови, увеличение AUC и T1/2, что пропорционально степени почечной недостаточности. При неоднократном применении препарата (1,0 мкг/кг п/к 1 раз в неделю в течение 4 нед) клиренс препарата снижался в среднем на 17% у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) и на 44% - у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–29 мл/мин) по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Клиренс оставался одинаковым у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, не находившихся на диализе, и у пациентов, получавших гемодиализ. Учитывая эти данные, необходимо снижение дозы ПегИнтрона для монотерапии у пациентов со средней и тяжелой почечной недостаточностью.
Фармакокинетику ПегИнтрона у больных с выраженным нарушением функции печени не изучали.
Фармакокинетика ПегИнтрона при однократном п/к применении в дозе 1,0 мкг/кг не зависела от возраста, поэтому коррекции дозы у людей пожилого возраста не требуется.
Фармакокинетику ПегИнтрона у пациентов в возрасте до 18 лет специально не изучали.
Нейтрализующие антитела к интерферону анализировали в пробах сыворотки у больных, получавших ПегИнтрон в клиническом исследовании. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность интерферона. Частота выявления нейтрализующих антител у больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0,5 мкг/кг, составила 1,1% и в дозе 1,5 мкг/кг - 2–3%.

ПОКАЗАНИЯ :

лечение хронического гепатита В и С у пациентов старше 18 лет при отсутствии декомпенсации заболевания печени.
Гепатит С. Лечение пациентов с хроническим гепатитом С при наличии повышенного уровня трансаминаз, HCV-РНК или анти-HCV в сыворотке крови, в том числе пациентов, инфицированных ВИЧ, с клинически стабильным течением.
Комбинированная терапия применяется у нелеченных пациентов, в том числе инфицированных ВИЧ, с клинически стабильным течением; пациентов, у которых предыдущая комбинированная терапия интерфероном альфа (каким-либо непегилированным или пегилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном альфа оказалась неэффективной.
Монотерапия интерфероном, включая ПегИнтрон, показана преимущественно при непереносимости рибавирина или наличии противопоказаний к его применению. Оптимальное лечение хронического гепатита С - .

ПРИМЕНЕНИЕ :

хронический гепатит В
Терапию ПегИнтроном должен проводить врач с опытом лечения пациентов с гепатитом В.
ПегИнтрон вводят п/к в дозе 1,0 или 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю в течение по крайней мере от 24 до 54 нед. Дозу подбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности. Пациентам, инфицированным вирусным генотипом С или D, труднее поддающимся лечению, может понадобиться лечение препаратом в более высокой дозе и более длительным курсом.
Хронический гепатит С
Терапию ПегИнтроном должен проводить врач с опытом лечения пациентов с гепатитом С.
При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкцией для медицинского применения Ребетола (рибавирина).
Монотерапия
ПегИнтрон вводят п/к в дозе 0,5 или 1,0 мкг/кг 1 раз в неделю в течение по крайней мере 6 мес. Дозу подбирают с учетом предполагаемой эффективности и безопасности.
В представленной ниже таблице указаны дозы ПегИнтрона в зависимости от массы тела пациента и приведены соответствующие наиболее удобные формы выпуска препарата для проведения монотерапии.

*Должны использовать флаконы. Минимальное количество для введения в шприц-ручке - 0,3 мл.
**Для пациентов с массой тела >120 кг применяют флаконы по 80 мкг/0,5 мл.

Продолжительность лечения . Если через 6 мес происходит элиминация РНК-вируса из сыворотки крови, то лечение продолжают еще в течение 6 мес (то есть в целом в течение 1 года). Если через 6 мес не происходит элиминации РНК-вируса, лечение не продолжают.
Комбинированная терапия с рибавирином
Пегинтрон применяют п/к в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. В нижеприведенной таблице указаны дозы Пегинтрона в зависимости от массы тела пациента и приведены соответствующие наиболее удобные формы выпуска препарата. Рибавирин принимают внутрь во время еды каждый день в 2 приема: утром и вечером.

Масса тела, кг			Рибавирин капсулы
Масса тела, кг	Форма выпуска, мкг/0,5 мл	Применение 1 раз в неделю, мл	Общая суточная доза, мг	Количество капсул по 200 мг, n
<40	50	0,5	800	4 (2 утром, 2 вечером)
40–50	80	0,4	800	4 (2 утром, 2 вечером)
51–64	80	0,5	800	4 (2 утром, 2 вечером)
65–75	100	0,5	1000	5 (2 утром, 3 вечером)
76–85	120	0,5	1000	5 (2 утром, 3 вечером)
>85	150	0,5	1200	6 (3 утром, 3 вечером)
>105	150	0,5	1400	7 (3 утром, 4 вечером)

Продолжительность лечения
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: у пациентов, инфицированных генотипа 1 и не достигших вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Генотип 1: пациентам, продемонстрировавшим вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (в целом 48 нед).
Среди пациентов с HCV генотипа 1 и низкой вирусной нагрузкой (<2 000="" hcv="" 4-="" 24-="" 24="" 48="" 48-="" br="">Генотип 2 или 3: рекомендованная продолжительность лечения всех пациентов составляет 24 нед.
Генотип 4: считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению, и ограниченные клинические данные (n=66) выявили сходство в длительности лечения этих пациентов и пациентов с генотипом 1.
Коинфекция ВИЧ вирусом гепатита С. Длительность лечения составляет 48 нед независимо от генотипа.
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения (снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV-PHK ниже уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа. В группе негативного прогноза (пациенты, которые не продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 99% пациентов не получили стойкого вирусологического ответа при применении комбинированной терапии ПегИнтроном/рибавирином. В группе положительного прогноза (пациенты, которые продемонстрировали ранний вирусологический ответ) 50% пациентов получили стойкий вирусологический ответ при применении комбинированной терапии.
Продолжительность лечения при неэффективности предыдущей терапии (пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение).
Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа: все пациенты с рецидивом или пациенты, которые не ответили на лечение, независимо от генотипа, у которых на 12-й неделе лечения уровень HCV-PHK в сыворотке крови находится ниже уровня определения, терапию следует продолжать последующие 9 мес (48 нед). У пациентов, у которых не получено вирусологического ответа на 12-й неделе лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа очень низкая.
Коррекция дозы
Если во время лечения ПегИнтроном или ПегИнтроном в комбинации с рибавирином отмечают тяжелые побочные явления или ухудшение лабораторных показателей, рекомендовано провести коррекцию дозы препаратов или прекратить терапию до исчезновения побочных эффектов.
Рекомендации относительно модификации дозы при монотерапии ПегИнтроном

Лабораторные показатели	Снижение дозы только рибавирина до 600 м г/с ут*, если:	Снижение дозы только ПегИнтрона до половины терапевтической дозы, если:	Прекращение приема и рибавирина, и ПегИнтрона, если:
Содержание гемоглобина	<10 td="">	–	<8,5 г/дл
Содержание гемоглобина у пациентов с заболеваниями сердца в стадии компенсации	Содержание гемоглобина снизилось на ≥2 г/дл в течение любых 4 нед во время лечения (постоянное применение сниженной дозы)		<12 4="" td="">
Количество лейкоцитов	–	<1,5·10 9 /л	<1,0·10 9 /л
Количество нейтрофильных гранулоцитов	–	<0,75·10 9 /л	<0,5·10 9 /л
Количество тромбоцитов	–	<50·10 9 /л	<25·10 9 /л
Содержание прямого билирубина	–	–	2,5·ВГН**
Содержание непрямого билирубина	>5 мг/дл	–	>4 мг/дл более 4 нед
Содержание креатинина	–	–	>2,0 мг/дл
АлАТ/АсАТ	–	–	2·значение начального уровня >10·ВГН**

*Пациенты, которым снизили дозу рибавирина до 600 мг/сут, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером;
**ВГН - верхняя граница нормы.
При упрощенном дозировании снижение дозы на 50% возможно за счет использования разных форм выпуска препарата.
Введение
ПегИнтрон в шприц-ручках
Лиофилизированный порошок и растворитель находятся в двухкамерном картридже шприц-ручки. При активации картриджа порошок растворяется прилагаемым растворителем и для введения используется до 0,5 мл полученного р-ра. Полная инструкция по приготовлению и введению препарата приведена в дополнении к листку-вкладышу.
ПегИнтрон во флаконах
До растворения ПегИнтрон, порошок для инъекций, выглядит как белое или почти белое тело в форме целой таблетки или в кусочках, или как белый (почти белый) порошок. Порошкообразное содержимое флакона растворяют 0,7 мл воды для инъекций и для п/к введения используют до 0,5 мл р-ра.
С помощью стерильного шприца 0,7 мл воды для инъекций медленно вводят во флакон с ПегИнтроном, направляя поток жидкости на стенку флакона. Не следует направлять поток прямо на порошок и вводить жидкость быстро, так как это вызывает появление значительного количества пузырьков. В течение нескольких минут р-р может выглядеть мутным или пенистым. Следует осторожно переворачивать флакон вверх-вниз до полного растворения порошка. Не встряхивать, только легко переворачивать флакон. После этого содержимое должно быть полностью растворено. После растворения и после того, как все пузырьки поднимутся на поверхность, полученный р-р должен быть прозрачным с тонким кольцом мелких пузырьков по верхнему краю. Необходимую дозу набирают стерильными шприцем и иглой.
При самостоятельном выполнении инъекций пациента следует проинформировать о необходимости смены места инъекции при каждом введении препарата.
В процессе приготовления р-ра из порошка ПегИнтрона как в шприц-ручке, так и во флаконе теряется небольшое количество объема при заборе и введении дозы. Однако каждая упаковка содержит избыток растворителя и порошка, чтобы обеспечить введение точной дозы, указанной на упаковке, то есть в 0,5 мл р-ра. Указанная на упаковке доза будет содержаться в 0,5 мл готового р-ра: 50 мкг - в 0,5 мл, 80 мкг - в 0,5 мл, 100 мкг - в 0,5 мл, 120 мкг - в 0,5 мл, 150 мкг - в 0,5 мл.
Как и любые другие препараты для парентерального применения, готовый р-р необходимо осмотреть перед введением. Р-р должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать посторонних включений, сверху может быть небольшое кольцо маленьких пузырьков. В случае изменения цвета р-ра использовать его не стоит. Остатки р-ра необходимо вылить. ПегИнтрон не следует смешивать с другими инъекционными препаратами.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ :

гиперчувствительность к активному или какому-либо из неактивных компонентов препарата;
гиперчувствительность к какому-либо интерферону.
Период беременности. Не следует начинать комбинированную терапию ПегИнтроном и рибавирином до получения отрицательного результата теста на беременность.
Мужчинам, партнерша которых беременна, при лечении ПегИнтроном в комбинации с рибавирином.
Аутоимунный гепатит или аутоиммунное заболевание в анамнезе.
Заболевание печени в стадии декомпенсации.
Пациентам с клиренсом креатинина <50 br="">
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ :

Монотерапия
Большинство побочных эффектов были легкими или средней степени тяжести и не требовали изменений терапии. Чаще всего отмечали головную боль и миалгию.
Наиболее частыми побочными эффектами (≥10% больных) были боль и воспаление в месте инъекции, повышенная утомляемость, озноб, лихорадка, депрессия, боль в суставах, тошнота, алопеция, мышечно-скелетная боль, раздражительность, гриппоподобные симптомы, бессонница, диарея, боль в животе, астения, фарингит, уменьшение массы тела, анорексия, ощущение тревоги, нарушение концентрации внимания, головокружение.
Менее частыми побочными явлениями (≥2% больных): зуд, сухость кожи, недомогание, потливость, боль в правом подреберье, нейтропения, лейкопения, анемия, сыпь, рвота, сухость во рту, эмоциональная лабильность, нервозность, вирусные инфекции, беспокойство, одышка, сонливость, тиреоидные расстройства, боль в груди, диспепсия, приливы, парестезия, кашель, возбуждение, синусит, АГ, гиперестезия, затуманивание зрения, спутанность сознания, вздутие живота, снижение либидо, эритема, боль в глазах, конъюнктивит, апатия, гипестезия, диарея, заложенность носа, запор, меноррагия, менструальные нарушения.
При клинических исследованиях редко отмечали тяжелые или жизненно опасные психиатрические явления, такие как суицидальные идеи, попытки самоубийства и суицид, агрессивное поведение (иногда направленные на окружающих), психозы, включая галлюцинации.
Гранулоцитопению (<0,75·109/л) отмечали у 4 и 7% больных, а тромбоцитопению (<70·109/л) - у 1 и 3% больных, получавших ПегИнтрон в дозе 0,5 и 1,0 мкг/кг соответственно.
Комбинированная терапия с рибавирином
Кроме побочных явлений, отмечавшихся при монотерапии ПегИнтроном, были также отмечены такие побочные эффекты: с частотой 5–10% - тахикардия, ринит, извращение вкуса; с частотой 2–5% - гипотензия, обморок, АГ, нарушение слезоотделения, тремор, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, язвенный стоматит, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, ощущение сердцебиения, жажда, агрессивное поведение, грибковая инфекция, простатит, средний отит, бронхит, респираторные нарушения, ринорея, экзема, повышенная ломкость волос, фотореакции, лимфаденопатия.
С использованием интерферона альфа-2b редко связано возникновение судорог, панкреатита, гипертриглицеридемии, аритмии, диабета, периферической нейропатии.
Очень редко комбинация рибавирина с интерфероном альфа-2b может быть ассоциирована с возникновением апластической анемии.
Другие побочные эффекты, которые могут возникать при использовании моно- или комбинированной терапии: редко офтальмологические расстройства - ретинопатия (включая макулярный отек), геморрагии сетчатки, очаговые изменения сетчатки, обструкции артерии или вены сетчатки, снижение остроты или ограничение поля зрения, неврит зрительного нерва, отек дисков зрительных нервов.
Возникновение побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно аритмии, связано главным образом с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или с предшествующей терапией кардиотоксическими средствами. Сообщалось об очень редком возникновении кардиомиопатии у пациентов без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний, проявления которой исчезали после прекращения лечения интерфероном альфа.
Редко отмечали рабдомиолиз, миозит, нарушение функции почек и почечную недостаточность, очень редко - ишемию миокарда, инфаркт миокарда, цереброваскулярную ишемию и геморрагию, энцефалопатию, язвенный или ишемический колит, саркоидоз или его обострение, мультиформную экссудативную эритему, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, некроз в месте инъекции. При применении интерферона альфа-2b сообщалось о развитии широкого спектра аутоиммунных и иммуноопосредованных нарушений, включая идиопатическую и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру.
Коинфекция ВИЧ и вирусом гепатита С
У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, терапия пегинтерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином приводила к снижению абсолютного числа CD4+ клеток в первые 4 нед, процентное содержание CD4+ клеток оставалось неизменным. Уровень CD4+ клеток восстанавливался после снижения дозы или прекращения терапии. Применение пегинтерферона альфа-2b в комбинации с рибавирином не оказывало отрицательного воздействия на контроль ВИЧ-виремии в плазме крови в течение лечения или периода дальнейшего наблюдения. Имеются ограниченные данные о безопасности терапии у пациентов с уровнем CD4+ клеток <200/мкл.
У коинфицированных пациентов, которые применяли пегинтерферон альфа 2b в составе комбинированной терапии с рибавирином, во время проведення клинических исследований отмечали следующие побочные явления: нейтропения (26%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение уровня CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня γ-глутамилтрансферазы (9%), боль в спине (5%), ринит (5%), повышение уровня амилазы в крови (6), повышение уровня молочной кислоты в крови (5%), цитолитический гепатит (6%), парестезия (5%), повышение уровня липазы (6%).
Данные лабораторных исследований пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С
Гематологическая токсичность (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), которую часто выявляли у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, в большинстве случаев корректировалась путем подбора оптимальной дозы и лишь в некоторых случаях требовала досрочного прекращения лечения.
Снижение уровня абсолютного числа нейтрофилов <0,5·109/л отмечено у А% пациентов, снижение уровня тромбоцитов <50·109/л - у 4% пациентов, анемия (гемоглобин <94 12="" -2b="" br="">
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ :

применение при нарушении функции почек
Монотерапия: у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) начальную дозу ПегИнтрона следует снизить на 25%. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–29 мл/мин), включая тех, кто находится на гемодиализе, начальную дозу ПегИнтрона следует снизить на 50%. При ухудшении функции почек во время лечения терапию следует прекратить.
Комбинированная терапия: пациенты с клиренсом креатинина 50 лет, учитывая возможность развития анемии. Рекомендовано оценивать функцию почек у всех пациентов до начала терапии препаратом. Больные с почечной недостаточностью средней степени тяжести должны находиться под постоянным наблюдением; при необходимости доза ПегИнтрона должна быть снижена. Если уровень креатинина сыворотки крови повышается до >2 мг/дл, терапия должна быть прекращена.
Применение при нарушении функции печени
Безопасность и эффективность терапии пегинтерфероном альфа-2b у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучали, поэтому назначать препарат таким больным не следует. Как и при лечении другими интерферонами, необходимо прекратить терапию ПегИнтроном при появлении признаков нарушения свертывания крови, что может указывать на декомпенсацию заболевания печени.
Применение у лиц пожилого возраста (≥65 лет)
Явной зависимости фармакокинетики пегинтерферона альфа-2b от возраста нет. Однако как и при лечении более молодых пациентов, следует оценивать ренальную функцию перед его применением.
Применение у пациентов в возрасте до 18 лет
Безопасность и эффективность терапии ПегИнтроном у пациентов этой возрастной группы не исследовали. ПегИнтрон не рекомендуется назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет.
Психические нарушения и ЦНС. Пациенты с клиническими симптомами или в анамнезе тяжелого психического состояния
Если решено, что терапия ПегИнтроном является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики и на фоне терапевтического ведения психического состояния.
При развитии тяжелых нейропсихических эффектов, особенно депрессии, применение ПегИнтрона следует прервать. У некоторых больных во время терапии ПегИнтроном отмечали тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессию, суицидальные мысли, попытки самоубийства. Наблюдались и другие побочные эффекты со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение, иногда направленное против окружающих, психоз, включая галлюцинации, спутанность сознания и нарушение ментального статуса. Эти явления возникали как у взрослых пациентов, получающих лечение рекомендованными дозами, так и у пациентов, которые принимали интерферон альфа в высоких дозах. Более значительные проявления, например, снижение болевой чувствительности и кому, включая энцефалопатию, отмечали у некоторых пациентов, обычно старческого возраста, при лечении интерфероном альфа в высокой дозе. Эти явления обратимы, но у нескольких пациентов полное восстановление наступило через 3 нед. Очень редко при применении препарата в высоких дозах возникали судороги.
При появлении психических нарушений или изменений со стороны ЦНС, в том числе депрессии, за больными рекомендуется постоянно наблюдать в течение лечения и 6 мес после завершения лечения. При сохранении или увеличении выраженности симптомов, появлении суицидальных мыслей или агрессивного поведения рекомендуется прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.
Сердечно-сосудистая система
Как и при лечении интерфероном альфа, пациенты с застойной сердечной недостаточностью, перенесшие инфаркт миокарда, с нарушениями сердечного ритма должны находиться под постоянным наблюдением врача. Таким пациентам перед началом лечения следует провести ЭКГ-обследование. Аритмии (в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но может потребоваться и отмена препарата.
Гиперчувствительность немедленного типа
В редких случаях терапия интерфероном альфа-2b приводила к развитию реакций гиперчувствительности немедленного типа (крапивницы, ангионевротического отека, бронхоспазма, анафилаксии). При появлении таких реакций ПегИнтрон следует отменить и немедленно назначить адекватную терапию. Преходящая кожная сыпь не требует отмены препарата.
Отторжение пересаженных печени/почек
Безопасность и эффективность применения моно- или комбинированной терапии ПегИнтроном с рибавирином для лечения гепатита С у пациентов с пересаженной печенью или другими органами не были исследованы. Предыдущие данные указывают на возможность связи повышенного уровня реакции отторжения пересаженных почек с терапией интерфероном альфа. Описаны случаи реакций отторжения пересаженной печени, но причинная связь с терапией интерфероном альфа не была установлена.
Озноб
Хотя озноб может наблюдаться в рамках гриппоподобного синдрома, который часто отмечают при лечении интерфероном, тем не менее необходимо исключить другие причины стойкой гипертермии.
Гидратация
У больных, получающих терапию ПегИнтроном, необходимо обеспечивать адекватную гидратацию, так как у некоторых пациентов отмечали гипотензию, связанную с уменьшением объема жидкости в организме. В таких случаях может понадобиться регидратация.
Изменения в легких
Изредка у больных, получавших интерферон альфа, в легких развивались инфильтраты, пневмониты и пневмонии, в том числе с фатальным исходом. При появлении озноба, кашля, одышки и других респираторных симптомов всем больным следует проводить рентгенографию грудной клетки. При наличии инфильтратов на рентгенограмме легких или признаков нарушения функции легких такого больного следует более тщательно наблюдать и при необходимости отменить терапию. Немедленное прекращение терапии и лечение кортикостероидами приводят к исчезновению побочных явлений со стороны легких.
Аутоимунные заболевания
При лечении интерфероном альфа отмечали появление аутоантител. Клинические проявления аутоиммунных заболеваний при лечении интерфероном, очевидно, чаще возникают у больных, склонных к развитию аутоиммунных нарушений.
Изменения органа зрения
В некоторых случаях при лечении интерфероном альфа развивались офтальмологические нарушения, в том числе кровоизлияние в сетчатку, очаговые изменения сетчатки и обструкция артерии или вены сетчатки (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Все пациенты до начала терапии должны пройти офтальмологическое обследование. Всем пациентам с жалобами со стороны органа зрения, в том числе снижение остроты зрения или ограничение поля зрения, необходимо немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Подобные побочные реакции со стороны сетчатки чаще возникают при наличии сопутствующих заболеваний, поэтому больным сахарным диабетом или с АГ рекомендуется периодически проводить офтальмологическое обследование во время терапии ПегИнтроном. Следует прекратить терапию ПегИнтроном при появлении новых или ухудшении имеющихся офтальмологических нарушений.
Изменения щитовидной железы
Нечасто у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших интерферон альфа, развивались нарушения функции щитовидной железы - гипотиреоз или гипертиреоз. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения интерфероном альфа необходимо определять уровни ТТГ. При нарушениях функции щитовидной железы лечение ПегИнтроном можно продолжить, если содержание ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне.
Дентальные и периодонтальные нарушения
Сообщалось о развитии дентальных и периодонтальных нарушений среди пациентов, получавших комбинированную терапию пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином. Кроме того, сухость во рту может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в сутки и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме того, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего они должны тщательно полоскать ротовую полость.
Нарушения метаболизма
Учитывая возможность возникновения случаев гипертриглицеридемии и увеличения выраженности гипертриглицеридемии (иногда тяжелые), рекомендовано контролировать уровень липидов крови.
Прочие
Учитывая описанные случаи обострения псориаза и саркоидоза при лечении интерфероном альфа, применять ПегИнтрон у пациентов с псориазом и саркоидозом следует только в том случае, если ожидаемая польза превышает вероятный риск.
Применение при коинфицировании ВИЧ и вирусом гепатита С
У пациентов, которые коинфицированы ВИЧ и получают высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может повышаться риск возникновения лактоацидоза. С осторожностью следует начинать лечение ПегИнтроном и рибавирином в дополнение к ВААРТ (см. рибавирин).
У коинфицированных пациентов с циррозом печени, получающих ВААРТ, может повышаться риск развития печеночной декомпенсации и смерти. Дополнительное применение альфа-интерферонов в отдельности или в комбинации с рибавирином повышает вышеуказанный риск у данной категории больных.
Лабораторные исследования
Всем больным до начала терапии ПегИнтроном и во время лечения (на 2-й и 4-й неделе и дальше в случае необходимости) рекомендуется проводить общий и биохимический анализ крови и исследование функции щитовидной железы. Для начала терапии приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови:
гемоглобин ≥120 г/л - у женщин и ≥130 г/л - у мужчин (при применении комбинированной терапии);
тромбоциты ≥100·109/л;
нейтрофильные гранулоциты ≥1,5·109/л;
ТТГ - в пределах нормы.
Период беременности и кормления грудью
Монотерапия
Установлено, что интерферон альфа-2b оказывает абортивное действие у приматов, вероятнее всего, что ПегИнтрон также может оказывать такое действие. Учитывая отсутствие данных о применении ПегИнтрона у беременных, применять его в период беременности не рекомендуется. ПегИнтрон можно применять у женщин репродуктивного возраста в том случае, если в течение всего лечения они пользуются эффективными средствами контрацепции.
Сведений о выведении компонентов этого препарата с грудным молоком нет. В связи с этим решение относительно прекращения терапии или прекращения грудного вскармливания должно быть принято в зависимости от важности данной терапии для матери.
Комбинированная терапия с рибавирином (в связи с тератогенным и эмбриотоксическим эффектами) следует обратить внимание на особенности применения рибавирина (см. рибавирин).
Способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
С появлением утомляемости, сонливости или спутанности сознания на фоне терапии ПегИнтроном не рекомендуется управлять автомобилем или работать со сложной техникой.
При комбинированной терапии ПегИнтроном с рибавирином следует ознакомиться с особенностями применения рибавирина.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ :

при неоднократном одновременном применении пегинтерферона альфа-2b и рибавирина признаков фармакокинетического взаимодействия между ними не выявлено.
Результаты исследования по оценке субстратов цитохрома Р450 у пациентов с хроническим гепатитом С, получавших пегинтерферон альфа-2b 1 раз в неделю по 1,5 мкг/кг в течение 4 нед, не выявили изменения активности CYP 1A2, CYP 3A4 или N-ацетил-трансферазы. Отмечали повышение активности CYP 2C8/C9, CYP 2D6, поэтому следует с осторожностью назначать пегинтерферон альфа-2b с препаратами, метаболизирующимися CYP 2C8/C9, CYP 2D6, особенно с теми, которые имеют узкие терапевтические индексы.
У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ВААРТ, повышается риск возникновения лактоацидоза. Поэтому следует осторожно применять комбинированную терапию на фоне ВААРТ.
Несовместимость
Этот препарат следует разводить только растворителем, который прилагается. Его нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА :

существуют ограниченные данные о передозировке. В клинических исследованиях при случайной передозировке (доза в 2 раза превышала терапевтическую) серьезных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ :