Фторхинолоны четвертого поколения. Хинолоны
Представляют собой синтетические противомикробные средства, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещённый или замещённый пиперазиновый цикл, а в положении 6 - атом фтора.
Эти препараты были созданы в ходе изучения производных хинолона (см. Налидиксовая кислота). Оказалось, что добавление в хинолоновую структуру атома фтора существенно усиливает антибактериальный эффект препарата. На сегодняшний день фторхинолоны являются одними из самых активных химиотерапевтических средств, по силе действия не уступая самым мощным антибиотикам.
Наиболее целесообразно назначать препараты этой группы при таких тяжёлых инфекциях как сепсис, перитонит , менингит , остеомиелит, туберкулёз и др. Фторхинолоны показаны также при инфекциях мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, кожи и мягких тканей, костей и суставов.
Классификация фторхинолонов
Существует несколько классификаций фторхинолонов. Согласно одной из них все фторхинолоны разделяют по количеству атомов фтора:
Cодержащие 1 атом фтора: ⁎ ципрофлоксацин (ципробай, ципролет); ⁎ пефлоксацин (абактал, пелокс); ⁎ офлоксацин (таривид, заноцид); ⁎ норфлоксацин (номицин, нолицин); ⁎ ломефлоксацин (максаквин, ксенаквин). Cодержащие 2 атома фтора: ⁎ левофлоксацин (таваник); ⁎ спарфлоксацин (спарфло). Cодержащие 3 атома фтора: ⁎ моксифлоксацин (авелокс); ⁎ гатифлоксацин; ⁎ гемифлоксацин; ⁎ надифлоксацин.
Согласно другой классификации (по Quintilliani R. и соавт., 1999) фторхинолоны разделяют по поколениям:
- Фторхинолоны I поколения (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота).
- Фторхинолоны II поколения (ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин).
- Фторхинолоны III поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин).
- Фторхинолоны IV поколения (моксифлоксацин).
Механизм противомикробного действия фторхинолонов
Среди известных синтетических противомикробных средств фторхинолоны обладают самым широким спектром действия и значительной антибактериальной активностью. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулёза и могут применяться в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулёзе (см. Лекарственная устойчивость при туберкулёзе).
К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на внеклеточно и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.
В основе противомикробного действия фторхинолонов лежит блокада двух жизненно важных ферментов бактериальнй клетки: ДНК-гиразы (тоиоизомераза II типа) и топоизомеразы IV типа. Для понимания биологической роли этих ферментов необходимо вспомнить, что ДНК прокариотов представляет собой двухцепочечную кольцевую замкнутую структуру, свободно расположенную в цитоплазме клетки. Две нити молекулы ДНК ковалентно связаны между собой посредством водородных связей и плотно упакованы в виде спиральной структуры. При определённых условиях нити ДНК могут раскручиваться и разъединяться. Причины этого явления могут быть как физиологическими, так и патологическими: синтез молекулы РНК на матрице ДНК, повреждающие экзогенные факторы, радиация, мутации и др. Сохранение и восстановлении структуры ДНК осуществляют топоизомеразы. При этом топоизомераза IV типа восстанавливает ковалентное замыкание нитей ДНК и устраняет дефекты в молекуле. ДНК-гираза - это фермент, который также относится к классу топоизомераз и обеспечивает суперспирализацию, сохраняя плотно упакованную спиралевидную структуру ДНК.
Для примера: диаметр клетки кишечной палочки составляет 1 нм, при этом длина её ДНК в развернутом виде равна 1000 нм. Естественно, что в клетке она очень плотно сворачивается. Таким образом, ДНК-гираза и топоизомераза IV типа обеспечивают процессы, необходимые для нормального функционирования бактериальной клетки и поддержания стабильности ее клеточных структур. Нарушение функционирования этих ферментных систем приводит к раскручиванию молекулы ДНК, которая приобретает творожистый вид. Клетка в таких условиях существовать не может, активируется апоптоз, и она гибнет.
Побочные эффекты фторхинолонов
Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа. Однако, учитывая близкое структурное и функциональное родство ферментных систем клеток прокариотов и эукариотов, фторхинолоны зачастую утрачивают свою избирательность действия и повреждают клетки макроорганизма, вызывая многочисленные побочные эффекты. К последним относятся: фототоксичность, нарушение развития хрящевой ткани, хромота, ингибирование метаболизма теофиллина и повышение его концентрации в крови.
Ввиду указанной выше артротоксичности фторхинолоны противопоказаны беременным и детям, так как могут вызывать нарушение формирования скелета у детей. Их следует с осторожностью комбинировать с другими лекарственными средствами, так как фторхинолоны являются ингибиторами цитохрома Р₄₅₀.
Кроме того, эти препараты могут вызывать изменение картины крови, диспепсические и аллергические реакции, неврологические расстройства. В связи с чем применение фторхинолонов ограничено.
Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.
Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других АМП, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:
Классификация хинолонов
I поколение:
Налидиксовая кислота
Оксолиновая кислота
Пипемидовая (пипемидиевая) кислота
II поколение:
Ломефлоксацин
Норфлоксацин
Офлоксацин
Пефлоксацин
Ципрофлоксацин
III поколение:
Левофлоксацин
Спарфлоксацин
IV поколение:
Моксифлоксацин
Перечисленные препараты зарегистрированы в России. За рубежом применяются и некоторые другие препараты класса хинолонов, главным образом фторхинолоны.
Хинолоны I поколения преимущественно активны в отношении грамотрицательной флоры и не создают высоких концентраций в крови и тканях.
Фторхинолоны, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов (II поколение), отличаются широким спектром антимикробного действия, включая стафилококки, высокой бактерицидной активностью и хорошей фармакокинетикой, что позволяет применять их для лечения инфекций различной локализации. Фторхинолоны, введенные в практику с середины 90-х годов (III-IV поколение), характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий (прежде всего пневмококков), внутриклеточных патогенов, анаэробов (IV поколение), а также еще более оптимизированной фармакокинетикой. Наличие у ряда препаратов лекарственных форм для в/в введения и приема внутрь в сочетании с высокой биодоступностью позволяет проводить ступенчатую терапию, которая при сопоставимой клинической эффективности существенно дешевле парентеральной.
Высокая бактерицидная активность фторхинолонов позволила разработать для ряда препаратов (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин) лекарственные формы для местного применения в виде глазных и ушных капель.
Механизм действия
Хинолоны оказывают бактерицидный эффект. Ингибируя два жизненно важных фермента микробной клетки - ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушают синтез ДНК.
Спектр активности
Нефторированные хинолоны действуют преимущественно на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (Е.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophillus spp. и Neisseria spp. Оксолиновая и пипемидовая кислоты, кроме того, активны в отношении S.aureus и некоторых штаммов P.aeruginosa, но это не имеет клинического значения.
Фторхинолоны имеют значительно более широкий спектр. Они активны в отношении ряда грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинства штаммов грамотрицательных, в том числе Е.coli (включая энтеротоксигенные штаммы), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M.morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp.
Кроме того, фторхинолоны, как правило, активны в отношении бактерий, устойчивых к хинолонам I поколения. Фторхинолоны III и, особенно, IV поколения высокоактивны в отношении пневмококков, более активны, чем препараты II поколения, в отношении внутриклеточных возбудителей (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M.tuberculosis, быстрорастущих атипичных микобактерий (M.avium и др.), анаэробных бактерий (моксифлоксацин). При этом не уменьшается активность в отношении грамотрицательных бактерий. Важным свойством этих препаратов является активность в отношении ряда бактерий, устойчивых к фторхинолонам II поколения. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей бактериальных инфекций ВДП и НДП их иногда называют “респираторными” фторхинолонами.
В различной степени к фторхинолонам чувствительны энтерококки, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum.
Фармакокинетика
Все хинолоны хорошо всасываются в ЖКТ. Пища может замедлять всасывание хинолонов, но не оказывает существенного влияния на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 1-3 ч после приема внутрь. Препараты проходят плацентарный барьер, и в небольших количествах проникают в грудное молоко. Выводятся из организма преимущественно почками и создают высокие концентрации в моче. Частично выводятся с желчью.
Хинолоны I поколения не создают терапевтических концентраций в крови, органах и тканях. Налидиксовая и оксолиновая кислоты подвергаются интенсивной биотрансформации и выводятся преимущественно в виде активных и неактивных метаболитов. Пипемидовая кислота мало метаболизируется и выводится в неизмененном виде. Период полувыведения налидиксовой кислоты составляет 1-2,5 ч, пипемидовой кислоты - 3-4 ч, оксолиновой кислоты - 6-7 ч. Максимальные концентрации в моче создаются в среднем через 3-4 ч.
При нарушении функции почек выведение хинолонов значительно замедляется.
Фторхинолоны, в отличие от нефторированных хинолонов, имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в органах и тканях, проникают внутрь клеток. Исключение составляет норфлоксацин, наиболее высокие уровни которого отмечаются в кишечнике, МВП и предстательной железе. Наибольших тканевых концентраций достигают офлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин. Ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин проходят через ГЭБ, достигая терапевтических концентраций.
Степень метаболизма зависит от физико-химических свойств препарата: наиболее активно биотрансформируется пефлоксацин, наименее активно - ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин. С калом выводится от 3-4% до 15-28% принятой дозы.
Период полувыведения у различных фторхинолонов колеблется от 3-4 ч (норфлоксацин) до 12-14 ч (пефлоксацин, моксифлоксацин) и даже до 18-20 ч (спарфлоксацин).
При нарушении функции почек наиболее значительно удлиняется период полувыведения офлоксацина, левофлоксацина и ломефлоксацина. При тяжелой почечной недостаточности необходима коррекция доз всех фторхинолонов. При тяжелых нарушениях функции печени может потребоваться коррекция дозы пефлоксацина.
При гемодиализе фторхинолоны удаляются в небольших количествах (офлоксацин - 10-30%, остальные препараты - менее 10%).
Нежелательные реакции
Общие для всех хинолонов
ЖКТ: изжога, боль в эпигастральной области, нарушение аппетита, тошнота, рвота, диарея.
ЦНС: ототоксичность, сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, парестезии, тремор, судороги.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек; фотосенсибилизация (наиболее характерна для ломефлоксацина и спарфлоксацина).
Характерные для хинолонов I поколения
Гематологические реакции: тромбоцитопения, лейкопения; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - гемолитическая анемия.
Печень: холестатическая желтуха, гепатит.
Характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие)
Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий.
Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит.
Сердце: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Другие: наиболее часто - кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.
Показания
Хинолоны I поколения
Инфекции МВП: острый цистит, противорецидивная терапия при хронических формах инфекций. Не следует применять при остром пиелонефрите.
Кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты (налидиксовая кислота).
Фторхинолоны
Инфекции ВДП: синусит, особенно вызванный полирезистентными штаммами, злокачественный наружный отит.
Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная и нозокомиальная пневмония, легионеллез.
Кишечные инфекции: шигеллез, брюшной тиф, генерализованный сальмонеллез, иерсиниоз, холера.
Сибирская язва.
Интраабдоминальные инфекции.
Инфекции органов малого таза.
Инфекции МВП (цистит, пиелонефрит).
Простатит.
Гонорея.
Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
Инфекции глаз.
Менингит, вызванный грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин).
Бактериальные инфекции у пациентов с муковисцидозом.
Нейтропеническая лихорадка.
Туберкулез (ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулезе).
Норфлоксацин, с учетом особенностей фармакокинетики, применяется только при кишечных инфекциях, инфекциях МВП и простатите.
Противопоказания
Для всех хинолонов
Аллергическая реакция на препараты группы хинолонов.
Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Беременность.
Дополнительно для хинолонов I поколения
Тяжелые нарушения функции печени и почек.
Тяжелый церебральный атеросклероз.
Дополнительно для всех фторхинолонов
Детский возраст.
Кормление грудью.
Предупреждения
Аллергия. Перекрестная ко всем препаратам группы хинолонов.
Беременность. Достоверных клинических данных о токсическом действии хинолонов на плод нет. Имеются единичные сообщения о гидроцефалии, повышении внутричерепного давления и выбухании родничка у новорожденных, матери которых во время беременности принимали налидиксовую кислоту. В связи с развитием в эксперименте артропатий у неполовозрелых животных применение всех хинолонов при беременности не рекомендуется.
Кормление грудью. Хинолоны в небольших количествах проникают в грудное молоко. Есть сообщения о гемолитической анемии у новорожденных, матери которых принимали налидиксовую кислоту в период кормления грудью. В эксперименте хинолоны вызывали артропатии у неполовозрелых животных, поэтому при назначении их кормящим матерям рекомендуется перевести ребенка на искусственное вскармливание.
Педиатрия. На основании экспериментальных данных применение хинолонов не рекомендуется в период формирования костно-суставной системы. Оксолиновая кислота противопоказана детям до 2 лет, пипемидовая - до 1 года, налидиксовая - до 3 мес.
Фторхинолоны не рекомендуется назначать детям и подросткам. Однако имеющийся клинический опыт и специальные исследования применения фторхинолонов в педиатрии не подтвердили риск повреждения костно-суставной системы, в связи с чем допускается назначение фторхинолонов детям по жизненным показаниям (обострение инфекции при муковисцидозе; тяжелые инфекции различной локализации, вызванные полирезистентными штаммами бактерий; инфекции при нейтропении).
Гериатрия. У пожилых людей увеличивается риск разрыва сухожилий при применении фторхинолонов, особенно в сочетании с глюкокортикоидами.
Заболевания ЦНС. Хинолоны оказывают возбуждающее действие на ЦНС, поэтому их не рекомендуют применять пациентам с судорожным синдромом в анамнезе. Риск развития судорог повышается у больных с нарушениями мозгового кровообращения, эпилепсией и паркинсонизмом. При использовании налидиксовой кислоты возможно повышение внутричерепного давления.
Нарушения функции почек и печени. Хинолоны I поколения нельзя применять при почечной и печеночной недостаточности, так как вследствие кумуляции препаратов и их метаболитов повышается риск токсических эффектов. Дозы фторхинолонов при тяжелой почечной недостаточности подлежат коррекции.
Острая порфирия. Хинолоны не следует применять пациентам с острой порфирией, так как в эксперименте на животных они оказывают порфириногенный эффект.
Лекарственные взаимодействия
При одновременном применении с антацидами и другими препаратами, содержащими ионы магния, цинка, железа, висмута, может снижаться биодоступность хинолонов вследствие образования невсасывающихся хелатных комплексов.
Пипемидовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин могут замедлять элиминацию метилксантинов (теофиллин, кофеин) и повышать риск их токсических эффектов.
Риск нейротоксических эффектов хинолонов повышается при совместном применении с НПВС, производными нитроимидазола и метилксантинами.
Хинолоны проявляют антагонизм с производными нитрофурана, поэтому следует избегать комбинаций этих препаратов.
Хинолоны I поколения, ципрофлоксацин и норфлоксацин могут нарушать метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени, что приводит к увеличению протромбинового времени и риску кровотечений. При одновременном применении может понадобиться коррекция дозы антикоагулянта.
Следует с осторожностью назначать фторхинолоны одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, так как увеличивается риск развития сердечных аритмий.
При одновременном применении с глюкокортикоидами повышается риск разрыва сухожилий, особенно у пожилых людей.
При использовании ципрофлоксацина, норфлоксацина и пефлоксацина совместно с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия бикарбонат), увеличивается риск кристаллурии и нефротоксических эффектов.
При одновременном применении с азлоциллином и циметидином в связи с понижением канальцевой секреции замедляется элиминация фторхинолонов и повышаются их концентрации в крови.
Информация для пациентов
Препараты хинолонов при приеме внутрь следует запивать полным стаканом воды. Принимать не менее чем за 2 ч до или через 6 ч после приема антацидов и препаратов железа, цинка, висмута.
Строго соблюдать режим и схемы лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Выдерживать длительность терапии.
Не использовать препараты с истекшим сроком годности.
В период лечения соблюдать достаточный водный режим (1,2-1,5 л/сут).
Не подвергаться прямому воздействию солнечных и ультрафиолетовых лучей во время применения препаратов и в течение не менее 3 дней после окончания лечения.
Проконсультироваться с врачом, если улучшение не наступает в течение нескольких дней или появляются новые симптомы. При появлении боли в сухожилиях следует обеспечить покой пораженному суставу и обратиться к врачу.
Таблица. Препараты группы хинолонов/фторхинолонов. Основные характеристики и особенности применения
Как поступить врачу, если у его пациента аллергия на антибиотики? До недавнего времени этот вопрос ставил в тупик почти каждого терапевта. Начиная с 60-х годов прошлого столетия ответ на него найден: хинолоны. В современной медицине используются препараты на основе их производных - фторхинолоны. О тот как они действуют и чем отличаются от антибиотиков, пойдет речь в статье ниже.
Что такое фторхинолоны
Это группа медицинских препаратов с выраженным противомикробным действием. Лекарства из этой категории используются как антибиотики с широким спектром применения. При этом эти вещества не являются антибиотиками в полном смысле слова. Они не имеют природного аналога и отличаются от них по своему строению.
Особенностью фторхинолонов является присутствие атома фтора в структуре. Отсюда пошло название группы. Второй отличительной чертой в структурах является наличие пиперазинового кольца.
Фторхинолоны называют хинолонами второго поколения. По сравнению с предшественниками, фторхинолоны обладают высокой степенью активности.
Классификация
Фторхинолоны классифицируются по поколениям:
- I поколение: налидиксовая и оксолиновая кислоты. Относятся к нефторированным хинолонам.
- II поколение: офлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин. Грамотрицательные вещества.
- III поколение: спарфлоксацин, левофлоксацин и гатифлоксацин. Респираторные фторхинолоны.
- IV поколение: гемифлоксацин и моксифлоксацин. Относятся к категории антианаэробных и респираторных веществ.
Список препаратов
Гатифлоксацин
По перечню препаратов-фторхинолонов по поколениям данное вещество относится к 4 поколению. Форма выпуска: таблетки и раствор. Основное вещество: гатифлоксацин. Показания к применению: острые формы отита и синусита, гонорея, пневмония, инфекции суставов, кожи и костей, бронхит, кистозный фиброз.
Противопоказания: несовершеннолетние дети, беременность, аллергия на препарат.
Побочные эффекты : лихорадка, потливость, тахикардия, расстройства желудочно-кишечного тракта, аритмия, гематурия, нарушения зрения.
Аналоги: Гатиспан, Теквин, Тебрис, Зарквин, Гатимак, Гатиджем, Зиквин.
Гемифлоксацин
Фармакологический препарат с таким названием официально не зарегистрирован. Гемифлоксацин - название активного вещества во многих лекарствах. Показания к применению: инфекционные заболевания, обострение хронического бронхита, синусит в острой стадии.
Противопоказания: повышенная чувствительность к веществу, беременность и кормление грудью, увеличение интервала QT на электрокардиограмме, возраст до 18 лет.
Побочные эффекты: аллергические реакции, расстройство работы центральной нервной системы (головокружение, тремор конечностей, страх), изменение в работе органов чувств, почечная недостаточность.
Препарат, содержащий гемифлоксацин: таблетки Фактив.
Грепафлоксацин
Это действующее вещество выпускается в составе препаратов под разными торговыми названиями. Показания к применению: пневмония (в том числе атипичная), гонорея, обострение бронхита, цервицит и уретрит.
Противопоказания: эпилепсия, состояния, располагающие к нарушению сердечного ритма, беременность и период лактации, аллергия, возраст менее 18 лет.
Побочные эффекты: аллергия, головокружения, состояния паники и страха, нарушения работы органов зрения, слуха и вкуса, рвота, снижение аппетита, запоры.
Препарат, содержащий грепафлоксацин: Раксар.
Левофлоксацин
Препарат антибактериальной направленности из группы фторхинолонов, принадлежащий к 3 поколению. Действующее вещество: левофлоксацин. Форма выпуска: таблетки, глазные капли, раствор для инъекций.
Показания к применению: таблетки применяют для лечения инфекционных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, простатита, инфекции кожи и мочевыводящих путей, бактериемия. Глазные капли применяют для лечения инфекций глаз. Раствор применяют для лечения инфекции верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов.
Противопоказания: беременность и лактация, почечная недостаточность, возраст до 18 лет, эпилепсия.
Побочные эффекты : диарея, увеличение активности печеночных ферментов, тошнота.
Аналоги:
- для капель - Ципромед, Офтальмол;
- для таблеток - Ксенаквин, Спарфло, Левофлокс, Ремеди, Хайлефлокс, Танфломед, Маклево, Лефокцин, Глево;
- для раствора - Басиджен, Ципронат, Лефлобакт.
Ломефлоксацин
Российский препарат на основе активного вещества - ломефлоксацин. Форма выпуска: таблетки. Показания: остеомиелит, инфекции желудочно-кишечного тракта, органов дыхания, кожи, моче- и желчевыводящих путей, а также при гонорее и хламидиозе.
Противопоказания: возраст до 18 лет, беременность и лактация, аллергия на препарат.
Побочные эффекты: кашель, бронхоспазм, расстройства желудочно-кишечного тракта, васкулит, боли в спине и суставах, расстройства в центральной нервной системы, сердечно-сосудистой и мочеполовой системах, аллергические реакции.
Аналоги: Абактал, Квинтор, Пефлоксацин, Максаквин, Лофокс, Ломацин, Ксенаквин, Ломфлокс.
Моксифлоксацин
Действующее вещество: моксифлоксацин. Форма выпуска: таблетки. Показания к применению: урогенитальные инфекции, инфекции верхних или нижних дыхательных путей, инфекции кожи. В комплексе применяется для лечения туберкулеза.
Противопоказания: склонность к судорогам, печеночная недостаточность, аллергия, псевдомембранозный колит, возраст до 18 лет, беременность.
Побочные эффекты: анемия, расстройства желудочно-кишечного тракта, гипергликемия, тахикардия, одышка, галлюцинации, судороги.
Аналоги: Авелокс, Мокси Фтор 400, Тевалокс, Плевилокс, Моксимак, Моксин и Вигамокс.
Налидиксовая кислота
Активное вещество - налидиксовая кислота - входит в состав многих препаратов. Показания к применению: цистит, пиелит, пиелонефрит, холецистит, воспаление среднего уха.
Противопоказания: угнетение дыхательного центра, нарушение функции печени, первый триместр беременности, возраст до 2 лет.
Побочные эффекты: рвота, тошнота, понос, аллергические реакции.
Невиграмон, Цистидикс, Нилидиксан, Нограм, Уродиксин, Винтомилон, Неграм. Выпуск осуществляется в таблетках или капсулах.
Норфлоксацин
Форма выпуска: глазные и ушные капли, таблетки. Активное вещество: норфлоксацин. Показания: применяется при инфекциях бактериального происхождения мочевыводящих путей, половой системы, желудочно-кишечного тракта, при гонорее и «диарее путешественников».
Противопоказания: возраст до 18 лет, беременность и лактация, непереносимость компонентов.
Побочные эффекты: тошнота, боли в животе, диарея, рвота, уретральные кровотечения, головокружения, боли в голове, тахикардия, тремор, артралгия.
Аналоги: Нолицин, Норилет, Нормакс, Софазин, Чиброксин, Норбактин, Ютибид, Норфацин, Нороксин, Ренор.
Оксолиновая кислота
Кислота входит в состав препаратов противомикробного действия. Активное вещество: оксолиновая кислота. Показания к применению фторхинолона: простатит, пиелонефрит, пиелит, профилактика инфицирования в ходе инструментальных исследований (например, катетеризации).
Противопоказания: беременность, лактация, почечная или печеночная недостаточность, эпилепсия, аллергия, возраст до 2 лет, пожилой возраст.
Побочные эффекты: расстройства желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции, общая слабость, головокружение, нарушение зрения, светочувствительность.
Препараты, содержащие кислоту: Диоксацин и Грамурин (выпускаются в таблетках).
Офлоксацин
Один из респираторных препаратов-фторхинолонов. Форма выпуска: мазь, таблетки, растворы для инфузии (капли). Активное вещество: офлоксацин. Показания к применению: заболевания ЛОР-органов, инфекции мочевыводящих путей и почек, пневмонии, хламидиоз, простатит, гонорея, конъюнктивит, блефарит и другие.
Противопоказания: беременность, лактация, возраст до 18 лет, эпилепсия, аллергия.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, метеоризм, снижение аппетита, диарея.
Аналоги:
- таблетки - Заноцин, Офлоксин, Офлоцид, Глауфос, Зофлокс;
- растворы - Таривид, Офло;
- мазь - Флоксал (глазная);
- капли для глаз и ушей - Данцил и Унифлокс.
Пефлоксацин
Отечественный противомикробный медикамент. Действующее вещество: пефлоксацин. Форма выпуска: раствор, таблетки. Показания: брюшной тиф, сепсис, простатит, гонорея, холецистит, инфекции глаз, поражения среднего уха, инфекционные поражения глотки и гортани.
Противопоказания: гемолитическая анемия, эпилепсия, беременность и грудное вскармливание, аллергия, возраст до 18 лет.
Побочные эффекты: головные боли, утомляемость, диарея, метеоризм, дизурия, отеки (аллергические, в том числе отек Квинке), тахикардия и другие.
Аналоги: Лефлоцин, Перти, Пелокс-400, Юникпеф, Пефлоксабол.
Пипемидиевая кислота
Форма выпуска: капсулы, таблетки, влагалищные свечи, суспензия (для детей). Активное вещество: пипемидиевая кислота. Показания к применению: инфекции мочевыводящих путей (болезни в острой или хронической форме).
Противопоказания: беременность, почечная недостаточность.
Побочные эффекты: аллергические реакции на коже, тошнота, светочувствительность, боли в животе.
Аналоги: Балурол, Нарил, Пипефорт, Пимидель, Пипем, Палин.
Спарфло
Действующий компонент: Спарфлоксацин - плохо растворяемое вещество фторхинолоновой группы, имеющее антибактериальную направленность. Форма выпуска: таблетированная. Показания: простатит, заболевания половых органов, инфекции ЛОР-органов, инфекции брюшной полости, сепсис, кожные инфекции, лепра, гонорея.
Противопоказания: эпилепсия, склонность к изменению сердечного ритма, беременность и лактация, почечная недостаточность, возраст до 18 лет, аллергия.
Побочные эффекты: головные боли, тремор, судороги, страх, одышка, рвота, лихорадка, гипергликемия, приливы, гепатит и другие.
Ципрофлоксацин
Активное вещество: ципрофлоксацин. Форма выпуска: капли (для глаз и для ушей), таблетки. Показания к применению: блефарит, кератит, ячмень, инфекции, занесенные в глаз инородными телами, конъюнктивит, отит - для капель. Таблетки назначают при заболеваниях отоларингологических органов и при инфекциях дыхательных путей, простатите, пиелонефрите, цистит, перитоните, сепсисе.
Противопоказания: вирусный кератит, аллергия. Капли для глаз нельзя применять детям до года. Для таблеток: беременность и лактация, почечная недостаточность, эпилепсия, возраст до 18 лет.
Побочные эффекты: зуд, легкое жжение, слезотечение, снижение зрения или слуха, появление белых вкраплений у пациентов с язвенными поражениями глаз, аллергические реакции. Для таблеток – расстройства желудочно-кишечного тракта, аллергические реакции, расстройство функционирования центральной нервной системы.
Аналоги: Цифран, Ципромед, Сифлокс, Флоксимед, Ципро, Ципринол, Микрофлокс, Реципро, Цепрова, Квинтор.
Показания
Препараты фторхинолоновой группы применяют в тех случаях, когда обычные антибиотики не справятся:
- сибирская язва;
- брюшной тиф;
- пневмония и бронхиты;
- гонорея;
- сальмонеллез;
- пиелонефрит;
- хламидиоз;
- дизентерия;
- цистит.
Фторхинолоны широко применяются в гинекологии, урологии (например, при простатите), офтальмологии, отоларингологии и других областях медицины.
Механизм действия
В ходе клинических испытаний было установлено, что фторхинолоны, в отличие от обычных антибиотиков, не ослабляют вредоносные бактерии, а убивают их. Происходит это путем проникновения активного вещества в структуру вредного микроорганизма и остановки процесса воспроизведения клеток.
Фторхинолоны быстрее проникают в организм. На несколько часов вещества попадают во все ткани или жидкости. После прохождения через все системы человеческого тела, лекарства покидают его через мочевыводящие пути.
Способы применения
При приеме средств данной группы важно понимать, что они чаще вызывают побочные эффекты при неправильном приеме, чем антибиотики.
Частоту, дозу и длительность курса определяет врач. Стоит неукоснительно соблюдать его рекомендации и выдерживать равные интервалы между приемами. В случае если прием пропущен, следует как можно быстрее принять однократную дозу. Но не стоит этого делать при приближении следующего приема. Удваивать дозу категорически запрещено. Таблетки запиваются достаточным количеством воды.
Стоит скорректировать курс приема фторхинолонов, если в комплексе назначены другие препараты. Это лучше сделать на случай, если дополнительные лекарства негативно взаимодействуют с фторхинолонами.
Противопоказания
Лекарственные средства из фторхинолонового класса в целом безопасны, но у них есть свои противопоказания:
- педиатрические заболевания (все препараты не применяются у детей до 2 лет, некоторые имеют ограничение до 18 лет);
- беременность и период кормления грудью;
- аллергия на вещества-хинолоны.
Побочные действия
Негативные эффекты проявляются реже, чем у антибиотиков, но при неправильном приеме проявляются гораздо чаще:
- расстройства желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, рвота);
- тахикардия, аритмия;
- нарушения работы органов чувств (зрение, обоняние, вкус);
- нестабильная работа центральной нервной системы (головокружение, боли в голове, тремор, судороги);
- грибок на слизистых половых органов и рта;
- разрыв сухожилий, воспаление тканей хрящей;
- нарушение сна;
- периодические болевые ощущения в мышцах;
- нефрит;
- болезненная светочувствительность;
- аллергические реакции (зуд, крапивница, отеки);
- псевдомембранозный колит (появляется редко, только на фоне выраженного дисбактериоза или поражении клостридиями кишечника).
Фторхинолоны
В. П. Вереитинова, канд. мед. наук, О. А. Тарасенко, асс., Л.
Н. Грищенко
Национальная фармацевтическая академия Украины
Группа хинолонов - многочисленная группа антибактериальных лекарственных препаратов, обладающих сходным механизмом действия: ингибированием синтеза бактериальной ДНК.
Родоначальником данной группы явилась синтезированная в 1962 году налидиксовая кислота. В последующие годы были созданы такие препараты, как оксолиновая, пипимедиевая и пиромидиевая кислоты, а также циноксацин.
Однако, вследствие особенностей фармакокинетики этих препаратов (быстро метаболизируются и быстро экскретируются, что препятствует развитию системных эффектов), спектра антибактериального действия (грамотрицательные энтеробактерии), область применения этих средств ограничивается лечением инфекций мочевыводящих путей. Эти особенности препаратов и быстро развивающаяся устойчивость бактерий не позволили первым хинолонам занять достойное место среди антибактериальных препаратов.
Буквально революционный переворот в дальнейшем развитии описываемой группы совершила идея включения атомов фтора в 6-е положение молекулы хинолина. Это коренным образом изменило спектр антибактериального действия в сторону значительного его расширения и все клинико-фармакологические показатели нового поколения фторированных производных.
В зависимости от количества атомов фтора, включенных в молекулу хинолонов, различают монофторированные соединения (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, руфлоксацин, эноксацин), ди- (ломефлоксацин, спарфлоксацин) и трифторированные соединения (флероксацин, тосуфлоксацин). В соответствии с этапами разработки различают 4 поколения хинолонов/фторхинолонов (табл. 1)
Первые препараты группы фторхинолонов были предложены для клинической практики в 1978–1980 гг. К настоящему времени разработаны более 30 препаратов и более 20 из них детально изучены в клинике. За 20 лет клинического применения фторхинолоны заняли одно из ведущих мест среди антимикробных средств. Болеее того, они рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным антибиотикам широкого спектра действия при лечении тяжелых инфекций различной локализации. Такому взлету популярности препараты обязаны своей высокой биодоступности при приеме внутрь, сверхширокому спектру антибактериального действия, бактерицидному эффекту, хорошим фармакокинетическим свойствам, переносимости и оригинальности механизма действия. Наиболее изученными и широко применяемыми в клинике являются монофторированные соединения.
Все хинолоны селективно ингибируют один из ключевых ферментов микробной клетки - ДНК-гиразу, ответственную за нормальный биосинтез и репликацию ДНК бактерий.
Фторхинолоны - препараты широкого спектра действия активные в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Грибы, вирусы, трепонемы, большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов. Однако при всем сходстве антибактериального спектра существуют различия в чувствительности микроорганизмов как к представителям разных поколений фторхинолонов, так и к тем или иным препаратам внутри поколения (табл. 2, 3, 4, 5, 6).
Таблица 2
Активность некоторых фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении клинических штаммов грамположительных бактерий
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Ципрофлоксацин | Офлоксацин | Пефлоксацин | Ломефлоксацин | Тровафлоксацин | Грепафлоксацин |
| Staphylococcus aureus MS | 0,06 | 0,5 | 0,52 | 0,5-0,1 | 2 | 0,03-0,06 | <0,125 |
| Staphylococcus aureus MR | 2-4 | 3-64 | 0,5-16 | 16 | 6,25 | 2-4 | 0,25-16 |
| Staphylococcus epidermidis MS | 0,13 | 1 | 0,25-1 | 1 | 2 | 0,03-0,06 | 0,25 |
| Staphylococcus epidermidis MR | 0,13 | 1 | 0,5-16 | - | - | 0,06 | 8 |
| Streptococcus pneumoniae | 0,12-0,25 | 1-4 | 2 | 8 | 16 | 0,125 | <0,5 |
| Streptococcus pyogenes | 0,25 | 1 | 2 | 16 | 16 | 0,25 | 0,25 |
| Enterococcus faecalis | 1-4 | 2-32 | 2-8 | 4-8 | 8 | 1-2 | 0,5-4 |
| Enterococcus faecium | 4 | 4-16 | 8-16 | - | - | 2 | 8 |
| Listeria monocytogenes | 0,5 | 1 | 2-5 | 8 | 8 | 0,25-0,5 | - |
Примечание
MS - метициллин-чувствительные штаммы;
MR - метициллин-резистентные штаммы.
1 Одним из основных методов микробиологического исследования чувствительности возбудителей к антибактериальным средствам является определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) лекарственного препарата против конкретного микроорганизма. Традиционно определяется та минимальная ингибирующая концентрация антибактериального средства, при которой in vitro подавляется рост 90% штаммов возбудителя (МИК90). Чем меньше величина МИК, тем более активен препарат.
Таблица 3
Активность некоторых фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении клинических штаммов грамотрицательных бактерий
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Ципрофлоксацин | Офлоксацин | Пефлоксацин | Ломефлоксацин | Тровафлоксацин | Грепафлоксацин |
| Neisseriaceae | |||||||
| Neisseria gonorrhoeae AMP-S | 0,016 | 0,002-0,12 | 0,03-0,06 | 0,06 | <0,25 | 0,03 | <0,01 |
| Neisseria meningitidis | 0,015 | 0,004-0,12 | 0,015-0,06 | 0,03 | <0,25 | 0,004-0,12 | <0,01 |
| Enterobacteriaceae | |||||||
| Escherichia coli AMP-S | 0,008 | 0,016 | 0,06-0,125 | <0,125 | 0,5 | 0,03-0,06 | <0,125 |
| Klebsiella pneumoniae CAZ-S | 0,13 | 0,06 | 0,25-0,5 | 2 | 2 | 0,06-11,25 | 0,25 |
| Proteus mirabilis | 0,25 | 0,06-0,25 | 0,125-0,5 | 0,5-1 | 1 | 0,25 | 0,25-0,5 |
| Proteus vulgaris | 0,5 | 0,06 | 0,25-0,5 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,125-0,5 |
| Morganella morganii | 0,13-0,25 | 0,03 | 0,25-0,5 | 0,5 | 5 | 0,25-2 | 0,25-0,5 |
| Providencia rettgeri | 0,5 | 0,12 | 1-2 | 0,25-0,5 | 2 | 0,5 | 0,5-2 |
| Serratia marcescens | 0,25-8 | 0,25-4 | 1-4 | 8 | - | 0,5-4 | 1-4 |
| Enterobacter cloacae | 0,06 | 0,03 | 0,25 | 0,25 | - | 0,06-11,125 | 0,5 |
| Citrobacter freundii | 1 | 0,4 | 0,25-1 | 0,5-4 | - | 0,25-0,5 | 0,5-1 |
| Salmonella spp. | 0,06-0,13 | 0,03 | 0,06-0,125 | 0,125-0,25 | 0,25 | <0,03 | 0,125 |
| Shigella spp. | 0,03 | 0,01 | 0,125 | 0,125-0,25 | 0,25-1 | 0,06-0,15 | 0,03-0,125 |
| Yersinia enterocolitica | 0,06 | 0,1 | 0,125 | 0,25 | 0,25 | 0,03-0,06 | 0,25 |
| Другие аэробные грамотрицательные | |||||||
| Haemophilus influenzae AMP-S | 0,06 | 0,008-0,06 | 0,03-0,06 | 0,03-0,125 | <0,25 | <0,03 | <0,06 |
| Moraxella catarrhalis | 0,06 | <0,03-0,25 | 0,06-0,125 | 0,25 | <0,25 | 0,06 | >0,06 |
| Acinetobacter baumanii | 0,03-0,25 | 0,13-1 | 0,5-16 | 1 | 4-8 | 8 | 16 |
| Acinetobacter calcoaceticus | 0,06-0,25 | 0,03-0,25 | 0,5-16 | 1 | 4-8 | 8 | 16 |
| Pseudomonas aeruginosa | 8->32 | 1-8 | 2-16 | 4-16 | 8-16 | 1-2 | 1-8 |
| Burkholderia cepacia | >128 | >128 | 4-16 | - | 1,56-4 | 0,25 | 0,52 |
| Campylobacter spp. | 0,5 | 0,12-1 | 0,25 | 1,5-2 | 1,56-4 | - | - |
Примечание
AMP-S - ампициллин-чувствительные штаммы;
CAZ-S - цефтазидим-чувствительные штаммы;
Таблица 4
Активность моксифлоксацина и ципрофлоксацина in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении клинических штаммов анаэробных бактерий
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Ципрофлоксацин |
| Bacteroides fragilis | 0,25-2 | 8 |
| Bacteroides spp. | 2-4 | 8-16 |
| Fusobacterium spp. | 0,25-1 | 2-4 |
| Prevotella spp. | 0,5-2 | 2 |
| Veillonella parvula | 0,25 | 1-4 |
| Actinomyces spp. | 0,2 | 0,5 |
| Clostridium perfringens | 0,5 | 1-2 |
| Clostridium spp. | 0,25-1 | 2 |
| Clostridium difficile | 2 | 32 |
| Peptostreptococcus spp. | 0,12-2 | 0,5-8 |
| Propionibacterium acnes | 0,25 | - |
Таблица 5
Активность фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении атипичных внутриклеточных микроорганизмов
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Офлоксацин | Пефлоксацин | Ломефлоксацин |
| Clamydia pneumoniae | 0,06 | 1 | - | - |
| Clamydia trachomatis | 0,06-0,12 | 2 | - | 2-4 |
| Chlamydia psittaci | 0,06 | 1-2 | - | - |
| Mycoplasma pneumoniae | 0,12 | 1 | - | 8 |
| Mycoplasma hominis | 0,06 | 0,5 | 4 | 2-8 |
| Ureaplasma urealyticum | 0,25 | 4 | 4 | 8 |
| Legionella pneumophila | 0,06 | 0,05 | - | 1-2 |
Таблица 6
Активность моксифлоксацина и других фторхинолонов in vitro (МИК90 , мг/л) в отношении микобактерий
| Микроорганизм | Моксифлоксацин | Офлоксацин | Левофлоксацин | Спарфлоксацин | Ломефлоксацин | Ципрофлоксацин |
| Mycobacterium tuberculosis | 0,25 | 0,5-1 | 0,25 | 0,06-0,5 | 2 | 0,25-0,2 |
| Mycobacterium tuberculosis M-Res | 0,5 | - | 0,25 | 0,125 | - | - |
| Mycobacterium avium-intracellulare | 1-4 | 2-16 | 8 | 1-8 | 8 | 18 |
| Mycobacterium kansasii | 0,06-0,125 | 0,5-2 | 4 | 0,12-2 | 0,5 | - |
Примечание.
M-Res - штаммы с множественной устойчивостью
Как уже указывалось выше, спектр действия хинолонов I поколения ограничивается влиянием на некоторые грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae. У II поколения хинолонов (ранние фторхинолоны) значительно возросла активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов, в том числе множественно-резистентных, а также золотистых стафилококков. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза. Недостатком препаратов II поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов.
С момента внедрения в клинику и по настоящее время лидирующее положение занимают четыре монофторированных представителя II поколения фторхинолонов: ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин и норфлоксацин. Большим достоинством первых трех препаратов является наличие у них двух лекарственных форм - для приема внутрь и для внутривенного введения. Достаточно широко применяемым препаратом II поколения является также дифторхинолон ломефлоксацин.
Ципрофлоксацин (ципробай, ципринол) иначе называют «золотым стандартом» фторхинолонов.
Среди фторхинолонов всех поколений он проявляет наиболее высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и синегнойной палочки.
Пефлоксацин (абактал) высоко активен в отношении большинства представителей Enterobacteriaceae, грамотрицательных кокков, а также внутриклеточно расположенных микроорганизмов - микоплазм, легионелл.
Офлоксацин (таривид) по спектру и силе антимикробного действия близок к ципрофлоксацину, однако у него отмечается более высокая активность по отношению к золотистому стафилококку и лучшие фармакокинетические параметры.
Ломефлоксацин (максаквин) - дифторхинолон, имеющий дополнительный атом фтора в 8 положении хинолонового цикла и радикал 3-метилпиперазинил в положении 7. Такое строение препарата не внесло каких-либо заметных корректив в спектр действия, но оптимизировало его фармакокинетические свойства, обеспечило устойчивость молекулы к биотрансформации в организме и практически исключило нежелательные взаимодействия ломефлоксацина с некоторыми другими препаратами. Ломефлоксацин несколько уступает по силе антимикробного действия ципрофлоксацину, но превышает активность офлоксацина. Препарат умеренно активен в отношении стафилококков и практически не действует на стрептококки, в том числе пневмококки, микоплазмы, уреаплазмы и энтерококки. Препарат обладает выраженным постантибиотическим эффектом.
В попытках расширить спектр антимикробного действия фторхинолонов при разработке новых препаратов исследования проводились как в плане синтеза, так и в плане модификации химической структуры соединений путем дополнительного фторирования и введения дополнительных заместителей. При этом наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства являются группы, занимающие позиции 1, 5, 7, 8. Результатом научных изысканий явилось создание фторхинолонов III и IV поколений, антибактериальное действие которых по отношению к грамотрицательным микроорганизмам не уступает действию препаратов II поколения (кроме синегнойной палочки). Что же касается грамположительной флоры (в том числе пневмококков), а также хламидий, микоплазм, микобактерий, то в данном случае новые фторхинолоны существенно превосходят ранние. Кроме того, препараты IV поколения эффективны также в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе в отношении штаммов, устойчивых к действию ранних фторхинолонов. Новые фторхинолоны за активность, проявляемую к респираторным патогенам, а также способность хорошо проникать в слизистую дыхательных путей и секрет бронхов, называют «респираторными».
В клиническую практику постепенно входят такие новые фторхинолоны, как левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин и др.
Левофлоксацин (таваник) - левовращающий изомер офлоксацина сочетает в себе высокую эффективность офлоксацина с устойчивостью молекулы к биотрансформации в организме и возможностью разработки 2-х лекарственных форм. При этом левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина на фоне лучшей переносимости. Препарат активен в отношении энтерококков, синегнойной палочки (но уступает ципрофлоксацину), хламидий, микоплазм, золотистого и эпидермального стафилококков, возбудителя газовой гангрены.
Вполне естественно, что наряду с офлоксацином не был обойден вниманием исследователей и один из активнейших фторхинолонов - ципрофлоксацин. Интенсивные поиски в ряду его аналогов (соединений, имеющих циклопропильный радикал в положении 1) завершились созданием таких фторхинолонов, как спарфлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, клинафлоксацин. Моксифлоксацин и гатифлоксацин имеют в качестве заместителя в положении 8 ОСН3 . Спарфлоксацин является дифторхинолоном (6,8 ФХ) с аминогруппой по положению 5.
Спарфлоксацин (спарфло) эффективнее ципрофлоксацина в отношении грамположительных бактерий (включая штаммы, устойчивые к ципрофлоксацину), хламидий, микоплазм, микобактерий туберкулеза и лепры. Высокая эффективность препарата в отношении микобактерий представляет значительный интерес в комбинированной терапии туберкулеза и лепры. Спарфлоксацин медленно выводится из организма (период полувыведения составляет 16–20 ч.), что позволяет применять его 1 раз в сутки. Препарат не выпускается в инъекционной форме, что несколько ограничивает его применение в клинике .
Близкими по спектру и степени активности являются такие монофторированные аналоги ципрофлоксацина, как моксифлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, ситафлоксацин, грепафлоксацин, клинафлоксацин. Перечисленные препараты традиционно более активны в отношении грамположительных аэробных микроорганизмов, микоплазм, микобактерий (особенно моксифлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин). Гатифлоксацин рассматривается как перспективный препарат для включения в комбинированную терапию туберкулеза. По активности в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов они уступают ципрофлоксацину .
Грепафлоксацин (раксар) - препарат с антисинегнойной активностью, которая приближается к действию ципрофлоксацина. Раксар высоко активен в отношении грамположительных кокков и микоплазм, создает высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, характеризуется длительным выведением из организма .
Моксифлоксацин (авелокс) как и все производные 8-метокси-6-ФХ ингибирует функции одновременно двух ферментов-мишеней для фторхинолонов (топоизомеразы IV и ДНК-гиразы), в связи с чем обладает высокой бактерицидной активностью и повышенной способностью препятствовать отбору резистентных мутантов. Моксифлоксацин высоко активен против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов (включая полирезистентные микроорганизмы), анаэробов и атипичных возбудителей. Препарат является одним из самых активных в отношении стафилококков (в том числе и метициллин-резистентных) фторхинолоном (МИК90 0,015-2 мг/л). По действию на микоплазмы и уреаплазмы превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин, а по действию на хламидии - ципрофлоксацин и офлоксацин. Эффективность препарата против спорообразующих и неспорообразующих анаэробов сравнима с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином. Моксифлоксацин превосходит действие ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина против туберкулезной палочки, проявляя активность также в отношении полирезистентных штаммов микобактерий (МИК90 0,5 мг/л). По силе антипневмококкового эффекта уступает только ситафлоксацину и гемифлоксацину. Препарат имеет только пероральную лекарственную форму, однако предполагается создание и инъекционной формы .
Необходимо отметить, что весьма перспективными в создании новых высокоэффективных препаратов оказались исследования в плане изучения производных нафтиридонкарбоновой кислоты (аналоги налидиксовой кислоты). Первым препаратом в этом ряду был темафлоксацин, затем был получен тровафлоксацин.
Тровафлоксацин (тровак) - спектр действия препарата сопоставим со спектром имипенема. К препарату высоко чувствительны стрептококки, метициллин-чувствительные стафилококки, анаэробы, энтеробактерии, гемофильная палочка. Активность препарата в отношении ряда штаммов синегнойной палочки превышает активность ципрофлоксацина.
Наряду с созданием эффективных препаратов среди фторированных производных велись поисковые исследования и среди хинолонов, не замещенных по положению 6 фтором, которые увенчались получением соединения ВМS264756 с активностью, превышающей моксифлоксацин, другие аналоги ципрофлоксацина и тровафлоксацин, и характеризующегося более оптимальной фармакокинетикой. Данное соединение в опытах на неполовозрелых животных проявляет низкую хондротоксичность и в настоящее время проходит клинические испытания.
Все фторхинолоны быстро и хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Пища, как правило, замедляет всасывание препаратов, но не снижает их биодоступность. Всасывание фторхинолонов нарушается при одновременном приеме антацидов, содержащих алюминий и магний, сукральфата, препаратов железа. Биодоступность для большинства фторхинолонов при приеме внутрь составляет 80–100% (табл. 2), кроме норфлоксацина (20–40%). Максимальная концентрация в крови достигается через 1–2,5 часа. Связь с белками - в пределах 20–50% (норфлоксацин и моксифлоксацин - 10%) .
Фторхинолоны хорошо проникают в ткани и жидкости организма, альвеолярные макрофаги, полиморфно-ядерные лейкоциты, желчевыводящие, дыхательные пути, легкие, слизистую желудочно-кишечного тракта, почки, половые органы, мочу, слюну, мокроту, желчь, альвеолярную жидкость. Хуже препараты проникают в спинномозговую жидкость, однако при менингите показатель проникновения увеличивается. Наиболее высокие показатели проникновения в ЦНС наблюдаются у пефлоксацина, тровафлоксацина. Концентрации фторхинолонов во многих тканях близки к сывороточным или превышают их. Так, например, ломефлоксацин, благодаря своей оптимизированной фармакокинетике, создает концентрацию в органах и тканях, в 2–7 раз превышающую концентрацию в плазме крови.
Все фторхинолоны подвергаются метаболизму с образованием неактивных метаболитов. Препараты медленно выводятся из организма. Период полувыведения для большинства препаратов II поколения составляет 5–9 часов, а для новых фторхинолонов - 10–20 и даже 36 часов (руфлоксацин). Такой длительный период выведения, а также наличие постантибиотического действия позволяет назначать их 2 раза (ранние фторхинолоны) или 1 раз в сутки .
Выводятся фторхинолоны почками путем клубочковой фильтрации и канальциевой секреции, а также с желчью и фекалиями. При этом офлоксацин и ломефлоксацин выводятся главным образом почками, пефлоксацин - с желчью, другие препараты - и почками, и с желчью.
Фторхинолоны - высокоэффективные лекарственные средства. Область применения препаратов второго поколения - как правило, внутрибольничные инфекции различного генеза и локализации: инфекции дыхательных путей, брюшной полости, кожи и мягких тканей, костей и суставов, менингит, кишечные, урогенитальные инфекции, септицемия, бактериемия, некоторые из них применяются в комплексном лечении туберкулеза. Фторхинолоны III–IV поколений являются препаратами выбора в лечении внебольничных инфекций, вызванных пенициллин-резистентными штаммами S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae, M.catarrhalis. Они применяются для лечения инфекций дыхательных путей, костей и мягких тканей, урогенитальных инфекций. Такие препараты, как тровафлоксацин и моксифлоксацин, обладающие очень широким спектром антимикробной активности, включая также анаэробные микроорганизмы и метициллин-резистентные стафилококки, в перспективе могут быть средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре - внебольничной пневмонии тяжелого течения, респираторно-ассоциированной пневмонии, сепсиса, смешанных аэробно-анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.
Фторхинолоны - относительно малотоксичные препараты. Однако и при их применении могут возникать неблагоприятные явления. У некоторых новых препаратов нежелательные побочные эффекты были выявлены не во время экспериментального изучения, а уже в процессе широкого применения в клинике. Развитие побочных эффектов обычно связано с изменением структуры отдельных препаратов (табл. 7).
Таблица 7
Зависимость токсических эффектов фторхинолонов от положения заместителей в хинолоновом цикле молекулы
| Положение заместителя в цикле | Риск токсических эффектов | Растворимость | |||
| Фототоксичность* | Гепатотоксичность | Взаимодействие с теофиллином | ЦНС-эффекты | ||
| N1 | - | + | + | - | - |
| C5 | + | + | - | - | - |
| C6 (в том числе положение основного атома фтора) | - | - | - | - | - |
| С7 | - | ++ | + | ++ | ++ |
| Х8 | ++ | ++ | - | - | ++ |
Примечание
* - главным образом при введении фтора
Наиболее часто (3–6% больных) возникают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, изменения вкуса, диарея, боли в животе и др.) и центральной нервной системы (1–4% больных) - головная боль, головокружение, раздражительность, нарушение сна; развитие судорог в основном наблюдается у больных, предрасположенных к ним (эпилепсия, гипоксия, черепно-мозговая травма, одновременное назначение с теофиллином) .
У 0,5–2% принимавших фторхинолоны возникали аллергические реакции вплоть до развития анафилактического шока (при внутривенном введении препаратов). При применении фторхинолонов возможны также такие редкие побочные реакции, как тендиниты и тендовагиниты, связанные с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилия (необходима отмена препарата, возможны разрывы сухожилий в основном у лиц пожилого возраста). Чаще всего данное осложнение вызывает пефлоксацин. К редким побочным эффектам необходимо также отнести псевдомембранозный колит, кандидоз, транзиторный интерстициальный нефрит и кристаллурию .
Нежелательные явления со стороны печени отмечались у 2–3% больных, получавших фторхинолоны . Как правило, гепатотоксическое действие проявляется повышением уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, который нормализуется после отмены препаратов. Однако при применении фторхинолонов могут встречаться случаи более тяжелого поражения печени и желчевыводящих путей, такие как гепатит, некроз печени, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха. Гепатотоксическое действие чаще всего возникает при применении новых фторхинолонов. Наибольшим гепатотоксическим эффектом обладает тровафлоксацин (9% больных) . Под действием препарата уровень трансаминаз в крови может повышаться в 3 и более раз выше нормы . Кроме того, в процессе уже широкого применения тровафлоксацина у 140 взрослых больных с тяжелыми формами инфекций были зарегистрированы гепатиты различной степени тяжести, некоторые даже со смертельным исходом.
В связи с этим в июне 1999 года Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) было вынуждено рекомендовать назначение тровафлоксацина лишь пациентам с серьезными или опасными для жизни инфекционными заболеваниями и только при условии стационарного лечения. В Европе же тровафлоксацин полностью запрещен к применению.
При действии на сердечно-сосудистую систему необходимо отметить способность фторхинолонов удлинять интервал QT на ЭКГ. Изменение интервала QT регистрируется в эксперименте у всех фторхинолонов и является дозозависимым. Однако у ранних фторхинолонов этот эффект возникает при действии очень высоких доз, тогда как новые фторхинолоны могут его проявлять в низких дозах . Возникновение пароксизмальных желудочковых тахиаритмий и других тяжелых желудочковых аритмий характерно для спарфлоксацина, грепафлоксацина, гатифлоксацина и в меньшей степени моксифлоксацина и левофлоксацина . Так, например, в процессе широкого клинического применения грепафлоксацина наблюдалось 7 случаев неожиданных летальных исходов, сопровождавшихся нарушением сердечного ритма, в связи с чем в 1999 году препарат был отозван с фармацевтического рынка фирмой-разработчиком . В клинической практике удлинение интервала QT при терапии фторхинолонами является редким явлением и составляет всего 0,01–0,001% случаев . Несмотря на это фторхинолоны следует назначать с осторожностью пациентам, страдающим тяжелой сердечно-сосудистой патологией, а также при комбинации этих средств с препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QT: антиаритмиками (хинидин, соталол, амиодарон), антигистаминными (терфенадин, астемизол), психотропными (флуоксетин), макролидами, ко-тримоксазолом, имидазолами и сходными с хинолонами противомалярийными препаратами.
Фторхинолоны обладают фототоксичностью. В наибольшей степени это действие выражено у трифторхинолона флероксацина, дифторхинолонов спарфлоксацина и ломефлоксацина, а также у монофторированного препарата клинафлоксацина. Развитие фотоэффекта связывается с возможной деструкцией молекулы фторхинолона под влиянием УФ-облучения, индукцией свободных радикалов и, как следствие, повреждением кожи. Необходимо отметить, что клинафлоксацин, обладающий наибольшей фототоксичностью (очевидно в связи с наличием хлора в положении 8 хинолонового цикла), в настоящее время не рекомендуется к применению.
Влияние фторхинолонов на систему крови было обнаружено при применении трифторхинолона темафлоксацина уже после разрешения широкого применения препарата. Синдромокомплекс, вызываемый темафлоксацином, в последствии названный «синдромом темафлоксацина», регистрировался только при применении этого препарата и заключался в развитии тяжелых реакций, связанных с нарушением свертываемости крови в сочетании с почечной недостаточностью и последующим развитием летального исхода. Это предопределило судьбу препарата, который был исключен из номенклатуры лекарственных средств в 1993 году.
Общеизвестно, что фторхинолоны имеют в применении возрастные ограничения. Это связано с наличием артротоксических эффектов, выявленных в эксперименте у неполовозрелых животных (собаки). Однако в течение последних 12 лет фторхинолоны были успешно применены для лечения детей по жизненным показаниям при тяжелых бактериальных инфекциях и неэффективности предшествующей антибактериальной терапии. При этом препараты назначались в широком возрастном диапазоне - от новорожденных до подростков. Наиболее часто педиатрами назначались ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин. В результате применения фторхинолонов не было выявлено специфических патологических изменений в ткани хряща у детей в сравнении с контрольными группами . Существует мнение, что возможность развития артропатий возникает при наличии суставной патологии в анамнезе или как проявление аллергической реакции . Среди новых фторхинолонов планируется клиническое изучение моксифлоксацина в инъекционной лекарственной форме для детей.
Фторхинолоны могут влиять на систему цитохром Р-450 и метаболизм метилксантинов (теофиллина, кофеина). Наиболее выраженное действие оказывают эноксацин, угнетающий клиренс теофиллина на 45–75%, менее выраженное - ципрофлоксацин и пефлоксацин (18–32% и 18–31% соответственно) . Офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, спарфлоксацин, руфлоксацин, темафлоксацин, тровафлоксацин, моксифлоксацин не влияют на метаболизм теофиллина.
В заключение необходимо отметить, что класс фторхинолонов не исчерпал своих возможностей и представляет большой интерес для клинической практики и исследований по получению новых высокоэффективных соединений для лечения тяжелых госпитальных и негоспитальных инфекций различной локализации.
Литература
- Бондарева Н. С., Буданов С. В. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 8.- С. 28–33.
- Мавров И. И., Мавров Г. И. // Еженедельник «Аптека».- 2000.- № 7 (228).
- Навашин П. С., Смирнова Л. Б. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 12.- С. 30–38.
- Страчунский Л. С., Кречикова В. А. // КМАХ.- 2001.- Т. 3.- № 3.- С. 24–34.
- Падейская Е. Н., Яковлев В. П. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 10.- С. 23–32.
- Падейская Е. Н. // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- № 11.- С. 38–44.
- Падейская Е. Н. // Профилактика, диагностика и фармакотерапия некоторых инфекционных заболеваний: Лекции для практического врача.- Москва, 2002.- С. 64–73.
- Яковлев С. В., Мохов О. И. // Инфекции и антимикробная терапия.- 2000.- Т. 2.- № 4.- С. 32–44.
- Яковлев С. В. // Русский медицинский журнал.- 1997.- Т. 5.- № 21.- С. 18–30.
- Яковлев С. В. // Лечащий врач.- 2001.- № 2.- С. 4–8.
- Baill P.// Jonal of Antimicrobial Chemotherapy.- 2000.- 45(5).- P. 557–9.
- Lipsky B. A., Baker C. A.// Clinical Infections.- 1999.- Vol.28.- № 2.- P. 352–64.
- Quintiliani R., Owens R. Jr., Grant E.// Infect Dis Clin Pract.- 1999.- 8 (Suppl 1).- P. 28–41.
Препараты группы хинолонов впервые начали использоваться в клинической практике в начале 60-х годов. Механизм действия кардинально отличается от других АМП, за счет чего они проявляют активность по отношению устойчивых (в т.ч. полирезистентных) штаммов микроорганизмов. В класс хинолов входят две основные группы ЛС, которые имеют принципиальные различия по фармакокинетике, активности, структуре, широте показаний к использованию: фторхинолоны и нефторированные хинолоны. В основе классификации фторхинолонов лежит время введения в практику новых препаратов, отличающихся улучшенными антимикробными свойствами. Рабочая классификация хинолонов (предложена R. Quintiliani в 1999г) разделяет их на 4 поколения:
I поколение фторхинолонов
:
- пипемидовая (пипемидиевая) кислота;
- оксолиновая кислота;
- налидиксовая кислота.
II поколение фторхинолонов
:
- ципрофлоксацин;
- пефлоксацин;
- офлоксацин;
- норфлоксацин;
- ломефлоксацин.
III поколение фторхинолонов
:
- спарфлоксацин;
- левофлоксацин.
IV поколение фторхинолонов (респираторные):
- моксифлоксацин.
Данные препараты прошли регистрацию в России. В других странах применяются и другие препараты класса хинолонов, в основном фторхинолоны.
На грамотрицательную флору преимущественно действуют хинолоны I поколения, которые не создают высокие концентрации в тканях и крови.
Для клинического использования разрешены с начала 80 годов прошлого века (II поколение), характеризуются широким кругом антимикробной активности (в т.ч. стафилококки), имеют высокую бактерицидную активность и хорошую фармакокинетику, благодаря чему их применяют при лечении инфекций различной локализации. Фторхинолоны, которые впервые были применены в середине 90-х годов (III и IV поколение), имеют более высокую активность по отношению грамположительных бактерий (в первую очередь пневмококков), анаэробов (IV поколение), внутриклеточных патогенов, а также имеют еще более высокую фармакокинетику. Поскольку ряд препаратов лек. форм для введения в/в и перорального приема отличается высокой биодоступностью, можно проводить ступенчатую терапию, которая будет клинически эффективной, но при этом намного дешевле парентеральной.
Фторхинолоны имеют высокую бактерицидную активность, поэтому для ряда препаратов (норфлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) стала возможным разработка лекарственных форм для применения местно в виде ушных и глазных капель.
Хинолоны действуют бактерицидно. Препараты ингибируют два фермента клетки микроба, важных для жизни: это топоизомеразу IV и ДНК-гиразу. Под воздействием хинолонов нарушается синтез ДНК.
Рис.
Спектр активности
В основном действие нефторированных хинолонов распространяется на грамотрицательные микроорганизмы из семейства Enterobacteriaceae (Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Е.coli), на Neisseria spp. и Haemophillus spp. Клиническое значении пипемидовой и оксолиновой кислоты не имеет смысла, даже несмотря на то, что их активность направлена на S.aureus и некоторые штаммы P.aeruginosa.
У фторхинолонов более расширенный спектр активности. Их активность распространяется на ряд грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинство штаммов грамотрицательных бактерий, включая Е.coli и энтеротоксигенные штаммы), Listeria spp., Brucella spp., Legionella spp., Pseudomonas spp., Pasteurella spp., Neisseria spp., Haemophilus spp., Vibrio spp., M.morganii, Citrobacter spp., Providencia spp., Serratia spp., Proteus spp., Klebsiella spp, Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.
Также фторхинолоны (как правило), проявляют активность по отношению бактерий, резистентных к хинолонам I поколения. Высокая активность фторхинолонов III и, особенно, IV поколения направлена на пневмококки (более активны по сравнению с препаратами II поколения), внутриклеточные возбудители (Mycoplasma spp., M.tuberculosis, Chlamydia spp.), анаэробные бактерии (моксифлоксацин), быстрорастущие атипичные микобактерии (M.avium и т.д.). При этом действие на грамотрицательные бактерии не ослабляется. Эти препараты имеют важное свойство: активность по отношению ряда бактерий, проявляющих резистентность к фторхинолонам II поколения. Данная высокая активность в отношении возбудителей бактериальных инфекций НДП и ВДП стала причиной названия таких фторхинолонов «респираторными».
Фторхинолоны в различной степени проявляют чувствительность к энтерококкам, U.urealyticum, H.pylori, Campylobacter spp., Corynebacterium spp.
Фармакокинетика
У всех хинолонов наблюдается хорошая всасываемость в ЖКТ. При приеме пищи всасывание замедляется, но не существенно изменяется биодоступность хинолонов. Максимальные концентрации в крови в среднем достигаются спустя 1-3 ч после перорального приема. У препаратов есть способность проникать в плаценту и в грудное молоко. Вывод осуществляется преимущественно через почки, высокие концентрации наблюдаются в моче. Частичный вывод осуществляется с желчью.
У хинолонов I поколения отсутствует способность создавать терапевтические концентрации в крови, тканях и органах. Оксолиновая и налидиксовая кислоты интенсивно биотрансформируются, преимущественно выводятся в виде неактивных и активных метаболитов. Метаболизм пипемидовой кислоты осуществляется в малой дозе, вывод – в неизменном виде. Налидиксовая кислота имеет период полувыведения от 1 до 2,5 ч; пипемидовая кислота – от 3 до 4 ч; оксолиновая кислота – от 6 до 7 ч. Через 3-4 часа (в среднем) в моче создаются максимальные концентрации.
Выведение хинолонов существенно замедляется в случае нарушения функции почек.
Фторхинолоны, по сравнению с нефторированными хинолонами, отличаются большим объемом распределения, способностью создавать высокие концентрации в тканях и органах, способностью проникать внутрь клеток. Исключением является норфлоксацин (наиболее высокие уровни отмечаются в предстательной железе, МВП и кишечнике). Моксифлоксацин, спарфлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин характеризуются наибольшими тканевыми концентрациями. У пефлоксацина, левофлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацин достигаются терапевтические концентрации при прохождении через ГЭБ.
Физико-химические свойства препарата влияют на степень метаболизма: биотрансформация наиболее активно выражена у пефлоксацина, с наименьшей активностью – у левофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина. От 3-4 до 15-28% от принятой дозы выводится с калом.
Различные фторхинолоны имеют определенные периоды полувыведения – от 3-4 часов (норфлоксацин) до 12-14 часов (моксифлоксацин, пефлоксацин) и до 18-20 часов (как у спарфлоксацина).
Нарушение функции почек в наибольшей степени влияет на удлинение периода полувыведения ломефлоксацина, левофлоксацина и офлоксацина. В случае тяжелой почечной недостаточности следует откорректировать режим дозирования всех фторхинолонов. В случае тяжелых нарушений работы печени может возникнуть необходимость в коррекции дозирования пефлоксацина.
При проведении гемодиализа наблюдается удаление фторхиноловов в незначительных количествах – офлоксацин удаляется на 10-30 %, остальные препараты – менее 10 %.
Нежелательные реакции
Для всех хинолонов нежелательные реакции общие.
Аллергические реакции
: фотосенсибилизация (наиболее характерна для спарфлоксацина и ломефлоксацина); ангионевротический отек, зуд, высыпания.
ЦНС
: судороги, тремор, парестезии, нарушение зрения, головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, ототоксичность.
ЖКТ
: диарея, рвота, тошнота, отсутствие аппетита, боли в эпигастральной области, изжога.
для хинолонов I поколения
Печень
: гепатит, холестатическая желтуха.
Гематологические реакции
: гемолитическая анемия (в случае дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); лейкопения, тромбоцитопения.
Нежелательные реакции, характерные для фторхинолонов (в редких и очень редких случаях)
Сердце
: удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Почки
: транзиторный нефрит, кристаллурия.
Опорно-двигательный аппарат
: разрыв сухожилий, тендовагинит, тендинит, миалгия, артралгия, артропатия.
Другие
: наиболее часто встречающиеся – псевдомембранозный колит, вагинальный кандидоз и/или кандидоз слизистой оболочки ротовой полости.
Показания
Хинолоны I поколения
применяются при:
- кишечных инфекциях (шигеллезе, бактериальных энтероколитах (налидиксовая кислота));
- инфекциях МВП (остром цистите, противорецидивной терапии при хронических формах инфекций). В случае острого пиелонефрита применять не следует.
Применяются при:
- сепсисе;
- гонореи;
- инфекциях глаз;
- инфекциях суставов, костей, мягких тканей и кожи;
- простатите;
- инфекциях МВП (пиелонефрите, цистите);
- инфекциях органов малого таза;
- интраабдоминальных инфекциях;
- сибирской язве;
- кишечных инфекциях (холере, иерсиниозе, генерализованном сальмонеллезе, брюшном тифе, шигеллезе);
- инфекциях НДП: легионеллезе, нозокомиальной и внебольничной пневмонии, обострении хронического бронхита;
- инфекциях ВДП: злокачественном наружном отите, синусите (особенно спровоцированном полирезистентными штаммами);
- нейтропенической лихорадке;
- менингите, спровоцированном грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин);
- бактериальных инфекциях у пациентов с муковисцидозом;
- туберкулезе (ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин в комбинированной терапии при туберкулезе с лекарственной устойчивостью).
Использование норфлоксацина, с учетом особенностей фармакокинетики, ограничено лечением кишечных инфекций, простатита и инфекций МВП.
Противопоказания
Для всех хинолонов
- период беременности;
- дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы;
- аллергические проявления после приема препаратов группы хинолонов.
Дополнительные противопоказания для хинолонов I поколения
:
- тяжелый церебральный атеросклероз;
- тяжелые нарушения функций почек и печени.
Дополнительные противопоказания для всех препаратов - фторхинолонов:
- период лактации;
- детский возраст.
Предупреждения
Аллергия. Проявляются перекрестные аллергические реакции ко всем хинолонам.
Беременность. Отсутствуют достоверные клинические данные о токсическом влиянии хинолонов на плод. В единичных случаях были отмечены гидроцефалия, повышение внутричерепного давления, выбухание родничка у новорожденных, матерям которых при беременности назначали налидиксовую кислоту. Был проведен эксперимент, в результате которого у неполовозрелых животных при применении всех хинолонов развилась артропатия – поэтому при беременности прием всех хинолонов не рекомендуется.
Период лактации. Хинолоны способны проникать в грудное молоко в небольших количествах. Существуют сведения о том, что у новорожденных, матери которых употребляли при лактации налидиксовую кислоту, была обнаружена гемолитическая анемия. Результат эксперимента показал, что хинолоны вызывают артропатию у неполовозрелых животных – поэтому в период назначения хинолонов кормящим матерям ребенок должен быть переведен на искусственное вскармливание.
Педиатрия . Экспериментальные данные показали, что не рекомендуется принимать хинолоны в период формирования костно-суставной системы. Налидиксовую кислоту запрещается назначать детям до 3 мес., пипемидовую – до 1 года, оксолиновую – до 2 лет.
Не рекомендуется назначать фторхинолоны детям и подросткам. Исключение составляет применение по жизненно важным показаниям – инфекции при нейтропении; тяжелые инфекционные заболевания различной локализации на фоне полирезистентных штаммов бактерий; обострение инфекции при муковисцидозе (клинический опыт, а также специальные исследования по применению фторхинолонов показал, что риски повреждения у детей и подростков костно-суставной системы не обоснованы).
Гериатрия . После приема фторхинолонов, особенно совместно с глюкокортикоидами, пожилые люди рискуют получить разрыв сухожилий.
Острая порфирия . Прием хинолонов не рекомендуется пациентам с наличием острой порфирии, поскольку эксперимент на животных показал, что они способны создавать порфириногенный эффект.
Заболевания ЦНС . Пациенты с судорожными синдромами в анамнезе не должны получать в назначение хинолоны, поскольку они действуют возбуждающе на ЦНС. Больные с нарушениями мозгового кровообращения, паркинсонизмом и эпилепсий отличаются повышенным риском развития судорог. Использование налидиксовой кислоты может стать причиной повышения давления внутри черепа.
Нарушения функции печени и почек. В случае печеночной и почечной недостаточности запрещается прием хинолонов I поколения – в результате кумуляции ЛС и их метаболитов возрастает риск токсических эффектов. При тяжелой почечной недостаточности следует корректировать дозы фторхинолонов.
Лекарственные взаимодействия фторхинолонов
Совместный прием с антацидами и др. ЛС, в состав которых входят ионы висмута, железа, цинка, магния, может наблюдаться снижение биодоступности хинолонов в результате получения хелатных комплексов без способности всасываться.
При приеме с пипемидовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином и пефлоксацином может замедляться элиминация метилксантинов (кофеин, теофиллин) и повышаться риск их токсического проявления.
Хинолоны являются антагонистами производных нитрофурана – не рекомендуется комбинация данных препаратов.
В случае совместного назначения с НПВС, производными метилксантинами и нитроимидазола, повышается риск развития нейротоксических эффектов хинолонов.
Метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени может быть нарушен воздействием хинолонов I поколения, норфлоксацином и ципрофлоксацином, в результате чего увеличивается протромбиновое время и риск кровотечений. Если все-таки необходим одновременный прием, то дозы антикоагулянтов должны быть откорректированы (если потребуется).
Одновременный прием с глюкокортикоидами повышает риск разрыва сухожилий (в особенности у пациентов преклонного возраста).
Совместный прием с циметидином и азлоциллином приводит к понижению канальцевой секреции, а, следовательно, и к замедлению элиминации фторхинолонов и повышению их концентрации в крови.
Использование пофлоксацина, норфлоксацина и ципрофлоксацина одновременно с ЛС, которые ощелачивают мочу (натрия бикарбонат, цитраты, ингибиторы карбоангидразы) становится причиной увеличения риска нефтороксических эффектов и кристаллурии.
Информация для пациентов
Принимать хинолоны внутрь, запивая обильно водой, не менее, чем за 2 часа до или через 6 часов после употребления препаратов висмута, цинка, железа и антацидов.
Запрещается употреблять просроченные препараты.
На протяжении всего курса терапии строго соблюдать схему лечения и режим, принимать дозы через равные временные промежутки, не пропускать употребление очередной дозы. Если доза была пропущена, то употребить ее как можно раньше, если скоро наступит время приема очередной дозы, то пропущенную не принимать. Дозировку не удваивать. Выдерживать длительность лечения.
Во время терапии выпивать достаточное количество жидкости (1,2-1,5 л в сутки).
Во время употребления препаратов и на протяжении не менее 3 дней после окончания терапии не попадать под прямые солнечные и ультрафиолетовые лучи.
Если улучшений нет на протяжении нескольких дней или же появляются новые симптомы, то получить консультацию лечащего врача. В случае появления боли в сухожилиях необходимо пораженному суставу обеспечить покой и обратиться к врачу.