Подвывихи 

Какую функцию выполняют желчные кислоты и какова их структура? Желчные кислоты. Функции желчных кислот

Портосистемные (портокавальные) шунты - это неправильные сосудистые соединения между печеночной портальной веной (кровеносным сосудом, который соединяет желудочно-кишечный тракт с печенью) и системным кровообращением.

Исследование желчных кислот в сыворотке крови у животных, это высокочувствительный и специфичный метод диагностики портосистемных шунтов у собак, как внепеченочных, так и внутрипеченочных.

Желчные кислоты являются основным компонентом желчи. Образуются они в печени, в гепатоцитах в результате метаболизма холестерина. Процесс образования желчных кислот из холестерина многоступенчатый. Этот процесс катализируется ферментом 7α-гидроксилазой. Активность этого фермента будет зависеть от периода голодания животного, наличия холестаза, печёночной недостаточности, воздействия глюкокортикоидов. Различают первичные (холевая и хенодезоксихолевая) и вторичные желчные кислоты (деоксихолевая и литохолевая). Накапливаются желчные кислоты в желчном пузыре, с желчью поступают в кишечник, их избыток удаляется из организма с мочой.

Когда следует применять исследование желчных кислот в сыворотке крови у кошек и собак?

исследования часто не выявляют изменений основных «печёночных» показателей. У птиц повышение печёночных ферментов (особенно АСТ), далеко не всегда связано с заболеванием печени. У лошадей гепатобилиарные заболевания очень часто сопровождаются повышением уровня желчных кислот. У коров уровень желчных кислот может быть самым разнообразным, поэтому у животных данного вида этот тест не всегда эффективен.

Как правило, многие заболевания печени диагностируются уже очень поздно, при тяжёлом поражении паренхимы печени. Рутинные биохимические исследования часто не выявляют изменений основных «печёночных» показателей. У птиц повышение печёночных ферментов (особенно АСТ), далеко не всегда связано с заболеванием печени. У лошадей гепатобилиарные заболевания очень часто сопровождаются повышением уровня желчных кислот. У коров уровень желчных кислот может быть самым разнообразным, поэтому у животных данного вида этот тест не всегда эффективен.

Тест проводится:

  1. У собак пород, предрасположенных к развитию врожденного портокавального анастомоза (анастомозов), как метод ранней диагностики шунтирования с последующим закрытием аномального сосуда.
  2. У щенков миниатюрных пород с отставанием в росте и развитии, как метод диагностики врождённых портосистемных шунтов.
  3. При подозрении на скрытые заболевания печени у животных с однокамерным желудком и птиц.
  4. При обнаружении в моче кристаллов урата аммония (за исключением собак пород далматин и английский бульдог).
  5. У животных с неврологическими расстройствами.
  6. Для мониторинга у пациентов с установленным заболеванием печени.

Породы собак предрасположенные к врождённому внепечёночному анастомозу:

  • Йоркширский терьер
  • Керн-терьер
  • Цвергшнауцер
  • Лхасский апсо

Породы собак предрасположенные к врождённому внутрипечёночному анастомозу:

  • Ретриверы
  • Ирландский волкодав

У кошек портокавальные анастомозы встречаются редко, в литературе описываются случаи данного заболевания у кошек персидской и гималайской пород.

Достоинства теста

Тест прост в проведении, мало факторов, не имеющих отношения к печени могут повлиять на его результаты, высокочувствителен.

Недостатки теста

Невозможно точно дифференцировать разные заболевания печени.

Как провести исследование сыворотки крови на желчные кислоты?

Отбор крови у животного проводится строго натощак (не менее 12-ти часов строго голодания). В этот период животному запрещается давать лакомства и даже грызть игрушки. Кровь отбирается в специальную биохимическую пробирку с разделительным гелем (с красной или жёлтой крышечкой) в объёме 0,5- 1 мл (для исследования требуется всего 50 мкл сыворотки), вторая проба крови отбирается спустя 2-4 часа после дачи корма животному. Главное, чтобы прошло не менее 2-х часов после приёма корма и не более 4-х! Допустимо, но нежелательно проведение исследования спустя 6-8 часов после приёма корма. В течение суток пробы должны быть доставлены в лабораторию, если нет такой возможности, рекомендуется самостоятельно получить сыворотку путём центрифугирования и заморозить (замороженную сыворотку можно хранить в течение 5-7 дней).

Животному предлагают его обычный рацион или консервированный корм с умеренным и ли даже высоким уровнем жира и белка.

Варианты готовых рационов:

  • Hill’s a/d
  • Roal Canin Convalescence или Recovery
  • Purina CN

Для избежания послеобеденной липемии, важно не перекормить животное (в противном случае, это приведёт к ложнозавышенному результату)! У лошадей и птиц тест проводится однократно натощак.

Референтные интервалы содержания желчных кислот в сыворотке крови для животных разных видов (ферментативный метод).


Повышение уровня желчных кислот после еды более 25-30 мкмоль/л у собак и более 25 мкмоль/л у кошек является основанием для проведения биопсии печени.

Всегда необходимо проводить исследование парных проб сыворотки крови-это условие является обязательным!!!

Причины повышения уровня желчных кислот в сыворотке крови у собак

  • Врождённые и приобретённые портосистемные шунты (PSS)
  • Цирроз печени
  • Фиброз печени
  • Микрососудистая дисплазия печени (МВД)
  • Печёночная неоплазия
  • Метастатическая неоплазия
  • Хронический активный гепатит
  • Холестаз
  • Стероидный гепатит
  • Токсический и вирусный гепатит

Причины повышения уровня желчных кислот у кошек

  • Холангиогепатит
  • Печёночный липидоз
  • Инфекционный перитонит (FIP)
  • Портосистемные шунты

Лекарственные препараты, влияющие на уровень желчных кислот

  • Противосудорожные препараты (фенобарбитал)
  • Цитостатики
  • Глюкокортикоиды
  • Сульфаниламиды
  • Микостатики (интраконазол, кетоконазол)
  • Антигельминтики (мебендазол)
  • Дыхательные анастетики (галотан, метоксифлуран)

Факторы, снижающие уровень желчных кислот

  • Резекция подвздошной кишки
  • Синдром мальабсорбции
  • Тяжёлые воспалительные процессы в подвздошной кишке
  • Холецистоэктомия
  • Гипотония желудка, желчного пузыря и кишечника
  • Продолжительная анорексия

Причины более низкого уровня желчных кислот после еды, по сравнению с их уровнем натощак:

  • Периодические спонтанные сокращения желчного пузыря
  • вне приёма пищи у отдельных животных
  • Снижение моторики желудка и кишечника

Факторы, повышающие уровень желчных кислот

  • Панкреатит
  • Гиперадренокортицизм
  • Энтероколит
  • SIBO (чрезмерное размножение бактерий в тонком отделе кишечника)
  • Гемолиз и хилёз сыворотки

Не имеет смысла проводить тест на желчные кислоты у пациентов с желтухой (уровень желчных кислот будет всегда высоким)!

Определение уровня желчных кислот у щенков проводится не раньше шестнадцати недельного возраста, у жеребят не раньше шести недельного возраста!!!

При назначении животным препаратов на основе урсодезоксихолевой кислоты (Урсофальк, Урсодиол) рекомендуется отменить препарат за 2 недели до проведения исследования на желчные кислоты!

Уважаемые врачи помните, что всегда будет присутствовать небольшой процент животных с нарушениями в системе воротной вены или заболеваниями печени, у которых уровень желчных кислот не будет изменён!

© ООО Независимая ветеринарная лаборатория ПОИСК

Желчные кислоты, являющиеся важными компонентами желчи, синтезируются непосредственно в печени из холестерина. Во время приема пищи желчь, которая накапливается в желчном пузыре, выбрасывается в кишечник. В процессе пищеварения она ускоряет расщепление и всасывание жиров, а также способствует сохранению здоровой микрофлоры. Впоследствии 90% желчных кислот попадают обратно в кровь, откуда их снова забирает печень.

Анализ крови, позволяющий определить количество желчных кислот, является важным способом диагностики развития различных заболеваний. Полученные данные позволяют правильно установить диагноз и назначить правильный курс лечения. Выделяют следующие основные органические кислоты, входящие в состав желчи:

  • Холевую — 38%.
  • Хенодезоксихолевую — 34%.
  • Дезоксихолевую — 28%.
  • Литохолевую — 2%.

Что это за анализ

Для исследования крови на содержание данных веществ применяется унифицированный ферментативно-колориметрический метод. Примечательно, что нормативные показатели у здоровых людей даже после приема пищи меняются незначительно.

Поэтому любое отклонение от норматива свидетельствует о патологиях печени и нарушении оттока желчи. Исследование не требует больших временных затрат. Результаты исследования анализов можно получить в течение часа после забора крови.

Когда назначается анализ

Данный биохимический анализ может назначаться доктором при возникновении любого подозрения на сбой в функциях печени. Это связано с тем, что количество желчных кислот в крови увеличивается даже при незначительно выраженных патологиях. Так, уровень этих веществ повышается всегда при холестазе, который наблюдается на фоне самых различных заболеваний печени.


С целью оценки эффективности назначенной терапии исследование назначается при лечении болезней в сфере гастроэнтерологии и гепатологии. В частности, у людей, страдающих хроническим гепатитом С, снижение ранее высоких показателей является определяющим фактором положительного прогноза.

Количество желчных кислот в плазме крови является важным маркером и в акушерстве, так как таким способом можно диагностировать внутрипеченочный холестаз у беременных. Исследование показано при наличии следующих явных симптомов:

  • Увеличении размеров печени.
  • Возникновении сухости кожных покровов и зуда.
  • В случае необъяснимой потери веса.
  • Частом стуле и высыпаниях на коже.

Как подготовиться к сдаче анализа

Для исследования выполняется забор венозной крови. Чтобы получить достоверные результаты анализа перед сдачей крови человеку необходимо отказаться от приема пищи на протяжении не менее 9-10 часов.

В этот же период запрещается употреблять алкогольные напитки и сладкие соки. Также важно в течение нескольких часов перед забором крови не курить и сохранять спокойствие. Оптимальное время для сдачи анализа — с 7.30 до 11.30.

Допустимые нормы анализа

Нормальные показатели находятся в диапазоне 1,25-3,41 мкг/дл (2,5-6,8 ммоль/л). Когда желчные кислоты, находящиеся в крови, соответствуют им, то это является свидетельством оптимального холестеринового обмена. При подтверждении нормальных показателей в процессе проведения исследования можно исключить следующие заболевания:


  • Подпеченочную желтуху.
  • Алкогольную интоксикацию.
  • Гепатит.
  • Муковисцидоз.
  • Острый холецистит.
  • Врожденные патологии желчных протоков.

Отклонение результатов от нормы

Повышение уровня желчных кислот однозначно свидетельствует о нарушениях функций печени, которые зачастую сопровождаются другими симптомами, такими как:

Кроме этого, одновременно с увеличением количества желчных кислот изменяются и другие показатели крови, а именно:

  • Снижается уровень гемоглобина.
  • Уменьшается СОЭ.
  • Нарушается свертываемость крови.
  • Возникает сбой в системе гемостаза.


Значительное повышение количества желчных кислот наблюдается при развитии таких заболеваний:

  • Механической желтухе.
  • Циррозе печени.
  • Алкогольной интоксикации.
  • Вирусном гепатите;

Количество желчных кислот всегда повышается при холестазе. Это состояние связано с нарушением процесса оттока желчи вследствие закупорки протоков. Спровоцировать холестаз могу не только серьезные болезни, но и различные медикаментозные препараты, которые применяются для лечения самых разных заболеваний.

При беременности незначительное повышение количества желчных кислот считается естественным в силу изменения гормонального фона и прочих физиологических сдвигов в организме. Но превышение нормы больше чем в 4 раза указывает на развитие у будущей матери холестаза.

Снижается количество желчных кислот при холецистите. Это связано с тем, что при воспалении стенок желчного пузыря данные вещества синтезируются в печени в меньшем количестве. Другой причиной снижения желчных кислот может стать длительный прием медикаментозных средств, которые были назначены с целью улучшения холестеринового обмена.

Исследование крови на количество желчных кислот всегда применяется в комплексе с другими методами диагностики. Для коррекции физиологических отклонений необходимо пересмотреть рацион питания. Также важно сохранять достаточную физическую активность, чтобы исключить набор лишнего веса.

Желчные кислоты являются основной составной частью желчи, на их долю приходится около 60% органических соединений желчи. Желчным кислотам принадлежит ведущая роль в стабилизации физико-коллоидных свойств желчи. Они участвуют во многих физиологических процессах, нарушение которых способствует формированию широкого спектра гепатобилиарной и кишечной патологии. Несмотря на то что желчные кислоты имеют схожее химическое строение, они не только обладают разнообразными физическими свойствами, но и значительно отличаются по своим биологическим характеристикам.

Основное предназначение желчных кислот хорошо известно - участие в переваривании и абсорбции жиров. Однако их физиологическая роль в организме значительно шире, например, генетически обусловленные нарушения их синтеза, биотрансформации и/или транспорта могут закончиться тяжелой патологией со смертельным исходом или быть причиной трансплантации печени. Следует отметить, что успехи в изучении этиологии и патогенеза целого ряда заболеваний гепатобилиариой системы, в которых доказана роль нарушенного обмена желчных кислот, дали серьезный толчок к производству лекарственных препаратов, влияющих на различные звенья патологического процесса.

Физико-химическая характеристика

В медицинской литературе термины «желчные кислоты» и «соли желчных кислот» используются в качестве синонимов, хотя с учетом их химической структуры название «соли желчных кислот» является более точным.

По химической природе желчные кислоты являются производными хода новой кислоты (рис. 3.5) и имеют сходную структуру, отличающую их по количеству и расположению гидроксильных групп.

В желчи человека в основном содержатся холевая (3,7,12-гриоксихолановая), деоксихолевая (3,12-диоксихолановая) и хенодеоксихолеиая (3,7-диоксихолановая) кислоты (рис. 3.6). Все гидроксильные группы имеют α-конфигурацию и поэтому обозначены пунктирной линией.

Кроме того, в желчи человека в небольшом количестве содержатся лигохолевая (3α-оксихолановая) кислота, а также аллохолевая и уреодеоксихолевая кислоты - стереоизомеры холевой и хенодеоксихолевой кислот.

Желчные кислоты, так же как и лецитины желчи и холестерин, являются амфифильными соединениями. Поэтому на границе раздела двух сред (вода/ воздух, вода/липид, вода/углеводород) их гидрофильная часть молекулы будет направлена в водную среду, а липофильная часть молекулы будет обращена в липидную среду. Нa этом основании их подразделяют на гидрофобные (липофильные) желчные кислоты и гидрофильные желчные кислоты. К первой группе относятся холевая, деоксихолевая и литохолевая, а ко второй - урсодеоксихолевая (УДХК) и хенодеоксихолевая (ХДХК).

Гидрофобные ЖК вызывают важные пищеварительные эффекты (эмульгация жиров, стимуляция панкреатической липазы, образование мицелл с жирными кислотами и др.), стимулируют выход в желчь холестерина и фосфолипидов, снижают синтез α-интерферона гепатоцитами, а также обладают выраженным детергентным свойством. Гидрофильные ЖК дают также пищеварительный эффект, но снижают кишечную абсорбцию холестерина, его синтез в гепатоците и поступление в желчь, уменьшают детергентное действие гидрофобных ЖК, стимулируют выработку гепатоцитами α-интерферона.

Синтез

Желчные кислоты, синтезируемые из холестерина в печени, являются первичными . Вторичные ЖК образуются из первичных желчных кислот под влиянием кишечных бактерий. Третичные желчные кислоты - результат модификации вторичных ЖК кишечной микрофлорой или гепатоцитами (рис. 3.7). Суммарное содержание ЖК: хенодеоксихолевая - 35%, холевая - 35%, деоксихолевая - 25%, уреодеоксихолевая - 4%, литохолевая - 1%.

Желчные кислоты являются конечным продуктом метаболизма холестерина в гепатоците. Биосинтез желчных кислот является одним из важных путей выведения холестерина из организма. ЖК синтезируются из неэтерифицированного холестерина в гладкой эндоплазматической сети гепатоцита (рис. 3.8) в результате ферментативных превращений с окислением и укорочением его боковой цепи. Во всех реакциях окисления участвует цитохром Р450 гладкого эндоплазматической сети гепатоцита - мембранного фермента, катализирующего монооксигеназные реакции.

Определяющей реакцией в процессе биосинтеза ЖК является окисление XC в 7α-положенин, которое происходит в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцита при участии холестерол-7α-гидроксмлазы и цитохрома Р450 (CYP7A1). В ходе этой реакции происходит преобразование плоской молекулы XC в L-образную. что обеспечивает ей устойчивость к осаждению кальцием. Окисляется в желчные кислоты и таким образом выводится из организма до 80% общего пула XC.

Лимитирует синтез желчных кислот 7α-гидроксилирование холестерина холестерол-7α-гидроксилазой в микросомах. Активность этого фермента регулируется количеством абсорбировавшихся в тонкой кишке ЖК по типу обратной связи.

Ген CYP7A1, кодирующий синтез 7α-редуктазы, расположен на хромосоме 8. Экспрессия гена регулируется многими факторами, однако основным из них являются ЖК. Экзогенное введение ЖК сопровождается снижением синтеза ЖК на 50%, прерывание ЭГЦ - увеличением их биосинтеза. На стадии синтеза желчных кислот в печени ЖК, особенно гидрофобные, активно подавляют транскрипцию гена CYP7A 1. однако механизмы этого процесса длительное время оставались невыясненными. Открытие фарнезилового Х-рецептора (farnesoid X receptor, FXR) - ядерного рецептора гепатоцита, который активируется только ЖК. позволило уточнить некоторые из этих механизмов.

Ферментативное 7α-гидроксилпрование холестерина является первым шагом на пути превращения его в ЖК. Последующие шаги биосинтеза ЖК состоят в перемещении двойных связей на стероидном ядре в различные положения, в результате чего происходит разветвление синтеза в направлении холевой или хенодеоксихолевой кислоты. С помощью ферментативного 12α-гидроксилирования холестерина посредством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12α-гмдроксилазы происходит синтез холеной кислоты. Когда ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, две гидроксигруппы являются предступенями для хенодеоксихолевой кислоты, а три гидроксигруппы - предступенями для холеной кислоты (рис. 3.9).

Имеются также и альтернативные пути синтеза ЖК с помощью других ферментов, но они играют менее важную роль. Так. активность стерол-27-гидроксилазы, переносящей в молекуле холестерина гидроксильную группу в позицию 27 (CYP27A1), повышалась пропорционально активности холсстерол-7α-гидроке плазы и также изменялась по типу обратной связи в зависимости от количества желчных кислот, поглощенных гепатоцитом. Однако эта реакция менее выражена по сравнению с изменением активности холестерол-7α-гидроксилазы. В то время как суточный ритм активности стсрол-27-гидроксилазы и холестсрол-7α-гидроксилазы изменяется более пропорционально.

В печеночной клетке человека синтезируются холевая и хенодеоксихоле-вая кислоты, они называются первичными. Соотношение холевой и хенодеоксихолевой кислот составляет 1:1.

Суточный дебит первичных желчных кислот, по разным данным, колеблется от 300 до 1000 мг.

В физиологических условиях свободные ЖК практически не встречаются и секретируются преимущественно в виде конъюгатов с глицином и таурином. Конъюгаты желчных кислот с аминокислотами являются более полярными соединениями, чем свободные ЖК, что позволяет им легче сегрегироваться через мембрану гепатоцита. Кроме того, конъюгированные ЖК имеют меньшую критическую концентрацию мицеллообразования. Коньюгирование свободных желчных кислот осуществляется с помощью лизосомного фермента гепатоцита N-ацетилтрансферазы. Реакция протекает в два этапа при участии ATФ и в присутствии ионов магния. Соотношение глициновых и тауриновых конъюгатов желчных кислот составляет 3:1. Физиологическое значение конъюгированных желчных кислот заключается еще и в том, что, согласно последним данным, они способны влиять на процессы клеточного обновления. ЖК частично выделяются и в виде других конъюгатов - в соединении с глтокуроновой кислотой и в виде сульфатированных форм (при патологии). Сульфатирование и глюкуронирование желчных кислот приводит к уменьшению их токсических свойств и способствует экскреции с фекалиями и мочой. У больных с холестазом часто увеличивается концентрация сульфатированных и глюкуронированных конъюгатов желчных кислот.

Выведение желчных кислот в желчные капилляры происходит с помощью двух транспортных белков (см рис. 3.8):

Переносчика, обозначаемого как белок устойчивости ко многим лекарствам (multidrag resistance protein - MRP, MDRP), который переносит двухвалентные, глюкуронированные или сульфатированные конъюгаты желчных кислот;

Переносчика, обозначаемого как насос выведения желчных кислот (ПВЖК) (bile salt export pump, BSEP, кодируемый геном ABCB11), который переносит одновалентные ЖК (например, таурохолевую кислоту).

Синтез ЖК является устойчивым физиологическим процессом, генетические дефекты синтеза желчных кислот встречаются достаточно редко и составляют приблизительно 1-2% холестатических поражений у детей.

Последними исследованиями показано, что определенная часть холестатических поражений печени у взрослых также может быть связана с наследственным дефектом биосинтеза ЖК. Выявлены дефекты синтеза ферментов, осуществляющих модификацию холестерина как по классическому (холестерин 7α-гидроксилаза, CYP7A1), так и альтернативному пути (оксистерол 7α-гидроксилаза, CYP7B1), 3β-гидрокси-С27-стероид дегидрогеназа/изомераза, δ-4-3-оксмстероид 5β-редуктаза и др.). Для утих пациентов важен ранний диагноз, так как некоторые из них могут успешно лечиться диетой, дополненной желчными кислотами. При этом достигается двойной эффект: во-первых, замещаются отсутствующие первичные ЖК; во-вторых, регулируется синтез желчных кислот по принципу обратной связи, в результате чего снижается продукция гепатоцитами токсических промежуточных метаболитов.

В синтез ЖК могут вмешиваться различные гормоны и экзогенные вещества. Например, инсулин влияет на синтез ряда ферментов, таких как CYP7A1 и CYP27A1, а гормоны щитовидной железы вызывают генную транскрипцию СУР7А1 у крыс, хотя влияние гормонов щитовидной железы на регулирование CYP7A1 у людей еще остается спорным.

Недавними исследованиями установлено влияние различных препаратов на синтез желчных кислот: фенобарбитала, действующего через ядерный рецептор (CAR) и рифамницина через Х-рецептор (PXR), которые подавляют транскрипцию CYP7A1. Кроме того, установлено, что активность CYP7A1 подвержена суточным колебаниям и связана с ядерным рецептором гепатоцита HNF-4α. Синхронно с активностью CYP7A1 изменяется и уровень FGF-19 (фактор роста фибробластов).

Желчные кислоты влияют на процессы желчеобразования. При этом выделяют кислотозависимую и кислотонезависимую фракции желчи. Желчеобразование, зависимое от секреции желчных кислот, связано с количеством в желчных канальцах осмотически активных желчных кислот. Объем образующейся при этом желчи находится в линейной зависимости от концентрации желчных кислот и обусловлен их осмотическим эффектом. Образование желчи, не зависимое от желчных кислот, связано с осмотическим влиянием других веществ (бикарбонатов, транспортом ионов натрия). Имеется определенная взаимосвязь между этими двумя процессами желчеобразования.

На апикальной мембране холангиоцита в высокой концентрации выявлен белок, получивший в иностранной литературе сокращенное название CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). CFTR - мембранный белок, обладающий полифункциональностью, в том числе и оказывающий регуляторное влияние на хлорные каналы и секрецию бикарбонатов холангноцитами. Желчные кислоты как сигнальные молекулы влияют через эти механизмы на секрецию бикарбонатов.

Потеря белком CFTR способности влиять па функцию хлорных каналов приводит к тому, что желчь становится вязкой, развивается гепатоцеллюлярный и канальцевый холестаз, который приводит к целой серии патологических реакций: задержке гепатотоксических желчных кислот, продукции медиаторов воспаления, цитокинов и свободных радикалов, усилению перекисного окисления липидов и повреждению клеточных мембран, поступлению желчи в кровь и ткани и к уменьшению количества или даже отсутствию желчи в кишечнике.

На процессы холереза оказывают влияние глюкагон и секретин. Механизм действия глюкагона обусловлен его связыванием со специфическими глюкагоновыми рецепторами гепатоцита, а секретина - с рецепторами холангиоцитов. Оба гормона приводят к повышению опосредованной G-белком активности аденилатциклазы и увеличению внутриклеточного уровня цАМФ и активации цАМФ-зависимых Cl- и НCO3 секреторных механизмов. R результате происходит секреция бикарбонатов и увеличивается холерез.

Вслед за желчными кислотами выделяются электролиты и вода. Возможны 2 пути их транспорта: чресклеточный и околоклеточный. Считается, что основным является околоклеточный путь через так называемые плотные контакты.

Предполагается, что вода и электролиты из межклеточного пространства через плотные контакты проходят в желчные капилляры, а избирательность экскреции обусловлена наличием отрицательного заряда в месте плотного контакта, который является барьером для обратного заброса веществ из желчного капилляра в синусоидальное пространство. Желчные протоки также способны продуцировать жидкость, богатую бикарбонатами и хлоридами. Этот процесс регулируется в основном секретином и частично другими гастроинтестинальными гормонами. ЖК в составе желчи по внутри- и внепеченочным протокам попадают в желчный пузырь, где находится основная их часть, которая по мере необходимости поступает в кишечник.

При билиарной недостаточности, сопровождающей большинство заболеваний гепатобилиарной системы, нарушается синтез ЖК. Например, при циррозе печени наблюдается уменьшенное образование холевой кислоты. Поскольку бактериальное 7α-дегидроксилирование холевой кислоты в деокенхолевую при циррозе печени также нарушено, то отмечается уменьшение количества и деоксихолевой кислоты. Хотя при циррозе печени биосинтез хенодеоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий уровень ЖК вследствие уменьшения синтеза холевой кислоты уменьшается примерно наполовину.

Уменьшение общего количества ЖК сопровождается снижением их концентрации в тонкой кишке, что приводит к нарушению пищеварения. Хроническая билиарная недостаточность проявляется различными клиническими симптомами. Так, нарушение резорбции жирорастворимых витаминов может сопровождаться куриной слепотой (дефицит витамина А), остеопорозом или остеомаляцией (дефицит витамина D), нарушением свертывания крови (дефицит витамина К), стеатореей и другими симптомами.

Энтерогепатическая циркуляция

При приеме пищи желчь поступает в кишечник. Основное физиологическое значение ЖК заключается в эмульгировании жиров за счет уменьшения поверхностного натяжения, благодаря чему увеличивается площадь для действия липазы. Являясь поверхностно активными веществами, желчные кислоты в присутствии свободных жирных кислот и моноглицеридов адсорбируются на поверхности капелек жира и образуют тончайшую пленку, препятствующую слиянию мельчайших капелек жира и более крупные. Желчные кислоты ускоряют липолиз и усиливают абсорбцию жирных кислот и моноглицеридов в тонкой кишке, где под воздействием липаз и при участии солей ЖК образуемся мельчайшая эмульсия в виде липоидно-желчных комплексов. Эти комплексы активно всасываются энтероцитами, в цитоплазме которых происходит их распад, при этом жирные кислоты и моноглицериды остаются в энтероците, а ЖК в результате их активного транспорта из клетки поступают обратно в просвет кишки и вновь принимают участие в катаболизме и всасывании жиров. Эта система обеспечивает многократное и эффективное использование ЖК.

Тонкая кишка участвует в поддержании гомеостаза желчных кислот. Установлено. что фактор роста фибробластов 15 (FGF-15) - белок, выделяемый энтероцитом, в печени способен подавлять экспрессию гена, кодирующего холестерол-7α-гидроксилазу (CYP7A1, которая лимитирует скорость синтеза желчных кислот по классическому пути. Экспрессия FGF-15 в топкой кишке стимулируется желчной кислотой через ядерный рецептор FXR. В эксперименте показано, что у мышей, имеющих дефицит FGF-15, увеличивается активность холестерол-7α-гидроксилазы и фекальная экскреции желчных кислот.

Кроме того, ЖК активируют панкреатическую липазу, в связи с этим способствуют гидролизу и всасыванию продуктов переваривания, облегчают всасывание растворимых в жирах витаминов A, D, Е, К, а также усиливают перистальтику кишечника. При обтурационной желтухе, когда ЖК не поступают в кишечник, или при их потере через наружную фистулу более половины экзогенного жира теряется с калом, т.е. не всасывается.

Учитывая тот факт, что процесс желчеобразования непрерывен, за ночной период суток практически весь пул ЖК (около 4 г) находится в желчном пузыре. В го же время для нормального пищеварения в течение суток человеку необходимо 20-30 г желчных кислот. Это обеспечивается за счет энтерогепатической циркуляции (ЭГЦ) желчных кислот, суть которой заключается в следующем: желчные кислоты, синтезированные в гепатоците, через систему желчных протоков попадают в двенадцатиперстную кишку, где принимают активное участие в процессах метаболизма и всасывания жиров. Большая часть ЖК всасывается преимущественно в дистальном отделе тонкой кишки в кровь и через систему воротной вены вновь доставляется в печень, где реабсорбируется гепатоцитами и вновь выделяется с желчью, заканчивая энтерогепатический кругооборот (рис. 3.10). В зависимости от характера и количества принятой пищи количество энтерогепатических циклов в течение суток может достигать 5-10. При обтурации желчных путей ЭГЦ желчных кислот нарушается.

В нормальных условиях 90-95% ЖК подвергается обратному всасыванию. Реабсорбция происходит за счет как пассивного, так и активного всасывания в подвздошной кишке, а также пассивного обратного всасывания в толстой кишке. При этом илеоцекальный клапан и скорость перистальтики тонкой кишки регулируют скорость продвижения химуса, что в конечном итоге отражается на реабсорбции ЖК энтероцитами и их катаболизме бактериальной микрофлорой.

В последние годы доказана важная роль ЭГЦ желчных кислот и холестерина в билиарном литогенезе. При этом особое значение в нарушении ЭГЦ желчных кислот придается кишечной микрофлоре. При ненарушенной ЭГЦ желчных кислот лишь небольшая их часть (около 5-10%) теряется с фекалиями, что восполняется новым синтезом.

Таким образом, энтерогепатическая циркуляция ЖК имеет важное значение в обеспечении нормального пищеварения и только сравнительно небольшая их потеря с калом восполняется за счет дополнительного синтеза (примерно 300-600 мг).

Повышенные потери ЖК компенсируются усиленным синтезом в гепатоците, однако максимальный уровень синтеза не может превышать 5 г/сут, что может быть недостаточным при выраженном нарушении реабсорбции ЖК в кишечнике. При патологии подвздошной кишки или при ее резекции всасывание ЖК может резко нарушаться, что определяется по значительному увеличению их количества в кале. Снижение концентрации ЖК в просвете кишечника сопровождается нарушением абсорбции жиров. Аналогичные нарушения в энтерогепатической циркуляции ЖК происходят и при применении так называемых холатных (клешневидных) химических соединений, таких, например, как холестирамии. Ha энтерогепатическую циркуляцию ЖК влияют и невсасывающиеся антациды (рис. 3.11).

Примерно 10-20% ЖК минуют илеоцекальный клапан и поступают в толстую кишку, где метаболизируются ферментами анаэробной кишечной микрофлоры. Эти процессы имеют важное значение для полноценной энтерогепатической циркуляции ЖК, гак как конъюгированные ЖК плохо всасываются слизистой оболочкой кишечника.

Конъюгаты холевой и хенодеоксихолевой кислоты частично деконъюгируются (отщепляются аминокислоты таурин и глицин) и дегидроксидируются. в результате чего происходит образование вторичных желчных кислот. Кишечная микрофлора с помощью своих ферментов способна образовывать 15-20 вторичных желчных кислот. Из тригидроксилированной холевой кислоты образуется дигидроксилированная деоксихолевая кислота, а из дигидроксилированной хенодеоксихолевой кислоты - моногидроксилированная литохолевая кислота.

Деконъюгация позволяет ЖК повторно входить в энтерогепатическую циркуляцию через портальную систему, откуда они возвращаются в печень и вновь конъюгируются. Антибиотики, подавляя кишечную микрофлору, приводят к угнетению энтерогепатической циркуляции не только ЖК, но и других метаболитов, экскретируемых печенью и участвующих в энтерогепати ческой циркуляции, увеличивая их фекальную экскрецию и уменьшая содержание в крови. Например, уровень в крови и время полувыведения эстрогенов, содержащихся в контрацептивных средствах, уменьшается на фоне приема антибиотиков.

Литохолевая кислота наиболее токсичная, всасывается медленнее по сравнению с деоксихолевой. При замедлении пассажа содержимого кишечника количество всосавшейся литохолевой кислоты увеличивается. Биотрансформация ЖК с помощью микробных ферментов имеет важное значение для организма хозяина, так как позволяет им реабсорбироваться в толстой кишке вместо выведения с фекалиями. У здорового человека около 90% фекальных ЖК составляют вторичные желчные кислоты. Вторичные ЖК повышают секрецию натрия и воды в толстой кишке и могут принимать участие в развитии хологенной диареи.

Таким образом, эффективность энтерогепатической циркуляции желчных кислот достаточно высока и достигает 90-95%, а небольшая потеря их с калом легко восполняется здоровой печенью, обеспечивая общий пул желчных кислот на постоянном уровне.

При воспалительных заболеваниях тонкой кишки, особенно при локализации патологического процесса в терминальном отделе или при резекции этого отдела, развивается дефицит: ЖК. Последствия недостатка ЖК приводят к образованию холестериновых камней в желчном пузыре, диарее и стеаторее, нарушению всасывания жирорастворимых витаминов, образованию камней в почках (оксалатов).

Помимо известных механизмов действия ЖК установлено их участие во многих других процессах в организме. ЖК облегчают абсорбцию кальция в кишечнике. Кроме того, они обладают бактерицидным свойством, препятствующим избыточному бактериальному росту в тонкой кишке. В прошедшее десятилетие, ознаменовавшееся открытием ядерных рецепторов, таких как farnesoid X-rceeptor (FXR) и совсем недавно мембранного рецептора TGR-5 - белка со специфическими свойствами, способных взаимодействовать с ЖК, стала очевидной роль последних как сигнальных молекул с важными паракринными и эндокринными функциями. Установлено влияние ЖК на обмен тиреоидных гормонов: желчные кислоты, поступая из кишечника в системный кровоток, повышают термогенез. TCR-5. связывающий ЖК, обнаружен в бурой жировой ткани. В преадипоцитах ЖК могут не только изменять метаболизм, но и способствовать их дифференцировке в зрелые жировые клетки. Литохолевая и таурохолсвая кислоты являются наиболее мощными активаторами дейодиназы-2 в бурой жировой ткани - фермента, ответственного за превращение T1 в более активный T3.

Независимо от влияния ЖК на собственный синтез в печени и ЭГЦ они включаются в триггерный механизм адаптационной реакции на холестаз и другие повреждения печени. Наконец, установлена их роль в контроле общего энергия-связанного метаболизма, включая метаболизм глюкозы в печени.

Всасывание и внутриклеточный транспорт

За счет активного (с помощью натрийзависимого транспортера желчных кислот SLC10A2) и пассивного всасывания в кишечнике большинство желчных кислот попадает и систему воротной вены и поступает в печень, где практически полностью (99%) абсорбируются гепатоцитами. Только ничтожно малое количество желчных кислот (1%) попадает в периферическую кровь. Концентрация ЖК в воротной вене составляет 800 мкг/л, т.с. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация ЖК в системе воротной вены повышается от 2 до 6 раз. При патологии печени, когда снижается способность гепатоцита абсорбировать ЖК, последние в повышенной концентрации могут циркулировать в крови. В связи с этим определение концентрации ЖК имеет важное значение, так как может быть ранним и специфическим маркером заболевания печени.

Поступление ЖК из системы воротной вены происходит за счет натрийзависимой и натрийнезависимой транспортной системы, расположенной на синусоидной (базолатеральной) мембране гепатоцита. Высокая специфичность транспортных систем обеспечивает активное «перекачивание» ЖК из синусоида в гепатоцит и обусловливает их низкий уровень в опекающей из печени крови и плазме в целом, который составляет обычно ниже 10 ммоль/л у здоровых людей. Количество экстрагированных желчных кислот при первом их проходе составляет 50-90%, в зависимости от структуры желчной кислоты. При этом максимальная скорость поглощения печенью ЖК больше, чем транспортный максимум их экскреции.

Конъюгированные ЖК проникают в гепатоцит при участии натрийзависимого транс мембранного котранспортера (NTCP - Na-Taurocholate Cotransporting Protein, таурохолатный транспортный белок - SLCl0А1), а пеконъюгированные - преимущественно при участии транспортера органических анионов (ОATP - Organic Anion Transport Protein, белки-транспортеры органических анионов SLC21 А). Эти транспортеры позволяют продвигать ЖК из крови в гепатоцит против высокого градиента концентрации и электрического потенциала.

В гепатоците ЖК связываются с транспортными системами и в течение 1-2 мин доставляются к апикальной мембране. Внутриклеточное перемещение вновь синтезированных и поглощенных гепатоцитами ЖК. как отмечено выше, осуществляется с помощью двух транспортных систем. В просвет желчного капилляра ЖК секретируются при участии ATФ-зависимого механизма, транспортера - насоса выведения желчных кислот - см. рис. 3.8.

Последними исследованиями показано, что транспорт липидов, в том числе и желчных кислот, осуществляется с помощью транспортеров ЛВС - семейства, структурные особенности которых позволяют им связываться с белками и липидами клеточных мембран (син.: ATФ-связывающие кассетные транспортеры, MDRР, MRP). Эти транспортеры, объединенные в так называемую ЛТФ-зависимую кассету (ABC - ATP-Binding Cassette), обеспечивают активный транспорт и других компонентов желчи: холестерина - ABCG5/G8; желчных кислот - ABCB11; фосфолипидов - ABCB4 (см. рис. 3.2).

Желчные кислоты как амфифильные соединения в водной среде не могут существовать в мономолекулярной форме и образуют мицеллярные или ламеллярные структуры. Включение молекул липидов в мицеллы желчных кислот и образование смешанных мицелл - основная форма взаимодействия желчных кислот и липидов в желчи. При образовании смешанных мицелл нерастворимые в воде гидрофобные части молекул включаются во внутреннюю гидрофобную полость мицеллы. Путем образования смешанных мицелл желчные кислоты совместно с лецитином обеспечивают солюбилизацию холестерина.

Следует отметить, чт о желчные кислоты, образуя простые мицеллы, способны растворять в них лишь небольшую часть холестерина, но при образовании сложной мицеллы с участием лецитина эта способность значительно увеличивается.

Так, в отсутствие лецитина требуется приблизительно 97 молекул желчных кислот для рас творения 3 молекул холестерина. При наличии в мицелле лецитина пропорционально возрастает и количество растворенного холестерина, по это осуществляется только до определенного предела. Максимальная солюбилизация холестерина достигается при соотношении: 10 молекул холестерина, 60 молекул желчных кислот и 30 молекул лецитина, что является индикатором предела насыщения желчи холестерином.

Еще в середине 80-х годов прошлого века установлено, что значительная часть холестерина растворяется и транспортируется в содержащихся в желчи фосфолипидных пузырьках (везикулах), а не в мицеллах. При снижении тока желчи, зависимого от секреции желчных кислот (например, натощак), наблюдается увеличение транспорта холестерина, опосредуемого системой фосфолипидных пузырьков за счет мицеллярного транспорта, обратное соотношение наблюдается при увеличении в желчи концентрации желчных кислот.

Наличие фосфолипидных пузырьков может объяснить феномен относительно длительной стабильности холестерина, солюбилизированного в перенасыщенном его растворе. Вместе с тем в концентрированной, перенасыщенной холестерином желчи фосфолипидные пузырьки содержат повышенную концентрацию холестерина; эти растворы отличаются меньшей стабильностью и большей склонностью к нуклеации, чем разведенные растворы желчи, содержащие фосфолипидные пузырьки с низкой концентрацией холестерина. Стабильность фосфолипидных пузырьков снижается также при увеличении в желчи соотношения желчные кислоты/фосфолипиды и при наличии в растворе ионизированного кальция. Агрегация фосфолипидных пузырьков желчи может быть ключевым феноменом процесса нуклеации холестерина.

Смесь желчных кислот, лецитина и холестерина при определенных соотношениях молекул способна образовывать ламеллярные жидкокристаллические структуры. Пропорция смешанных мицелл и везикул желчи зависит от концентрации и состава желчных кислот.

Работа транспортеров основных компонентов желчи регулируется по принципу отрицательной обратной связи, и при повышении концентрации желчных кислот в протоках их экскреция из гепатоцита замедляется или прекращается.

Для выравнивания осмотического равновесия и достижения электронейтральности вслед за ЖК в желчный каналец выделяются вода и электролиты. При этом, как было сказано выше, ЖК влияют на кислотозависимую фракцию желчи. С экскрецией ЖК в желчные канальцы связан транспорт лецитина и холестерина, по не транспорт билирубина.

Болезни печени могут приводить к нарушению синтеза, конъюгации и экскреции ЖК, а также поглощения их из системы воротной вены.

Желчные кислоты как детергенты

Вследствие амфифильных особенностей ЖК могут вести себя как детергенты, которые во многих случаях являются причиной повреждения при накоплении их в печени и других органах. Гидрофобные свойства желчных кислот и связанная с ними токсичность нарастают в следующем порядке: холевая кислота → урсодеоксихолевая кислота → хенодеоксихолевая кислота → деоксихолевая кислота → литохолевая кислота. Эта связь гидрофобности и токсичности желчных кислот обусловлена тем, что гидрофобные кислоты липофилъны, что дает им возможность проникать в липидные слои, в том числе в клеточные мембраны и мембраны митохондрий, вызывать нарушение их функций и гибель. Наличие транспортных систем позволяет ЖК быстро покидать гепатоцит и избегать его повреждения.

При холестазе происходит повреждение печени и желчных путей непосредственно гидрофобными ЖК. Однако в ряде случаев это происходит и при нарушении транспорта другой составной части желчи - фосфатидилхолина. Так, при холестазе, известном как PF1C тип 3 (Progressive familial intrahepatic cholcstasis, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз - ПСВПХ) вследствие дефекта в MDR3 (генный символ АВСВ4) нарушается транслокация фосфолипидов, главным образам фосфатидилхолина, с внутреннею на внешний листок капаликулярной мембраны. Дефицит в желчи фосфатидилхолина, обладающего буферными свойствами и являющегося «компаньоном» желчных кислот, приводит к разрушению ЖК апикальных мембран гепатоцитов и эпителия желчных протоков и. как следствие, к повышению в крови активности ГГТП. Как правило, при ПСВПХ в течение нескольких лет (в среднем 5 лет) происходит формирование цирроза печени.

Повышенная внутриклеточная концентрация ЖК, аналогичная возникающей при холестазе. может быть связана с оксидантным стрессом и апоптозом и отмечалась как во взрослой, так и в эмбриональной печени. Следует отметить, что ЖК могут вызывать аноптоз двумя путями - как прямой активацией Fas-рецепторов, так и через окислительное повреждение, которое провоцирует дисфункцию митохондрий и в конечном итоге гибель клетки.

Наконец, существует зависимость между ЖК и клеточной пролиферацией. Некоторые разновидности ЖК модулируют синтез ДНК во время регенерации печени после частичной гспатэктомии у грызунов, и заживление зависит от желчной кислоты, сигнализирующей через ядерный рецептор FXR. Имеются сообщения о тератогенном и канцерогенном эффекте гидрофобных желчных кислот раке толстой кишки, пищевода и даже вне желудочно-кишечного тракта, У мышей, имеющих дефицит FXR, спонтанно развиваются опухоли печени.

Немногочисленные данные о роли ЖК в онкогенезе билиарного тракта противоречивы, и результаты исследований зависят от многих факторов: методов получения желчи (назобилиарное дренирование, чрескожное чреспеченочное дренирование желчных путей, пункция желчного пузыря во время оперативного вмешательства и др.). методов определения ЖК в желчи, подбора больных. контрольных групп и т.д. По данным J.Y. Park и соавт., суммарная концентрация желчных кислот при раке желчного пузыря и желчных протоков была ниже по сравнению с контролем и мало отличалась от таковой у больных с холецисто- и холедохолитиазом, содержание вторичных ЖК - деоксихолевой и литохолевой, «подозреваемых» в канцерогенезе, также было ниже по сравнению с контролем. Высказывалось мнение, что низкая концентрация вторичных ЖК в желчи связана с обструкцией желчных путей опухолью или камнем и невозможностью первичных ЖК достичь кишечника, чтобы трансформироваться во вторичные ЖК. Однако уровень вторичных ЖК не повышался и после устранения механического препятствия. В связи с этим появились сведения, указывающие на го, что сочетание обструкции и воспаления в желчных путях влияет на экскрецию ЖК. В эксперименте на животных показано, что перевязка общего желчного протока снижает экспрессию транспортера желчных кислот и НВЖК, а провоспалительные цитокины усугубляют этот процесс. Однако нельзя исключить, что более длительный контакт холангиоцитов с токсичными ЖК вследствие обструкции желчный путей может усиливать влияние других канцерогенных веществ.

Многочисленные исследования подтверждают, что при дуоденогастральном и гастроэзофагеальном рефлюксс рефлюктат, содержащий гидрофобные ЖК, оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку желудка и пищевода. В то время как УДХК, обладающая гидрофильными свойствами, - цитопротекторный эффект. Ho последним данным, гликоурсодеоксихолевая кислота вызывает цитопротекторный эффект при пищеводе Барретта за счет уменьшения оксидантного стресса и ингибирования цитопагогенного влияния гидрофобных желчных кислот.

Обобщая результаты последних исследований, в том числе на молекулярном уровне, можно заключить, что наши представления о функциональной роли желчных кислот в организме человека существенно расширились. В обобщенном виде их можно представить следующим образом.

Общее влияние

Элиминация холестерина из организма.

Печень

Гепатоциты:

Способствуют транспорту фосфолипидов;

Индукция секреции липидов желчи;

Способствуют митозу во время регенерации печени;

По типу отрицательной обратной связи влияют на собственный синтез путем активации рецепторов FXR (желчные кислоты - естественные лиганды для FXR), ингибирующих транскрипцию гена, ответственного за синтез холестерол-7α-гидроксилазы (CYP7A1) и тем самым оказывают супрессивное влияние на биосинтез желчных кислот в гепатоците.

Эндотелиальные клетки:

Регулирование печеночного кровотока через активацию мембранного рецептора TGR-5.

Билиарный тракт

Просвет желчных протоков:

Солюбилизация и транспорт холестерина и органических анионов;

Солюбилизация и транспорт катионов тяжелых металлов.

Холангиоциты:

Стимуляция секреции бикарбонатов через CFTR и АЕ2;

Способствуют пролиферации при билиарной обструкции.

Полость желчного пузыря:

Солюбилизация липидов и катионов тяжелых металлов.

Эпителий желчного пузыря:

Модуляция секреции цАМФ через G-рецептор, в результате чего повышается активность аденилатциклазы и увеличивается внутриклеточный уровень цАМФ, что сопровождается увеличением секреции бикарбонатов;

Способствует секреции муцина.

Тонкая кишка

Просвет кишки:

Мицеллярная солюбилизация липидов;

Активируют липазу;

Антибактериальные эффекты;

Денатурация бел кои пищи, приводящая к ускоренному протеолизу.

Энтероцит подвздошной кишки:

Регуляция экспрессии генов через активацию ядерных рецепторов;

Участие в гомеостазе желчных кислот через выделение энтероцитом FGF-15 - белка регулирующего биосинтез желчных кислот в печени.

Эпителий подвздошной кишки:

Секреция антимикробных факторов (через активацию FXR).

Толстая кишка

Эпителий толстой кишки:

Способствует абсорбция жидкости при низкой концентрации желчи;

Индуцирует секрецию жидкости в просвет кишки при высокой концентрации желчи.

Мышечная оболочка толстой кишки:

Способствует дефекации, увеличивая пропульсивиую моторику.

Бурая жировая ткань

Адипоциты:

Влияют па термогенсз через TGR-5.

Tаким образом, исследования последних лет существенно расширили наши знания о физиологической роли желчных кислот в организме, и в настоящее время они уже не ограничиваются представлением только об участии их в процессах пищеварения.

Терапевтические эффекты желчных кислот

Накопленные данные, свидетельствующие о влиянии ЖК на различные звенья патологических процессов в организме человека, позволили сформировать показания к использованию ЖК в клинике. Литолитический эффект ЖК дал возможность применять их для растворения холестериновых камней в желчном пузыре (рис. 3.12).

Хенодеоксихолевая кислота была первой, которая использовалась для растворения желчных камней. Под влиянием ХДХК происходит выраженное снижение активности ГМГ-КоА-рсдуктазы, участвующей в синтезе холестерина, восполнение дефицита ЖК и изменение соотношения желчных кислот и холестерина благодаря превалированию в общем пуле желчных кислот ХДХК. Перечисленные механизмы определяют эффект ХДХК при растворении желчных камней, состоящих преимущественно из холестерина. Однако последующие наблюдения показали, что она вызывает ряд существенных побочных эффектов, значительно ограничивающих применение ее с лечебной целью. Среди них наиболее частые - повышение активности амниотрансфераз и диарея. К неблагоприятным факторам ХДХК следует отнести и снижение активности холестерол-7α-гидроксилазы.

В связи с этим в настоящее время при гепатобилиарной патологии в основном применяется УДХК (урсосан), клинические эффекты которой за более чем 100-летнюю историю достаточно хорошо изучены и постоянно пополняются.

Основные эффекты УДХК (урсосан):

1. Гепатопротекторный. Защищает клетки печени от гепатотокснческих факторов за счет стабилизации структуры мембраны гепатоцитов.

2. Цитопротекторный. Защищает холангиоциты и эпителиоциты слизистой оболочки пищевода, желудка от агрессивных факторов, в том числе и от эмульгирующего действия гидрофобных желчных кислот за счет встраивания в фосфолипидный бислой мембран; регулирует проницаемость митохондриальной мембраны, текучесть мембран гепатоцитов.

3. Антифибротический . Предупреждает развитие фиброза печени - снижает выброс цитохрома С, ЩФ и лактатдегндрогеназы, подавляет активность звездчатых клеток и перисинусоидное коллагеиообразование.

4. Иммуномодулирующий. Уменьшает аутоиммунные реакции против клеток печени и желчных путей и подавляет аутоиммунное воспаление. Снижает экспрессию антигенов гистосовместимости: HLA-1 на гепатоцитах и HLA-2 на холангиоцитах, уменьшает образование сенсибилизированных к печеночной ткани цитотоксических Т-лимфоцитов, снижает «атаку» иммуноглобулинами клеток печени, снижает продукцию провосцалительных цитокинов (IL-1, LL-6, ИФН-у) и др.

5. Антихолестатический. Обеспечивает транскрипционную регуляцию ка-наликулярных транспортных белков, улучшает везикулярный транспорт, устраняет нарушение целостности канальцев, таким образом, уменьшает кожный зуд, улучшает биохимические показатели и гистологическую картину печени.

6. Гиполипидемический. Регулирует холестериновый обмен путем как снижения всасывания холестерина в кишечнике, так и вследствие уменьшения его синтеза в печени и экскреции в желчь.

7. Антиоксидантный. Предупреждает оксидантное повреждение клеток печени и желчных путей - блокирует высвобождение свободных радикалов, подавляет процессы перекисиого окисления липидов и др.

8. Aнти- и проапиптический. Подавляет избыточный апоптоз клеток печени и желчных путей и стимулирует апоптоз в слизистой оболочке толстой кишки и предупреждает развитие колоректального рака.

9. Литолитический. Снижает литогенность желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждает образование и способствует растворению холестериновых камней.

Печень не только выполняет функцию дезинтоксикации организма, но вырабатывает желчь. Этот компонент необходим для осуществления процесса пищеварения, но как именно он на него влияет, каков его состав известно не всем.

Что такое желчь

Слово желчный обычно употребляют по отношению к человеку мрачному, раздражительному, склонному к агрессии. Такие люди обычно имеют несвежий цвет лица, и это не случайно. Чаще всего у них нарушены функции оттока желчи, в результате чего она поступает в кровь, а наличие в ней билирубина обеспечивает коже и слизистым оболочкам характерный жёлтый оттенок. Причиной такой патологии обычно являются заболевания печени или желчнокаменная болезнь.

Желчь вырабатывается в клетках печени и накапливается в желчном пузыре. Она имеет сложный состав, включает протеины, желчные кислоты, аминокислоты, некоторые гормоны, неорганические соли, желчные пигменты. При каждом приёме пищи она выбрасывается в кишечник для измельчения или эмульгации жиров и дальнейшей транспортировки в кишечник их и билирубина. В кишечнике желчь способствует всасыванию жирных кислот, солей кальция и жирорастворимых витаминов, участвует в разложении триглицеридов. Кроме того, она тонкой кишки, а также выработку секрета поджелудочной железы и желудочной слизи.

Выполнив свои функции, желчь не утилизируется организмом полностью, часть её компонентов всасывается в кровь и по воротной вене возвращается обратно в печень. К таким компонентам относятся желчные кислоты, тиреоидные гормоны, некоторые пигменты.

Холевая кислота

Холевая кислота — одна из двух первичных желчных кислот, является одной из важнейших составных частей желчи. Её химическая формула — C24H40O5, относится к группе монокарбоновых кислот. В печени она синтезируется из холестерина, но не непосредственно, а через несколько промежуточных реакций. Печень взрослого человека вырабатывает примерно 250 мг этого вещества в сутки. В желчный пузырь она поступает не в чистом виде, а в соединениях с таурином (таурохолевая кислота) и глицином (гликохолевая кислота). В тонкой кишке, под действием микрофлоры они превращаются в дезоксихолевую кислоту, большая часть которой (до 90%) всасывается через кровь и опять попадает в печень (происходит примерно 5-6 таких оборотов в сутки). Остальная часть желчных кислот выводится через , а её потеря восполняется синтезом гепатоцитами печени новых желчных кислот, включая холевую. Эта кислота, наряду с другими желчными кислотами осуществляет следующие функции:

  • измельчение, эмульгация и солюбизация жиров в кишечнике;
  • участие в регуляции синтеза холестерина в печени;
  • регуляция образования желчи;
  • оказывает бактерицидное действие;
  • транспорт в кишечник конечного продукта обменных процессов, связанных с гемоглобином (билирубина);
  • стимулирует моторику кишечника;
  • активирует панкреатическую липазу;
  • поверхностно-активное влияние на клеточные мембраны;
  • участие во всасывании жиров;
  • образование некоторых стероидных гормонов;
  • влияние на нервную систему.

При недостаточном образовании холевой кислоты или полном её отсутствии, жиры перестают усваиваться и полностью выделяются вместе с калом, который в этом случае становится светлым. Желчь с малым содержанием холевой и других желчных кислот обычно вырабатывает организм человека, злоупотребляющим алкоголем. В результате человек недополучает множество необходимых для нормального функционирования веществ, включая жирорастворимые витамины, у него могут развиться заболевания нижней части кишечника, который не рассчитан на подобные выделения. Холевая кислота входит в состав препарата «Панзинорм форте», предназначенного для облегчения переваривания жирной пищи.

Пищевая добавка

Пищевая добавка Е — 1000, иногда называемая также холевой кислотой, желчной кислотой, Cholic Acid, в Российской Федерации исключена из списка разрешённых к применению, поскольку её влияние на здоровье человека изучено недостаточно. Есть добавки, вредность которых научно доказана, но холевая кислота к ним не относится. Северная Америка, страны Евросоюза, Австралия и Новая Зеландия также запрещают её применение в пищевой промышленности. Вместе с тем, её применение при приготовлении кормов для животных разрешено.

Желчные кислоты – это основной компонент желчи, вырабатываемой организмом. Они являются конечным продуктом обмена холестерина, синтезируются печенью, а уже оттуда, вместе с желчью выводятся в двенадцатиперстную кишку. Различают четыре желчные кислоты: холевую (38%), хенодезоксихолевую (34%), дезоксихолевую (28%) и литохолевую (2%). В кишечнике они обеспечивают нормальное всасывание жиров и развитие необходимой организму микрофлоры. При самых незначительных повреждениях печени желчные кислоты начинают поступать в кровь и их уровень повышается. Исследование уровня желчных кислот лабораторными методами помогает предположить тот или иной диагноз.

Норма желчных кислот в крови. Расшифровка результата (таблица)

Анализ крови на желчные кислоты показан пациентам для оценки функционального состояния печени при подозрении на различные заболевания этого органа, нарушениях в работе кишечника или для диагностики желчекаменной болезни. Забор крови производится из вены, обычно с утра, натощак.

Норма желчных кислот в крови обычных людей и беременных женщин:


Если желчные кислоты повышены, что это значит?

У здоровых людей концентрация желчных кислот может повышаться лишь незначительно и непосредственно после приема пищи. Если желчные кислоты повышены, это говорит о нарушениях и о различных патологиях печени. Однако само по себе отклонение уровня желчных кислот от нормы в сторону повышения не позволяет поставить конкретный диагноз, поэтому его всегда нужно оценивать комплексно, вместе с результатами других лабораторных исследований.

Заболевания, которые могут вызвать повышение уровня желчных кислот в крови:

  • гепатиты различной природы,
  • цирроз печени,
  • холестаз,
  • поражение печени токсинами, в том числе – лекарственными или алкогольными,
  • первичная гепатома,
  • гепатитоподобный синдром у новорожденных,
  • синдром Бадда-Киари,
  • гемохроматоз,
  • болезнь Вильсона,
  • тромбоз печеночной вены,
  • кистофиброз,
  • муковисцидоз,
  • острая форма холецистита,
  • атрезия желчных протоков.

Если норма желчных кислот в крови будет повышаться, то это может вызвать такие симптомы, как сильный кожный зуд, понижение артериального давления, замедление пульса, разрушение красных кровяных телец, замедление скорости оседания эритроцитов и снижение свертываемости крови.

У некоторых беременных женщин может отмечаться внутрипеченочный холестаз, вызывающий сильный мучительный зуд кожи. Это явление является временным и связано оно с активизаций обмена стероидов во время беременности. Такая патология, затрагивающая не более 1 % будущих мам, получила название холестаза беременности. Она вызывает повышение уровня желчных кислот в крови, иногда – довольно значительное – в 10-100 раз или даже более. После родов холестаз беременности полностью прекращается.

Если при беременности уровень желчных кислот повышается более чем в 4-5 раз, это всегда может быть связано с риском возникновения возможных осложнений. Поэтому подобное явление требует особого внимания и дополнительного обследования, чтобы провести дифференцированную диагностику.

Если желчные кислоты понижены, что это значит?

Снижение уровня желчных кислот в крови, как и их полное отсутствие не представляет интереса для клинической диагностики. Фактически, это является нормой.