Факторы неспецифической резистентности организма. Механизмы неспецифической резистентности

Для удобства изучения целесообразно условно разделить все факторы и механизмы естественной резистентности на общие, клеточные (тканевые) и гуморальные.
Среди общих механизмов, играющих важную роль в защите от инфекции, необходимо назвать следующие:

1. характер общей реактивности организма. Последняя может быть нормальной, повышенной, пониженной, вплоть до полной ареактивности. Эти особенности в каждом конкретном случае по-разному влияют на восприимчивость к инфекции и развитие инфекционного процесса;
2. воспалительная реакция, способствующая ограничению и ликвидации очага инфекции;
3. температурная реакция, в ряде случаев инактивирующая возбудителей инфекции. Известно, например, что репродукция некоторых вирусов задерживается при температуре выше 37 °С;
4. изменение обмена веществ и pH тканей в сторону, неблагоприятную для возбудителя;
5. возбуждение или торможение соответствующих отделов ЦНС;
6. секреторная и экскреторная функции организма: выделение микроорганизмов с мочой, мокротой при кашле и т. д.;
7. защитное влияние нормальной микрофлоры организма.

Клеточные (тканевые) факторы и механизмы естественной резистентности обеспечивают защиту от проникновения возбудителя во внутреннюю среду и уничтожение его внутри организма. К ним относятся: 1) кожа, которая является прочным механическим барьером, препятствующим проникновению микробов внутрь организма. Удаление микробов с поверхности кожи происходит при отторжении ороговевших слоев эпидермиса, с экскретом сальных и потовых желез. Кожа представляет собой не только механический барьер, но обладает и бактерицидными свойствами, обусловленными действием молочной и жирных кислот, ферментами, выделяемыми потовыми и сальными железами, а также содержащимся в потовых железах секреторным иммуноглобулином класса А; 2) слизистые оболочки носоглотки, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта осуществляют более сложную функцию. Кроме механической защиты, очень выражено их бактерицидное действие, которое связано с наличием в секрете особого фермента - лизоцима, секреторного иммуноглобулина А, альвеолярных макрофагов, а у слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта - еще и действием соляной кислоты, ферментов; 3) барьерная функция лимфатического аппарата, ограничивающая распространение возбудителя из очага инфекции. У новорожденных детей в связи с функциональной слабостью лимфатического аппарата наблюдается склонность к генерализации инфекции; 4) фагоцитоз - важнейшая клеточная защитная реакция. Клетки организма, участвующие в фагоцитозе, были названы фагоцитами. Фагоцитирующие клетки организма делятся на макрофаги и микрофаги. Макрофаги по классификации ВОЗ (1972) объединены в мононуклеарную фагоцитарную систему (МФС), куда отнесены клетки костномозгового происхождения, обладающие активной подвижностью, способностью прилипать к стеклу и интенсивно осуществлять фагоцитоз. В эту группу входят: промоноциты костного мозга, моноциты крови, макрофаги (к которым относятся гистиоциты), звездчатые ретикулоэндотелиоциты (купферов- ские клетки печени), свободные и фиксированные макрофаги селезенки, лимфатических узлов, серозных полостей.
Процесс фагоцитоза представляется достаточно сложным и состоит из нескольких фаз. Первая фаза - активное движение фагоцита к чужеродным частицам - хемотаксис, которое осуществляется с помощью псевдоподий, состоящих из гнал оплазмы, в ответ на возбуждение клетки чужеродными агентами (бактерии, простейшие, их продукты, токсины и т. п.). Перед началом движения в клетке отмечается усиление процессов гликолиза. Хемотаксис активизируется компонентами комплемента (СЗ, С5, С6), а также действием лимфокинов, сериновой эстеразы, ионов кальция и магния, продуктов расщепления, коагулированных альбуминов и различных компонентов мембран клетки в воспалительном очаге.
Эти факторы активируют также ферменты лизосом фагоцитов. Лизосомы - это внутриклеточные гранулы, ограниченные цитоплазматической мембраной и содержащие набор ферментов, служащих для внутриклеточного переваривания объектов фагоцитоза. Независимо от лизосомальных ферментов сами фагоцитирующие клетки выделяют наружу ряд веществ ферментной природы, таких как глюкуронидаза, мие- лопероксидаза, кислая фосфатаза, которые инактивируют бактерии уже на поверхности клетки. Вторая фаза - прилипание (аттракция) фагоцитируемой частицы к поверхности фагоцита. После нее начинается третья фаза - поглощение, когда на месте соприкосновения фагоцита с чужеродной частицей образуется фагосома, окружающая объект фагоцитоза, которая втягивается затем внутрь клетки.
Микроорганизмы, находящиеся в фагосоме, погибают под действием бактерицидных веществ клетки (лизоцима, перекиси водорода), а также в результате избытка молочной кислоты и изменений pH, возникающих в фагоците в результате усиления анаэробного гликолиза (pH 6,0). После этого начинается четвертая фаза - переваривание, при которой фагосома с микробами сливается с лизосомой и образуется фаголи- зосома (пищеварительная вакуоль). В ней происходит расщепление фагоцитированного объекта с помощью набора лизосомальных ферментов.
Гуморальные факторы неспецифической резистентности, как показывает само название, содержатся в жидкостях организма (слезы, слюна, грудное молоко, сыворотка крови). К ним в настоящее время относят: комплемент, лизоцим, р-ли- зины, систему пропердина, лейкины, плакины, гистоген, интерферон, нормальные антитела и др. Остановимся на некоторых из них.
Комплемент (от латинского слова complementum - дополнение) - сложный по строению белок, состоящий из 11 компонентов - сывороточных глобулинов, продуцируемых макрофагами печени, селезенки, костного мозга, легких. Это дополнительный литический фактор, участвующий в разрушении чужеродных агентов. Комплемент принято обозначать буквой С, отдельные его компоненты - дополнительно арабскими цифрами (Cl, С2 и т. д.). В сыворотке крови и тканевых жидкостях компоненты комплемента находятся в неактивном состоянии и не связаны друг с другом. Активация системы комплемента начинается после образования иммунного комплекса антиген - антитело. В организме комплемент обладает большим диапазоном биологического действия. Число известных реакций, протекающих с участием комплемента, непрерывно возрастает. Например, компонент СЗ обладает значительными опсонизирующими свойствами, способствуя фагоцитозу бактерий; С5 играет ведущую роль в хемотаксисе и способствует инфильтрации нейтрофилов в очаге воспаления и т. д.
Лизоцим - это фермент, вызываемый также мурамидазой, широко распространен в природе и содержится в клетках и жидкостях разнообразных организмов. Он обнаружен в относительно высоких концентрациях в яичном белке, в сыворотке крови человека, слезной жидкости, слюне, мокроте, секрете носовых полостей и т. д. Антимикробное действие лизоцима связано с его способностью расщеплять гликозифазные связи в молекуле муреина, входящего в состав клеточной стенки микроорганизмов.
Р-Лизины - один из бактерицидных факторов неспецифической резистентности и играет большую роль в естественной защите организма от микробов, р-Лизины найдены в сыворотке крови человека и многих животных, их происхождение связано с тромбоцитами. Губительно они действуют на грамположительные бациллы, в частности антракоиды.
Пропердин представляет особый белок сыворотки у теплокровных животных и человека. Его бактерицидное действие проявляется в комплексе с комплементом и ионами магния.
Лейкины - вещества, выделенные из лейкоцитов, обнаружены в сыворотке крови в незначительных количествах, однако оказывают выраженное бактерицидное действие.
Аналогичные вещества были выделены из тромбоцитов и названы плакинами.
Кроме этих субстанций, в крови и жидкостях организма обнаружены другие вещества, получившие название ингибиторов. Они задерживают рост и развитие микроорганизмов, главным образом вирусов.
Интерферон - низкомолекулярный белок, вырабатываемый клетками тканей с целью подавления репродукции вируса внутри клетки.
Таким образом, гуморальные факторы иммунитета довольно многообразны. В организме они действуют сочетанно, оказывая бактерицидное и ингибирующее действие на различные микробы.
Основные механизмы неспецифической резистентности развиваются постепенно, и показатели, характеризующие их, достигают средней нормы взрослых в разные сроки. Так, суммарная бактерицидная активность сыворотки крови у ребенка первых дней жизни очень низкая, но сравнительно быстро, к концу 2-4-й недели, достигает обычной нормы.
Комплементарная активность в первые дни рождения очень низка. Однако содержание комплемента быстро увеличивается и уже на 2-4-й неделе жизни нередко достигает уровня взрослых. Содержание р-лизинов и пропердина на ранних этапах онтогенеза также снижено, достигая средних норм взрослого к 2-3 годам.
У новорожденных отмечается низкое содержание лизоцима и нормальных антител, которые в основном являются материнскими и поступают в организм ребенка трансплацентарно. Таким образом, можно заключить, что у детей раннего возраста активность гуморальных факторов защиты понижена.
Развитие клеточных механизмов защиты также имеет возрастные особенности. Фагоцитарная реакция у новорожденных детей слабая. Она характеризуется инертностью фазы захвата, которая тем более растянута, чем меньше ребенок. Так, скорость поглощения лейкоцитами бактерий у детей первых б мес жизни в несколько раз меньше, чем у взрослых. Завершенность фагоцитоза менее выражена. Этому способствует и слабая опсонизирующая активность сыворотки крови. Эмбрионы млекопитающих и человека имеют низкую чувствительность (толерантность), к чужеродным веществам, токсинам бактерий. Исключение составляет стафилококковый токсин, к которому очень высоко чувствительны новорожденные дети. Отчасти с этими особенностями связано ослабление воспалительной реакции, которая либо совсем не возникает, либо выражена очень слабо.
Иммунологическая реактивность организма. Антигены. Известны следующие основные формы реакций организма, из которых складывается иммунологическая реактивность: продукция антител, гиперчувствительность немедленного типа, ги- перчувствительностъ замедленного типа, иммунологическая память и иммунологическая толерантность.
Пусковым моментом, включающим систему иммунологических реакций, является встреча организма с веществом антигенной природы - антигеном.
Антигенами по отношению к данному организму являются все те вещества, которые несут признаки генетически чужеродной информации и при введении в организм вызывают развитие специфических иммунологических реакций. Для организма человека в высшей степени чужеродными являются биохимические продукты микробов и вирусов. Необходимым условием антигенности является макромолекулярность. Как правило, вещества с молекулярной массой меньше 3000 не являются антигенами.
Чем крупнее молекулы, тем сильнее, при прочих равных условиях, антигенные свойства вещества.
Антитела. Основу иммунологической реактивности составляет сложный комплекс иммунологических реакций организма, которые до известной степени условно принято делить на реакции клеточные и гуморальные. Как говорят сами термины, в основе клеточных реакций лежит активное реагирование иммунокомпетентных клеток в ответ на антигенное раздражение.
К гуморальным реакциям относятся те, в которых основным фактором служат антитела, циркулирующие в жидких средах организма.
Согласно определению специального комитета ВОЗ, к антителам относятся белки животного происхождения, образуемые в организме позвоночных клетками лимфоидных органов при введении антигенов и обладающие способностью вступать с ними в специфическую связь.
В 1930 г. было установлено, что антитела представляют собой у-глобулины, по своим свойствам идентичные другим глобулинам, но отличающиеся от них способностью специфически соединяться с соответствующим антигеном.
В настоящее время антитела принято называть иммуноглобулинами (Ig). Известно 5 классов иммуноглобулинов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD с молекулярной массой от 150 000 до 900 000.
Как в филогенетическом, так и в онтогенетическом отношении наиболее ранней и менее специализированной формой антител является IgM. У плода и новорожденных синтезируются преимущественно IgM; кроме того, первичный иммунный ответ также начинается с синтеза иммуноглобулинов этого класса. Это наиболее крупномолекулярный глобулин с молекулярной массой 900 000. Благодаря своей макромолекуляр- ности этот глобулин не проходит через плаценту. Общее количество IgM в сыворотке крови здоровых людей составляет 5-10 % от всех иммуноглобулинов. Содержание IgM значительно повышено у новорожденных детей, перенесших внутриутробно инфекцию.
IgG является основным классом иммуноглобулинов и составляет 70 % всех иммуноглобулинов сыворотки крови. Это «стандартное» антитело млекопитающих, молекулярная масса его 150 000, имеет два центра связывания. В более значительных количествах синтезируется на вторичный антигенный стимул, связывает уже не только корпускулярные, но и растворимые антигены, например экзотоксины микробов. Связывающая способность молекул этого иммуноглобулина в тысячи раз сильнее, чем у IgM. Легко проникает через плаценту, участвуя в иммунологической защите плода и новорожденного. Иммуноглобулины G обладают способностью нейтрализовать многие вирусы, бактерии, токсины, оказывают опсонизи- рующее действие на бактерии. Важной особенностью их является более выраженная, чем у IgM, способность соединяться с гаптенами и полугаптенами, что обеспечивает более высокую специфичность соединения антигена с антителом.
IgA составляет 15-20 % от всех глобулинов. Молекулярная масса - 170 000 или 340 000, в зависимости от вида молекулы. Имеет два вида молекул IgA: сывороточный иммуноглобулин является мономером, молекула которого напоминает IgA. Секреторный глобулин представляет собой полимерную молекулу, как бы удвоенный сывороточный IgA. Он отличается от сывороточного иммуноглобулина. Продуцируется плазматическими клетками слизистых оболочек верхних дыхательных путей, мочеполового и желудочно-кишечного тракта. Содержит особый секреторный или транспортный компонент (S или Т), который синтезируется эпителиальными клетками слизистых желез и присоединяется к молекуле IgA в момент ее прохождения через эпителиальные клетки слизистых. Этот компонент обеспечивает проникновение IgA через слизистые оболочки. Он обнаруживается в свободном состоянии в кишечном содержимом, слюне, секрете дыхательных путей и мочеполового тракта. Секреторный IgA оказывает антивирусное и антибактериальное действие на патогенную флору слизистых оболочек. Особенно велика его защитная роль в материнском молоке. Поступая с молоком матери в желудочно- кишечный тракт ребенка, он защищает слизистую оболочку от проникновения патогенных микроорганизмов. Содержание этого глобулина возрастает у кормящих женщин более чем в 5 раз. Устойчивость слизистых оболочек к инфекции во многом определяется содержанием IgA в секретах слизистых оболочек. У лиц со сниженным содержанием IgA наблюдаются частые простудные заболевания.
IgE - белок с молекулярной массой 200 000, содержится в сыворотке крови в незначительных количествах, менее 1 % от всех иммуноглобулинов. Обладает способностью быстро фиксироваться тканями человека, особенно клетками кожи и слизистых оболочек. В больших количествах обнаруживается у лиц, страдающих аллергиями. При этом антитела класса IgE вырабатываются против веществ со слабыми антигенными свойствами, к которым у нормально реагирующих людей антитела не образуются. Эти антитела называются реагинами. В отличие от других антител они не предипитируют специфический антиген, не связывают комплемент, не проходят через плаценту.
IgD имеют молекулярную массу около 200 000. Присутствуют в сыворотке крови в очень незначительных количествах, не превышающих 1 % по отношению ко всем остальным иммуноглобулинам. Их роль в организме недостаточно выяснена.
Синтез иммуноглобулинов в организме осуществляется им- мунокомпетентными клетками лимфоцитарного ряда, которые трансформируются в плазматические клетки. Это высокоспециализированные клеточные элементы, структура которых обеспечивает выполнение их главной функции - синтез больших количеств белка. В секунду клетка может продуцировать 1000-1500 молекул антител.
Нарушения продукции антител могут быть врожденными и приобретенными. В первом случае мы имеем дело с генетически обусловленной врожденной агаммаглобулинемией, которая характеризуется резко пониженным содержанием иммуноглобулинов или их отсутствием. Приобретенная агаммагло- булинемия возникает в результате повреждения какого-либо из звеньев иммунной системы, ответственной за продукцию антител. Это может быть результатом тяжелой болезни, воздействия экстремальных факторов и т. д.

Гуморальные неспецифические факторы защиты представлены раз-личными белками и пептидами, содержащимися в крови и жидкостях ор-ганизма. Они сами могут обладать антимикробными свойствами или спо-собны активизировать другие гуморальные и клеточные механизмы имму-нитета.

1.1.1. Лизоцим (мурамидаза) – является лизосомальным ферментом, активность которого проявляется в гидролизе –1–4-гликозидной связи полиаминосахаров клеточной стенки преимущественно грамположитель-ных бактерий. Антимикробное действие лизоцима связано с его способно-стью расщеплять гликозидные связи в молекуле N-муреина (полимер – L-ацетил-мурамовой кислоты и N-ацетилглюкозамина), входящего в состав клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных микроорга-низмов. В комбинации с комплементом и некоторыми химическими и фи-зическими факторами лизоцим может лизировать и клетки грамотрица-тельных микроорганизмов. Взаимодействуя с секреторными иммуногло-булинами, лизоцим участвует в формировании местного иммунитета.

1.1.2. Комплемент – система сывороточных белков состоит из более 20 компонентов глобулиновой природы и рассматривается как комплекс проэнзимов, требующих последовательной активации, начиная с первого (классический путь активации), третьего и пятого компонентов (альтерна-тивный путь активации) комплемента. Активированный комплемент, взаи-модействуя с комплексом антиген-антитело, лизирует последний. Кроме цитолиза, комплемент принимает участие в анафилаксии, иммунном при-липании, конглютинации, фагоцитозе, распознавании лимфоцитами анти-генов.

Активация фагоцитоза комплементом осуществляется в результате участия его компонентов С3 и С5 в хемотаксисе и С3 в аттракции (иммун-ном прилипании). Рецепторы для С3 фрагментов имеются также на В-лимфоцитах, которые являются полноценными предшественниками анти-телопродуцирующих клеток при первичном и вторичном иммунном ответе на тимусзависимые и тимуснезависимые антигены.

1.1.3. Пропердин – эуглобулин сыворотки крови, мигрирующий между - и -глобулинами. Он запускает альтернативный путь активации комплемента при помощи сложной системы, включающей 6 факторов. Ак-тиваторами включения альтернативного пути являются иммуноглобулины класса А, эндотоксин, зимозан и другие полисахариды.

Вместе с комплементом пропердин принимает участие в разрушении преимущественно грамотрицательных бактерий, измененных эритроцитов, нейтрализации и инактивации некоторых вирусов.

1.1.4. С-реактивный белок (СРБ) является индуцибельным фактором и относится к группе так называемых острофазных белков плазмы. Свое название он получил за способность связываться с С-полисахаридом кле-точной стенки пневмококка. Представляет собой пентамер кольцевидной формы, состоящий из одинаковых субединиц с молекулярной массой 21000 D. Каждая субъединица СРБ имеет активные центры, связывающие фосфорилхолин, поликатионы, полианионы и галактаны. Фосфорилхолин входит в состав клеточных стенок бактерий и фосфолипидов клеточных мембран. Связанный с мишенью СРБ способен активировать систему ком-племента классическим и альтернативным путем. Комплексы, содержащие СРБ, растворяются комплементом так же, как комплексы антиген-антитело. СРБ является хорошим опсонином и стимулятором подвижности фагоци-тов. Основное место синтеза СРБ – печень, другим местом выработки СРБ являются лимфоидные клетки.

1.1.5. Интерферон (ИФН) – является низкомолекулярным белком, синтезируемым в клетках in vitro и in vivo при действии на них различных чужеродных факторов: вирусов, бактерий, нуклеиновых кислот, синтети-ческих полимеров и т.д. Интерферон определяется как белковый фактор, который не обладает вирусспецифичностью, а активность его в отношении вирусов, по крайней мере в гомологичных клетках, осуществляется с уча-стием клеточного метаболизма, вовлекающего синтез РНК и белка.

В зависимости от места образования и структуры выделяют три типа ИНФ: , , . ИФН- образуется преимущественно В-лимфоцитами и др. (лейкоцитарный, I тип), ИФН- - эпителиальными клетками и фибробла-стами (фибробластный, I тип), -ИФН – иммунными лимфоцитами с уча-стием макрофагов (иммунный, II тип). Антигенные различия ИФН обу-словлены не характером воздействующего индуктора, а именно природой клеток-продуцентов. ИФН делятся не только на 3 вида, но и каждый из них состоит из нескольких отличных друг от друга фракций белков. Согласно международной классификации -ИФН состоит из 12 подвидов. Описано 4 подвида -ИФН и 3 подвида -ИФН.

Продукция ИФН в организме осуществляется в основном лейкоцита-ми, Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, клетками РЭС, эпителиальными клетками слизистых оболочек. Образование ИФН при вирусных инфекци-ях происходит очень быстро, с первых часов заболевания, совпадает по времени с репродукцией вируса и намного опережает появление специфи-ческих иммуноглобулинов, даже IgM. Интерфероны являются частью лимфокинового комплекса и сами, по своей природе – лимфокины. Им-мунный ИФН также как лимфокин образуется Т-лимфоцитами в ответ на антигенную стимуляцию.

1.1.6. Интегральным показателем состояния гуморального звена не-специфической резистентности является бактерицидная активность сы-воротки крови. Она опосредована простыми белками (лактоферрин, трансферрин, интерферон, интерлейкин-1,-6,-8, фактор некроза опухоли, фактор активации тромбоцитов, лизоцим, фибронектины), сложными бел-ками (комплемент, фибринопептиды), белками острой фазы воспаления (гаптоглубин, фибриноген, С-реактивный белок и др.).

В сыворотке крови инициатором бактерицидных реакций являются иммуноглобулины М-класса, как наиболее комплементзависимые, в секре-тах слизистых – иммуноглобулины А-класса, как наиболее лизоцимзави-симые.

По отношению к грамотрицательным микроорганизмам бактерицид-ная активность сыворотки крови представляет собой результат синергид-ного действия поэтапно включающихся в этот процесс факторов: в начале – иммуно-глобулинов и комплемента, затем – лизинов и лизоцима. Лизис грамотрицательных бактерий осуществляется в основном за счет компле-мента, вызывающего деструкцию краевых слоев оболочки, и усиливается лизоцимом.

По отношению к грамположительным бактериям лизоцим выступает в качестве основного литического фактора, -лизин – вспомогательного. Микробы, покрытые оболочкой с обедненным ригидным слоем, могут, ви-димо, лизироваться одним комплементом. Не лизированные, но повре-жденные бактерии, легче поддаются фагоцитозу, особенно после адсорб-ции на их поверхности иммуноглобулинов и комплемента.

Факторы неспецифической резистентности организма

В неспецифической защите от микробов и антигенов важную роль, как указывалось выше, играют три барьера: механический, фи­зико-химический и иммунобиологический. Основными защитными факторами этих ба­рьеров являются кожа и слизистые оболочки, ферменты, фагоцитирующие клетки, комп­лемент, интерферон, ингибиторы сыворотки крови.

9.2.1. Кожа и слизистые оболочки

Многослойный эпителий здоровой кожи и слизистых оболочек обычно непроница­ем для микробов и макромолекул. Однако при малозаметных микроповреждениях, вос­палительных изменениях, укусах насекомых, ожогах и травмах через кожу и слизистые могут проникать микробы и макромолекулы. Вирусы и некоторые бактерии могут прони­кать в макроорганизм межклеточно, чреск-леточно и с помощью фагоцитов, перенося­щих поглощенных микробов через эпителий слизистых оболочек. Свидетельством этому является инфицирование в естественных ус­ловиях через слизистые верхних дыхательных путей, легких, желудочно-кишечного тракта и урогенитального тракта, а также возможность пероральной и ингаляционной иммунизации живыми вакцинами, когда вакцинный штамм бактерий и вирусов проникает через слизис­тые оболочки желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей.

9.2.2. Физико-химическая защита

На чистой и неповрежденной коже обычно содержится мало микробов, так как потовые и сальные железы постоянно выделяют на ее поверхность вещества, обладающие бактери­цидным действием (уксусная, муравьиная, молочная кислоты).

Желудок также является барьером для про­никающих перорально бактерий, вирусов, ан­тигенов, так как последние инактивируются и разрушаются под влиянием кислого содер­жимого желудка (рН 1,5-2,5) и ферментов. В кишечнике инактивирующими факторами служат ферменты и бактериоцины, образуе­мые нормальной микробной флорой кишеч­ника, а также трипсин, панкреатин, липаза, амилазы и желчь.

9.2.3. Иммунобиологическая защита

9.2.3.1. Фагоцитоз

Фагоцитоз (от греч. phages - пожираю, cytos - клетка), открытый и изученный И. И. Мечниковым, является одним из ос­новных мощных факторов, обеспечивающих резистентность организма, защиту от ино­родных веществ, в том числе микробов. Это наиболее древняя форма иммунной защиты, которая появилась уже у кишечнополостных.

Механизм фагоцитоза состоит в поглоще- нии, переваривании, инактивации инород­ных для организма веществ специализиро­ванными клетками - фагоцитами.

И. И. Мечников к фагоцитирующим клет­кам отнес макрофаги и микрофаги. В на­стоящее время все фагоциты объединены в единую мононуклеарную фагоцитирующую систему. В нее включены тканевые макрофаги (альвеолярные, перитонеальные и др.), клет­ки Лангерганса и Гренстейна (эпидермоциты кожи), клетки Купфера (звездчатые ретику-лоэндотелиоциты), эпителиоидные клетки, нейтрофилы и эозинофилы крови и некото­рые другие.

Основные функции фагоцитов. Функции фа­гоцитов очень обширны: 1) удаляют из ор­ганизма отмирающие клетки и их структуры

(эритроциты, раковые клетки); 2) удаляют не-метабилизируемые неорганические вещества, попадающие во внутреннюю среду организма тем или иным путем (например, частички угля, минеральную и другую пыль, проника­ющую в дыхательные пути); 3) поглощают и инактивируют микробы (бактерии, вирусы, грибы), их останки и продукты; 4) синтези­руют разнообразные биологически активные вещества, необходимые для обеспечения ре­зистентности организма (некоторые компо­ненты комплемента, лизоцим, интерферон, интерлейкины и др.); 5) участвуют в регу­ляции иммунной системы; 6) осуществляют «ознакомление» Т-хелперов с антигенами, т. е. участвуют в кооперации иммунокомпе-тентных клеток.

Следовательно, фагоциты являются, с од­ной стороны, своеобразными «мусорщика­ми», очищающими организм от всех ино­родных частиц независимо от их природы и происхождения (неспецифическая функ­ция), а с другой стороны, участвуют в про­цессе специфического иммунитета путем представления антигена иммунокомпетент-ным клеткам (Т- лимфоцитам) и регуляции их активности.

Стадии фагоцитоза. Процесс фагоцитоза, т. е. поглощения инородного вещества клетка-ми, имеет несколько стадий: 1) приближение фагоцита к объекту поглощения (хемотаксис); 2) адсорбция поглощаемого вещества на по­верхности фагоцита; 3) поглощение вещества путем инвагинации клеточной мембраны с об­разованием в протоплазме фагосомы (вакуоли, пузырьки), содержащей поглощенное вещест­во; 4) слияние фагосомы с лизосомой клетки с образованием фаголизосомы; 5) активация лизосомальных ферментов и переваривание вещества в фаголизосоме с их помощью.

Особенности физиологии фагоцита. Для осу­ществления своих функций (рис. 9.2) фаго­циты располагают обширным набором ли-тических ферментов, а также продуцируют перекисные и NO ион-радикалы, которые могут поражать мембрану (или стенку) клетки на расстоянии или после фагоцитирования. На цитоплазматической мембране находятся

рецепторы к компонентам комплемента, Fc-фрагментам иммуноглобулинов, гистамину, а также антигены гистосовместимости I и II класса. Внутриклеточные лизосомы содержат до 100 различных ферментов, способных «пе­реварить» практически любое органическое вещество.

Фагоциты имеют развитую поверхность и очень подвижны. Они способны активно пе­ремещаться к объекту фагоцитоза по гради­енту концентрации особых биологически ак­тивных веществ - хемоаттрактантов. Такое передвижение получило название хемотаксис (от греч. chymeia - искусство сплавления

металлов и taxis - расположение, построе­ние). Это АТФ-зависимый процесс, в кото­ром участвуют сократительные белки актин и миозин. К числу хемоаттрактантов относятся, например, фрагменты компонентов компле­мента (СЗа и С5а), лимфокины ИЛ-8 и др.. продукты распада клеток и бактерий.

Адсорбция вещества на поверхности фа­гоцита осуществляется за счет слабых хи­мических взаимодействий и происходит ли­бо спонтанно, неспецифически, либо путем связывания со специфическими рецепторами (к иммуноглобулинам, компонентам компле­мента). «Захват» фагоцитом вещества вызыва­ет выработку большого количества перекис-ных радикалов («кислородный взрыв) и N0". которые вызывают необратимые, летальные повреждения как цельных клеток, так и отде­льных молекул.

Поглощение адсорбированного на фаго­ците вещества происходит путем эндоцито-за. Это энергозависимый процесс, связан­ный с преобразованием энергии химических связей молекулы АТФ в сократительную ак­тивность внутриклеточного актина и мио­зина. Окружение фагоцитируемого вещества бислойной цитоплазматической мембраной и образование изолированного внутриклеточ­ного пузырька - фагосомы напоминает «за­стегивание молнии». Внутри фагосомы про­должается атака поглощенного вещества активными радикалами. После слияния фа­госомы и лизосомы и образования в цитоп­лазме фаголизосомы происходит активация лизосомальных ферментов, которые разру­шают поглощенное вещество до элементар­ных составляющих, пригодных для дальней­шей утилизации для нужд самого фагоцита. Непереваренные остатки вещества «хоронят­ся» вместе с погибшим от старости фагоци­том. Ферментативное расщепление вещества может также происходить внеклеточно при выходе ферментов за пределы фагоцита.

Фагоциты, как правило, «переваривают» за­хваченные бактерии, грибы, вирусы, осущест­вляя таким образом завершенный фагоцитоз. Однако в ряде случаев фагоцитоз носит неза­вершенный характер: поглощенные бактерии (например, иерсинии) или вирусы (например, возбудитель ВИЧ-инфекции, натуральной ос-

пы) блокируют ферментативную активность фагоцита, не погибают, не разрушаются и да­же размножаются в фагоцитах. Такой процесс получил название незавершенный фагоцитоз.

Небольшой олигопептид может быть эндо-цитирован фагоцитом и после процессинга (т. е. ограниченного протеолиза) включен в состав молекулы антигена гистосовметимос-ти II класса. В составе сложного макромоле-кулярного комплекса олигопептид выставля­ется (экспрессируется) на поверхности клетки для «ознакомления» с ним Т-хелперов.

Фагоцитоз активируется под влиянием антител-опсонинов, адъювантами, компле­ментом, иммуноцитокинами (ИЛ-2) и дру­гими факторами. Механизм активирующего действия опсонинов основан на связывании комплекса антиген-антитело с рецепторами к Fc-фрагментам иммуноглобулинов на по­верхности фагоцитов. Аналогичным образом действует комплемент, который способствует связыванию на специфических для него ре­цепторах фагоцита (С-рецепторах) комплекса антиген-антитело. Адъюванты укрупняют мо­лекулы антигена и таким образом облегчают процесс его поглощения, так как интенсив­ность фагоцитоза зависит от величины погло­щаемой частицы.

Активность фагоцитов характеризуется фа­гоцитарными показателями и опсоно-фагоци-тарным индексом. Фагоцитарные показатели оцениваются числом бактерий, поглощенных или «переваренных» одним фагоцитом в еди­ницу времени, а опсонофагоцитарный индекс представляет отношение фагоцитарных пока­зателей, полученных с иммунной, т. е. содер­жащей опсонины, и неиммунной сывороткой. Эти показатели используются в клинической практике для определения иммунного статуса индивидуума.

9.2.3.2. Тромбоциты

Тромбоциты также играют важную роль в иммунитете. Они возникают из мегакариоци-тов, пролиферацию которых усиливает ИЛ-11. Тромбоциты имеют на своей поверхности ре­цепторы к IgG и IgE, к компонентам компле­мента (С1 и СЗ), атакже антигены гистосовмес-тимости I класса. На тромбоциты оказывают влияние образующиеся в организме иммунные

комплексы антиген + антитело (АГ+АТ), акти­вированный комплемент. В результате такого воздействия тромбоциты выделяют биологи­чески активные вещества (гистамин, лизоцим, |3-лизины, лейкоплакины, простагландины и др.), которые принимают участие в процессах иммунитета и воспаления.

9.2.3.3. Комплемент

Природа и характеристика комплемента. Комплемент является одним из важных фак­торов гуморального иммунитета, играющим роль в защите организма от антигенов. Он был открыт в 1899 г. французским имму­нологом Ж. Борде, назвавшим его «алекси­ном». Современное название комплементу дал П. Эрлих. Комплемент представляет со­бой сложный комплекс белков сыворотки крови, находящийся обычно в неактивном состоянии и активирующийся при соедине­нии антигена с антителом или при агрега­ции антигена. В состав комплемента входят 20 взаимодействующих между собой белков, девять из которых являются основными ком­понентами комплемента; их обозначают циф­рами: С1, С2, СЗ, С4... С9. Важную роль играют также факторы В, D и Р (пропердин). Белки комплемента относятся к глобулинам и отличаются между собой по ряду физико-химических свойств. В частности, они сущес­твенно различаются по молекулярной массе, а также имеют сложный субъединичный состав: C1-C1q, C1r, Cls; СЗ-СЗа, СЗb; С5-С5а, С5b и т. д. Компоненты комплемента синтези­руются в большом количестве (составляют 5-10 % от всех белков крови), часть из них образуют фагоциты.

Функции комплемента многообразны: а) участвует в лизисе микробных и других клеток (цитотоксическое действие); б) обладает хемо-таксической активностью; в) принимает учас­тие в анафилаксии; г) участвует в фагоцитозе. Следовательно, комплемент является компонен­том многих иммунолитических реакций, направ­ленных на освобождение организма от микробов и других чужеродных клеток и антигенов (на­пример, опухолевых клеток, трансплантата).

Механизм активации комплемента очень сложен и представляет собой каскад фер­ментативных протеолитических реакций, в

результате которого образуется активный ци-толитический комплекс, разрушающий стен­ку бактерии и других клеток. Известны три пути активации комплемента: классический, альтернативный и лектиновый (рис. 9.3). По классическому пути комплемент активирует­ся комплексом антиген-антитело. Для этого достаточно участия в связывании антигена одной молекулы IgM или двух молекул IgG. Процесс начинается с присоединения к ком­плексу АГ+АТ компонента С1, который рас­падается на субъединицы Clq, Clr и Cls. Далее в реакции участвуют последовательно активированные «ранние» компоненты ком-

племента в такой последовательности: С4, С2, СЗ. Эта реакция имеет характер усиливающе­гося каскада, т. е. когда одна молекула пре­дыдущего компонента активирует несколько молекул последующего. «Ранний» компонент комплемента СЗ активирует компонент С5, который обладает свойством прикрепляться к мембране клетки. На компоненте С5 путем последовательного присоединения «поздних» компонентов С6, С7, С8, С9 образуется лити-ческий или мембраноатакующий комплекс, который нарушает целостность мембраны (образует в ней отверстие), и клетка погибает в результате осмотического лизиса.

Альтернативный путь активации комплемен­та проходит без участия антител. Этот путь характерен для защиты от грамотрицательных микробов. Каскадная цепная реакция при аль­тернативном пути начинается с взаимодействия антигена (например, полисахарида) с протеи­нами В, D и пропердином (Р) с последующей активацией компонента СЗ. Далее реакция идет так же, как и при классическом пути - образу­ется мембраноатакующий комплекс.

Пектиновый путь активации комплемента также происходит без участия антител. Он ини­циируется особым маннозосвязывающим белком сыворотки крови, который после взаимодейс­твия с остатками маннозы на поверхности мик­робных клеток катализирует С4. Дальнейший каскад реакций сходен с классическим путем.

В процессе активации комплемента обра­зуются продукты протеолиза его компонен­тов - субъединицы СЗа и СЗЬ, С5а и С5Ь и дру­гие, которые обладают высокой биологической активностью. Например, СЗа и С5а принимают участие в анафилактических реакциях, являют­ся хемоаттрактантами, СЗЬ - играет роль в оп-сонизации объектов фагоцитоза, и т. д. Сложная каскадная реакция комплемента происходит с участием ионов Са 2+ и Mg 2+ .

9.2.3.4. Лизоцим

Особая и немаловажная роль в естествен­ной резистентности принадлежит лизоциму, открытому в 1909 г. П. Л. Лащенко и выделен­ному и изученному в 1922 г. А. Флемингом.

Лизоцим - это протеолитический фермент мурамидаза (от лат. mums - стенка) с моле­кулярной массой 14-16 кДа, синтезируемый макрофагами, нейтрофилами и другими фаго­цитирующими клетками и постоянно поступа­ющий в жидкости и ткани организма. Фермент содержится в крови, лимфе, слезах, молоке, сперме, урогенитальном тракте, на слизистых оболочках дыхательных путей, ЖКТ, в мозге. Отсутствует лизоцим лишь только в спинно­мозговой жидкости и передней камере гла­за. В сутки синтезируется несколько десятков граммов фермента. Механизм действия лизо-цима сводится к разрушению гликопротеидов (мурамилдипептида) клеточной стенки бакте­рий, что ведет к их лизису и способствует фаго­цитозу поврежденных клеток. Следовательно,

лизоцим обладает бактерицидным и бактери-остатическим действием. Кроме того, он акти­вирует фагоцитоз и образование антител.

Нарушение синтеза лизоцима ведет к сни­жению резистентности организма, возник­новению воспалительных и инфекционных заболеваний; в таких случаях используют для лечения препарат лизоцима, получаемый из яичного белка или путем биосинтеза, так как он продуцируется некоторыми бактериями (например, Bacillus subtilis), растениям семейс­тва крестоцветных (редис, репа, хрен, капуста и т. д.). Химическая структура лизоцима извес­тна, и он синтезирован химическим способом.

9.2.3.5. Интерферон

Интерферон относится к важным защитным белкам иммунной системы. Открыт в 1957 г. А. Айзексом и Ж. Линдеманом при изучении интерференции вирусов (лат. inter - меж­ду и ferens - несущий), т. е. явления, когда животные или культуры клеток, инфициро­ванные одним вирусом, становились нечувс­твительными к заражению другим вирусом. Оказалось, что интерференция обусловлена образующимся при этом белком, обладаю­щим защитным противовирусным свойством. Этот белок назвали интерфероном. В насто­ящее время интерферон достаточно хорошо изучен, известны его структура и свойства, и он широко используется в медицине как ле­чебное и профилактическое средство.

Интерферон представляет собой семейство белков-гликопротеидов с молекулярной мас­сой от 15 до 70 кДа, которые синтезируются клетками иммунной системы и соединитель­ной ткани. В зависимости от того, какими клетками синтезируется интерферон, выделя­ют три типа: а, beta и gama-интерфероны.

Альфа-интерферон вырабатывается лейко­цитами и он получил название лейкоцитар­ного; бета- интерферон называют фиброблас-тным, поскольку он синтезируется фиброб-ластами - клетками соединительной ткани, а гамма-интерферон - иммунным, так как он вырабатывается активированными Т-лимфо-цитами, макрофагами, естественными килле­рами, т. е. иммунными клетками.

Интерферон синтезируется в организме постоянно, и его концентрация в крови де­ржится на уровне примерно 2 МЕ/мл (1 меж­дународная единица - ME - это количество интерферона, защищающее культуру клеток от 1 ЦПД 50 вируса). Выработка интерферона резко возрастает при инфицировании виру­сами, а также при воздействии индукторов интерферона, например РНК, ДНК, сложных полимеров. Такие индукторы интерферона получили название интерфероногенов.

Помимо противовирусного действия интер­ферон обладает противоопухолевой защитой, так как задерживает пролиферацию (размноже­ние) опухолевых клеток, а также иммуномоду-лирующей активностью, стимулируя фагоцитоз, естественные киллеры, регулируя антителооб-разование В-клетками, активируя экспрессию главного комплекса гистосовместимости.

Механизм действия интерферона сложен. Интерферон непосредственно на вирус вне клетки не действует, а связывается со спе­циальными рецепторами клеток и оказыва­ет влияние на процесс репродукции вируса внутри клетки на стадии синтеза белков.

Действие интерферона тем эффективнее, чем раньше он начинает синтезироваться или пос­тупать в организм извне. Поэтому его использу­ют с профилактической целью при многих ви­русных инфекциях, например гриппе, а также с лечебной целью при хронических вирусных инфекциях, таких как парентеральные гепати­ты (В, С, D), герпес, рассеянный склероз и др. Интерферон дает положительные результаты при лечении злокачественных опухолей и забо­леваний, связанных с иммунодефицитами.

Интерфероны обладают видоспецифичнос-тью, т. е. интерферон человека менее эффек­тивен для животных и наоборот. Однако эта видоспецифичность относительна. Получают интерферон двумя способами: а) путем инфи­цирования лейкоцитов или лимфоцитов кро­ви человека безопасным вирусом, в результате чего инфицированные клетки синтезируют интерферон, который затем выделяют и конс­труируют из него препараты интерферона; б) генно-инженерным способом - путем выра­щивания в производственных условиях ре-комбинантных штаммов бактерий, способных продуцировать интерферон. Обычно исполь-

зуют рекомбинантные штаммы псевдомонад, кишечной палочки со встроенными в их ДНК генами интерферона. Интерферон, получен­ный генно-инженерным способом, носит на­звание рекомбинантного. В нашей стране ре-комбинантный интерферон получил офици­альное название «Реаферон». Производство этого препарата во многом эффективнее и дешевле, чем лейкоцитарного.

Рекомбинантный интерферон нашел ши­рокое применение в медицине как профилак­тическое и лечебное средство при вирусных инфекциях, новообразованиях и при имму-нодефицитах.

9.2.3.6. Защитные белки сыворотки крови

К защитным белкам сыворотки крови отно­сится ряд протеинов, принимающих участие в защите организма от микробов и других анти­генов: белки острой фазы, опсонины, пропер-дин, бета-лизин, фибронектин и др.

К белкам острой фазы относятся С-реактив-ный белок, противовоспалительные и другие белки, которые вырабатываются в печени в ответ на повреждение тканей и клеток. С-реактивный белок способствует опсонизации бактерий и является индикатором воспаления.

Маннозосвязывающий белок - нормальный протеин сыворотки крови. Способен прочно связываться с остатками маннозы, находя­щимися на поверхности микробных клеток, и опсонизировать их. Способствует фагоцитозу, активирует систему комплемента по лектино-вому пути.

Пропердин - представляет собой гамма-глобулин нормальной сыворотки крови. Способствует активации комплемента по аль­тернативному пути и таким образом участвует во многих иммунологических реакциях,

Фибронектин - универсальный белок плаз­мы и тканевых жидкостей, синтезируемый макрофагами. Обеспечивает опсонизацию ан­тигенов и связывание клеток с чужеродными веществами, например фагоцитов с антигенами и микробами, экранирует дефекты эндотелия сосудов, препятствуя тромбообразованию.

Бета-лизины - белки сыворотки крови, синтезируемые тромбоцитами. Оказывают повреждающее действие на цитоплазматичес-кую мембрану бактерий.

Как было изложено ранее (см. главу 1), в состав функциональ­ного элемента входят микроциркуляторное русло, лимфатичес­кие сосуды, артериоловенулярные сосуды, сосудодвигатель-ные нервы, специфические клетки, а также тучные клетки, гистиоциты и ретикулярные клетки и волокна, образующие ретикулоэндотелиальную сеть. Ретикулоэндотелиальная сеть ха­рактерна для миелоидной и лимфоидной тканей. Ретикуляр­ные клетки способны фагоцитировать антигенные белки, но

лишены подвижности и поэтому называются фиксированными макрофагами. Ретикулоэндотелиальная сеть широко представ­лена в структурах глоточного лимфоидного кольца и вовле­кается в защитные реакции при ряде стоматологических за­болеваний.

Тучные клетки при воздействии повреждающего фактора вы­рабатывают физиологически активные вещества (гепарин, ги-стамин, серотонин, дофамин, ферменты) и выделяют их в периваскулярные пространства функционального элемента. Это приводит к изменению состояния микроциркуляторного рус­ла последнего и развитию первых этапов воспаления: кратков­ременному сужению сосудов с последующим их расширением и появлением гиперемии, повышению проницаемости сосуди­стой стенки, прилипанию ко внутренней стенке сосудов лей­коцитов и моноцитов, их выходу в периваскулярные простран­ства, что лежит в основе образования демаркационной зоны вокруг места повреждения.

Гистиоциты функционального элемента под влиянием по­вреждающих факторов превращаются в макрофаги, способные поглощать и разрушать антигены и микроорганизмы.

Описанные реакции наблюдаются при ряде стоматологичес­ких заболеваний, например при гингивитах, в начальных ста­диях которых отчетливо видна гиперемия десен в пришеечных областях зубов вследствие расширения приносящих сосудов микроциркуляторного русла. При отсутствии или недостаточ­ности лечения увеличивается и количество грамотрицательных бактерий и их эндотоксинов, прогрессируют изменения мик­роциркуляторного русла: усиливаются диапедез лейкоцитов и эритроцитов, экссудация плазмы в периваскулярные простран­ства, нарушается отток по лимфатическим сосудам функцио­нального элемента - возникает отек десен или слизистой обо­лочки рта, что наблюдается, например, при стоматитах раз­личной этиологии. Дальнейшее развитие заболевания связано с остановкой циркуляции крови в микрососудах, нарушением трофики, некрозом - возникает язвенный гингивит (язвенно-некротический стоматит Венсана).

Таким образом, на начальных этапах действия повреждаю­щих агентов к защите организма привлекаются факторы есте­ственной (неспецифической) резистентности, важнейшими элементами которой являются макрофаги (ретикулярные, туч­ные клетки и гистиоциты). Основным механизмом защиты на этой стадии является фагоцитоз.

Фагоцитоз - процесс, объединяющий различные клеточные реакции, направленные на распознавание объекта фагоцито­за, его поглощение, разрушение и удаление из организма. Основные стадии фагоцитоза:

Хемотаксис - движение фагоцита к объекту;

Аттракция - прилипание объекта к поверхности фагоци­та с постепенным погружением в клетку и образованием фагосомы;

Поглощение;

Ферментативное расщепление;

Переваривание.

Фагоцитоз может быть завершенным, когда объект ^практи­чески растворяется и остатки переваренного материала выбра­сываются из клетки, и незавершенным, когда размножающиеся микроорганизмы разрушают фагоцитирующую клетку. Контакт макрофагов с чужеродными веществами заканчивается фаго­цитозом или адгезией, если они превышают размер фагоцита. Фагоцитоз и адгезия обусловлены неспецифическими рецеп­торами на поверхности мембраны фагоцитов. Разнообразие рецепторов - основа чувствительности фагоцитов к многочис­ленным раздражителям и важный показатель их функциональ­ной зрелости и потенциальной активности. Рецепторы позво­ляют макрофагу прочно присоединиться к мишени, опсони-зировать ее (подготовить к фагоцитозу) с помощью иммуно­глобулинов и комплемента, фагоцитировать.

При образовании очага воспаления локомоторная функция фагоцитов имеет решающее значение. Локомоция может быть спонтанной (хемокинез) или вызванной химическим агентом (хемотаксис). Эндоцитоз и фагоцитоз сопровождаются парали­чом двигательной активности клеток.

Фагоциты являются мощными секреторными клетками. Они секретируют ферменты (нейтральные протеиназы, кислые гид­ролазы, лизоцим), ингибиторы ферментов, некоторые белки плазмы (компоненты комплемента, фибронектин), вещества, регулирующие функции и рост других клеток (интерферон, интерлейкин-1). Фагоциты при помощи медиаторной системы разрушают внеклеточные объекты, размер которых исключает возможность их поглощения. Фагоцитарной активностью обла­дают полинуклеарные и мононуклеарные лейкоциты.

Полинуклеарные лейкоциты (макрофаги) - в основном ней-трофилы. Они представляют собой высокодифференцированные короткоживущие клетки, попадающие в кровь из костного мозга после 2 нед созревания. В циркуляторном русле они об­мениваются каждые 5 ч. Попадая в ткани, нейтрофилы живут в них 2-5 сут, почти не меняясь морфологически. Нейтрофи­лы подвижны, отвечают на хемотаксические стимулы, содер­жат гранулы с ферментативной и бактерицидной активностью, фагоцитируют, но не в состоянии обеспечить иммуногенность антигена и индуцировать иммунный ответ. Содержат на повер­хности разнообразные рецепторы к широкому классу ве-

ществ - гистамину, простагландинам, кортикостероидам, им­муноглобулинам.

Первыми в очаг воспаления устремляются нейтрофилы, фор­мирующие демаркационный вал с участием медиаторов вос­паления и кининов. Сами нейтрофилы обладают цитотоксичес-кими свойствами и включаются в развитие воспалительного процесса, определяя в известной мере его дальнейшее тече­ние и исход. Затем в очаге воспаления накапливаются моно­нуклеарные фагоциты, принимающие участие в его санации, | ликвидации органических разрушений, восстановлении ткане­вого дефекта. Несостоятельность функции полинуклеарных фагоцитов и усиленный фагоцитоз распадающихся клеток мак­рофагами могут способствовать развитию гнойного воспаления, которое обычно вызывается стафилококками и стрептококка­ми, реже - синегнойной палочкой, обычно присутствующи­ми в полости рта. Гнойные формы воспаления кожи губ, крас­ной каймы губ, в углах рта, на слизистой оболочке полости рта - нередкое явление в стоматологической практике. В соот­ветствующих руководствах по стоматологии описаны призна-I ки, характер течения и методы лечения таких гнойных пато­логических процессов, как импетиго, заеда, фурункул, шанк-риформная пиодермия, абсцессы и флегмоны челюстно-лицевой области.

ют во всех тканях организма. Длительность их жизни - от не­скольких недель до нескольких месяцев. В функциональном отношении среди гетерогенных мононуклеарных макрофагов различают клетки-эффекторы, клетки-продуценты биологичес­ки активных веществ, добавочные клетки. Они продуцируют ин-терлейкин-1, компоненты комплемента, интерфероны, лизо-цим, активатор плазминогена, монокины, цитокин, проста-гландин Е, тромбоксан А, лейкотриены. Мононуклеарные фа­гоциты составляют одну из основных частей системы защиты организма от патогенных агентов - бактерий, грибов, простей­ших и других микроорганизмов. Они элиминируют мертвые и поврежденные клетки, органические и инертные частицы, секретируют биологически активные вещества. Макрофаги уча­ствуют в процессах воспаления, регенерации, репарации, фиб-рогенеза, выполняют секреторную, цитотоксическую, а также кооперативную и эффекторную функции в специфических иммунных реакциях. Первичная несостоятельность системы моноцитарных фагоцитов, разобщение ее функционирования с системой полиморфно-ядерных лейкоцитов приводят к раз­витию гранулематозного воспаления, как это иногда бывает при периодонтитах (кистогранулема).

Фибронектин - один из продуцентов макрофагов, высоко­молекулярный гликопротеид, выполняет опсонизирующую и адгезивную функции. Характеризуется высоким аффинитетом (сродством) к коллагену, фибрину, актину, гепарину. Опсо-низирует небактериальные частицы, увеличивает фагоцитарную активность звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (купферовских клеток) при действии различных патогенных агентов.

Простагландины синтезируются макрофагами, клетками почек, эндокринных желез и других тканей. Основной меха­низм их действия - влияние на систему мембранных алени-латциклаз. Простагландины различных серий (Е, F, А) регу­лируют клеточный и гуморальный ответы. Они ингибируют активность Т-лимфоцитов, угнетают продукцию антител, миг­рацию макрофагов, взаимодействуют с лимфокинами. Проста­гландины, вероятно, играют роль медиаторов между макрофа-гальными фагоцитами и подвижностью клеток в очагах воспа­ления, т.е. являются иммунорегуляторами воспалительных про­цессов. Угнетение синтеза простагландинов приводит к увели­чению иммунного ответа. Наиболее существенная роль в регу­ляции последнего принадлежит простагландину Е. Макрофаги посредством медиаторов монокинов усиливают синтез колла­гена, пролиферацию фибробластов, эндотелия сосудов.

Интерферон повышает естественную резистентность организ­ма. Синтезируется в основном макрофагами, лимфоцитами и фибробластами при действии вирусов. Для нормальной продук­ции интерферона в организме необходимо полноценное фун-

кционирование Т-системы лимфоцитов; при этом антивирус­ный эффект в значительной степени связан с активацией Т-лимфоцитов, продуцирующих гамма-интерферон. Известны три типа интерферона: альфа-интерферон, получаемый из лей­коцитов донорской крови человека; бета-интерферон - из дип­лоидных клеток человека и гамма-интерферон, спонтанно про­дуцируемый и иммунный, получаемый путем воздействия ми-тогенов на Т-лимфоциты. Все типы интерферона оказывают антивирусный, иммуномодулирующий, антипролиферативный эффекты. Интерферон способен блокировать репликацию ДНК-и РНК-вирусов. Интерферон подавляет соединение вирусной РНК с рибосомами клетки. Иммуномодулирующее влияние интерферона связано с его способностью увеличивать фагоци­тоз, синтез антител, повышать цитотоксическую активность клеток, прежде всего естественных клеток-киллеров. Альфа-ин­терферон способен ингибировать клеточную пролиферацию, рост опухолевых клеток, угнетать образование антител. Стиму­лируют продукцию интерферона мефенаминовая кислота, ле- вамизол. Существенно снижают (подавляют) продукцию интер­ферона препараты, содержащие АКТГ. Продукция интерферо­на возрастает при вирусных поражениях органов полости рта: простом пузырьковом лишае (простой герпес), рецидивирую­щем герпесе, остром герпетическом стоматите, герпетической ангине, бородавках.

Свойство цитотоксичности и способность к образованию мно­гих цитокинов присуще также нестимулированным лимфоци­там - естественным клеткам-киллерам. Эти клетки действуют независимо от антигенной стимуляции, наличия антител и ком­племента. Они способны лизировать некоторые виды инфици­рованных вирусами опухолевых, аутологичных клеток, осуще­ствляя тем самым иммунный надзор; участвуют в регуляции дифференцировки, пролиферации и функциональной активно­сти В-лимфоцитов, процессах образования антител, синтезе иммуноглобулинов. Естественные клетки-киллеры обеспечивают первый уровень защиты до включения иммунных механизмов.

Пропердин - высокомолекулярный белок глобулиновой фракции сыворотки крови; рассматривается как нормальное антитело, образуемое в результате естественной скрытой им­мунизации различными веществами полисахаридной природы. Способен соединяться с полисахаридными структурами мик­робных клеток. В совокупности с другими гуморальными фак­торами пропердин обеспечивает бактерицидное, гемолитичес­кое, вируснейтрализующее свойства сыворотки крови, явля­ется медиатором иммунных реакций.

Система комплемента относится к важнейшим гуморальным эффекторным системам организма. Она состоит из 20 белков

Факторы неспецифической резистентности

Неспецифическая резистентность осуществляется клеточными и гуморальными факторами, тесно взаимодействующими в достижении конечного эффекта - катаболизма чужеродной субстанции: макрофагами, нейтрофилами, комплементом и другими клетками и растворимыми факторами. К гуморальным факторам неспецифической резистентности принадлежат лейкины - вещества, полученные из нейтрофилов, проявляющие бактерицидное действие в отношении ряда бактерий; эритрин - вещество, полученное из эритроцитов, бактерицидное в отношении дифтерийной палочки; лизоцим - фермент, продуцируемый моноцитами, макрофагами, лизирует бактерии; пропердин - белок, обеспечивающий бактерицидные, вируснейтрализующие свойства сыворотки крови; бетта-лизины - бактерицидные факторы сыворотки крови, выделяемые тромбоцитами. Факторами неспецифической резистентности также являются кожа и слизистые оболочки организма - первая линия защиты, где вырабатываются вещества, оказывающие бактерицидное действие. Также подавляют рост и размножение микробов слюна, желудочный сок, пищеварительные ферменты. В 1957 году английский вирусолог Айзекс и швейцарский вирусолог Лин-денманн, изучая явление взаимного подавления (интерференции) вирусов в куриных эмбрионах, опровергли связь процесса интерференции с конкуренцией между вирусами. Оказалось, что интерференция обусловлена формированием в клетках конкретного низкомолекулярного белкового вещества, которое удалось выделить в чистом виде. Ученые назвали этот белок интерфероном (ИФН), поскольку он подавлял репродукцию вирусов, создавая в клетках состояние резистентности к их последующему реинфицированию. Интерферон образуется в клетках в ходе вирусной инфекции и обладает хорошо выраженной видовой специфичностью, то есть проявляет свое действие только в том организме, в клетках которого образовался. При встрече организма с вирусной инфекцией именно продукция интерферона является наиболее быстрой ответной реакцией на заражение. Интерферон формирует защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность, делает клетки непригодными для размножения вирусов. В 1980 году Комитетом экспертов ВОЗ была принята и рекомендована новая классификация, согласно которой все интерфероны человека разделяются на три класса: - альфа-интерферон (лейкоцитарный) - основной препарат для лечения вирусных и раковых заболеваний. Получают его в культуре лейкоцитов крови доноров, используя в качестве интерфероногенов вирусы, не представляющие опасности для людей (вирус Сендай); - бета-интерферон - фибробластный, продуцируется фибробластами, у этого типа интерферона противоопухолевая активность превалирует над противовирусной; - гамма-интерферон - иммунный, вырабатывается сенсибилизированными лимфоцитами Т-типа при повторной встрече с "известным" им антигеном, а также при стимуляции лейкоцитов (лимфоцитов) митогенами - ФГА и другими лек-тинами. Обладает выраженным иммуномодулирующим действием. Все интерфероны отличаются друг от друга по набору аминокислот и антигенным свойствам, а также по выраженности тех или иных форм биологической активности. Описаны следующие свойства интерферонов: антивирусные, имму-номодулирующие, противоопухолевые; помимо этого интерфероны подавляют рост клеток, изменяют проницаемость клеточных мембран, активируют макрофаги, усиливают цитотоксичность лимфоцитов, активируют последующий синтез интерферона, а также обладают "гормоноподобной" активацией жизнедеятельности клеток. Во всех звеньях взаимодействия компонентов иммунной системы как на уровне образования, активации и проявления их функций остается много белых пятен для того, чтобы создать рабочую схему действия иммунной системы и на этой основе прогнозировать развитие дальнейших событий в организме.

Активные неспецифические механизмы поддержания антигенно-структурного гомеостаза вместе с пассивными являются первым рубежом обороны внутренней среды организма от чужеродных антигенов. Эти механизмы представлены сложным комплексом факторов - морфологических, биохимических, общефизиологических. Способность к их функционированию передастся по наследству от родителей, однако потенциальный максимум этих функций - показатель индивидуальный. Это и определяет неодинаковую степень у различных индивидуумов.

К неспецифической резистентности относят гуморальные и клеточные факторы защиты. Неспецифическая резистентность стереотипна. Она не дифференцирует антигены, имеет фазный характер, что связано с регуляцией ее со стороны нервной и эндокринной систем.

К гуморальным факторам относят: комплемент, интерфероны, лизоцим, бета-лизины и клеточные факторы: нейтрофильные лейкоциты (микрофаги).

Основным гуморальным фактором песпецифической резистентности является комплемент - сложный комплекс белков сыворотки крови (около 20), которые участвуют в уничтожении чужеродных антигенов, активации свертывания, образовании кининов. Для комплемента характерно формирование быстрого, многократно усиливающегося ответа на первичный сигнал за счет каскадного процесса. Активироваться комплемент может двумя путями: классическим и альтернативным. В первом случае активация происходит за счет присоединения к иммунному комплексу (антиген-антитело), а во втором - за счет присоединения к липополисахаридам клеточной стенки микроорганимов, а также эндотоксину. Независимо от путей активации происходит образование мембранатакующего комплекса белков комплемента, разрушающего антиген.

Вторым и не менее важным фактором, является интерферон . Он бывает альфа-лейкоцитарный, бета-фиброластный и гамма-интерферониммунный. Вырабатываются они соответственно лейкоцитами, фибробластами и лимфоцитами. Первые два вырабатываются постоянно, а гамма-интерферон - только в случае попадания вируса в организм.

Кроме комплемента и интерферонов, к гуморальным факторам относятся лизоцим и бета-лизины . Суть действия данных веществ заключается в том, что, являясь ферментами, они специфически разрушают липополисахаридные последовательности в составе клеточной стенки микроорганизмов. Отличие бета-лизинов от лизоцима заключается в том, что они вырабатываются в стрессорных ситуациях. Кроме указанных веществ, к этой группе относятся: С-реактивный белок, белки острой фазы, лактоферрин, пропердин и др.

Неспецифическая клеточная резистентность обеспечивается фагоцитами: макрофагами - моноцитами и микрофагами - нейтрофилами.

Для обеспечения фагоцитоза эти клетки наделены тремя свойствами:

Хемотаксисом - направленным движением к объекту фагоцитоза;

Адгезивностью - способностью фиксироваться на объекте фагоцитоза;

Биоцидностью - способностью переваривать объект фагоцитоза.

Последнее свойство обеспечивается двумя механизмами - кислородзависимым и кислороднезависимым. Кисло-родзависимый механизм связан с активацией мембранных ферментов (НАД-оксидазы и др.) и выработкой биоцидных свободных радикалов, которые возникают из глюкозы и кислорода на специальном цитохроме В-245. Кислороднезависимый механизм связан с белками лизосом, закладывающихся в костном мозге. Только сочетание обоих механизмов обеспечивает полное переваривание объекта фагоцитоза.

Н е с п е ц и ф и ч е с к и е ф а к т о р ы з а щ и т ы

Механические, физические и гуморальные факторы неспецифической резистентности организма.

Главными механическими барьерами зашиты являются кожа и слизистые оболочки. Здоровая кожа наряду с механической барьерной функцией обладает выраженными бактерицидными свойствами, обусловленными наличием нормальной микрофлоры на её поверхности. Определение степени бактерицидности кожи широко применяется в гигиенических и клинических исследованиях.

Неспецифические факторы защиты слизистых оболочек те же, что и у кожи, например кислая реакция (рН) желудочного сока (ниже 3), влагалища (4-4,5). Кроме того, клетки слизистых оболочек содержат лизоцим и секреторный иммуноглобулин класса А (SIgA), играющие важную роль в устойчивости кишечника, респираторных и мочеполовых путей к повреждающим агентам.

К механическим факторам относятся физиологические и патологические процессы, обеспечивающие удаление патогенных микроорганизмов, кашель, повышенное слизеотделение, чихание, рвота, потоотделение и др. Физическими фактором саногенеза, мобилизующим защитные реакции организма, является повышение температуры тела, наблюдаемое при многих заболеваниях.

Особое место среди неспецифических факторов защиты принадлежит фагоцитозу. К гуморальным неспецифическим факторам защиты относятся естественные антитела, комплемент, лизоцим, пропердин, бета-лизины, лейкины, интерферон, ингибиторы вирусов и другие вещества, постоянно присутствующие в сыворотке крови, секретах слизистых оболочек и тканях организма.

Значительную роль в обеспечении неспецифической резистентности организма играют также гормоны коры надпочечников (глюко- и минералокортикоиды).

Фагоцитоз - процесс поглощения, разрушения и выделения из организма патогенов.

В человеческом организме ответственными за него являются моноциты и нейтрофилы.

Процесс фагоцитоза бывает завершенным и незавершенным.

Завершенный фагоцито з состоит из следующих стадий: активация фагоцитирующей клетки; хемотаксис или движение к фагоцитируемому объекту; прикрепление к данному объекту (адгезия); поглощение этого объекта; переваривание поглощенного объекта.

Незавершенный фагоцитоз прерывается на стадии поглощения, при этом патоген остается живым.

Стадии фагоцитоза

В процессе фагоцитоза образуются следующие структуры:

фагосома – образуется после прикрепления фагоцита к объекту путем замыкания его мембраны вокруг патогена;

фаголизосома – образуется в результате слияния фагосомы с лизосомой фагоцитирующей клетки. После ее образования начинается процесс переваривания.

Вещества из лизосомальных гранул (гидролитические ферменты, щелочная фосфатаза, миелопероксидаза, лизоцим) могут разрушать чужеродные вещества двумя механизмами:

кислороднезависимый механизм -осуществляется гидролитическими ферментами;

кислородзависимый механизм - осуществляется при участии миелопероксидазы, перекиси водорода, супероксидного аниона, активного кислорода и гидроксильных радикалов.

Комплемент: краткое определение

Комплементом называют сложный комплекс белков, действующий совместно для удаления внеклеточных форм патогена; система активируется спонтанно определенными патогенами или комплексом антиген:антитело. Активированные белки либо непосредственно разрушают патоген (киллерное действие), либо обеспечивают лучшее их поглощение фагоцитами (опсонизирующее действие ); либо выполняют функцию хемотаксических факторов , привлекая в зону проникновения патогена клетки воспаления .

Комплекс белков комплемента формирует каскадные системы, обнаруженные в плазме крови. Для этих систем характерно формирование быстрого, многократно усиленного ответа на первичный сигнал за счет каскадного процесса. В этом случае продукт одной реакции служит катализатором последующей, что в конечном итоге приводит к лизису клетки или микроорганизма.

Существует два главных пути (механизма) активации комплемента - классический и альтернативный.

Классический путь активации комплемента инициируется взаимодействием компонента комплемента С1q с иммунными комплексами ( антителами , связанными с поверхностными антигенами бактериальной клетки); в результате последующего развития каскада реакций образуются белки с цитолитической (киллерной) активностью, опсонины , хемоаттрактанты . Такой механизм соединяет приобретенный иммунитет (антитела) с врожденным иммунитетом (комплемент).

Альтернативный путь активации комплемента инициируется взаимодействием компонента комплемента С3b с поверхностью бактериальной клетки; активация происходит без участия антител. Данный путь активации комплемента относится к факторам врожденного иммунитета.

В целом система комплемента относится к основным системам врожденного иммунитета , функция которых состоит в том, чтобы отличить "свое" от "не своего". Эта дифференциация в системе комплемента осуществляется благодаря присутствию на собственных клетках организма регуляторных молекул, подавляющих активацию комплемента.

C-белки системы комплемента

Все белки классического пути активации комплемента и белки имеют буквенное обозначение "C" и арабскую цифру, отражающую последовательность открытия белка, но не последовательность его включения в реакцию. Реакционная последовательность представляет следующий ряд:

C1 , C1q , C1r , C1s , C4

Заметим, что при расщеплении компонентов системы комплемента большему продукту присваивается символ "b", а меньшему - символ "a". Из этого правила есть одно исключение:C2b означает меньший, а C2a - больший фрагмент.

Среди этих белков них много предшественников ферментов - проферментов, которые приобретают активность только после расщепления. Обозначение активного фермента отличается от обозначения его неактивного предшественника обычно надбуквенной чертой, а в данном обзоре - волнистой, например: C1r~.

Белок C1 построен из 5 молекул: одной C1q , двух C1r и двух C1s ( рис. 9.22 ). Пары молекул C1r и C1s располагаются поперек молекулы C1q. Соединение этих молекул зависит от ионов кальция.

С1q состоит из шести идентичных субъединиц, конформационно напоминающих булаву с коллагеноподобной рукоятью.

Взаимодействие С1q с иммунными комплексами приводит к активации комплемента.

C1s содержит участки аминокислотной последовательности из сериновой эстеразы и рецептора липопротеинов низкой плотности, а также короткий общий повтор, встречающийся в суперсемействе регуляторных белков комплемента .

Наиболее важным компонентом системы комплемента является C3 , присутствующий в плазме крови в той же концентрации (1-2 мг/мл), что и некоторые иммуноглобулины .

C3- это бетаглобулин с мол. массой равной 195 кД, секретируется (как про-С3) макрофагами .

C3 постоянно расщепляется на C3а и C3b . Внутренняя тиоэфирная связь в нативной молекуле C3 чувствительна к спонтанному гидролизу. Эта постоянная, происходящая на низком уровне самопроизвольная активация C3 в плазме называется "холостой", и она поддерживает в плазме крови небольшую концентрацию C3b.

Расщепление C3 на C3a и C3b ( C3-конвертазой в процессе активации системы) является центральным моментом любого из каскадов комплемента.

C4 (C4-bp - binding protein) - гептамерный белок плазмы, молекула которого имеет паукообразную форму; относится к суперсемейству регуляторных белков комплемента .

Каскад всех реакций активации комплемента завершается образованием лизирующего (атакующего) мембрану комплекса (ЛМК) .

Первый этап образования комплекса - это ферментативное расщепление C5-белка комплемента. Белок C5 гомологичен белкам C3 и C4, но не содержит внутренней тиоэфирной связи. Прежде чем подвергнуться расщеплению C5-конвертазой , белок C5 избирательно связывается с C3b , который находится в составе конвертазы.

При расщеплении C5 высвобождаются небольшой фрагмент C5a и фрагмент C5b . C5a является высокоактивным анафилатоксином . С фрагмента C5b начинается следующий этап формирования ЛМК.

C6 , C7 , C8 и C9 - компоненты лизирующего мембрану комплекса , свойства которых аналогичны перфорину цитотоксических T-клеток и катионному белку эозинофилов .

Опсонины

Опсонины, связываются с клетками-мишенями и облегчают их фагоцитоз .

Нейтрализация антигенов представляет собой лишь начальный этап освобождения организма от патогенов. Следующий, наиболее результативный этап связан с опсонизацией корпускулярных или растворимых антигенов, их захватом фагоцитирующими или иными иммунологически активными клетками и внутриклеточным разрушением патогенов. Процесс усиления фагоцитоза за счет гуморальных факторов вообще (например, белков комплемента ) и специфическихантител в частности получил название опсонизации .

Хемокины (Хемотаксические молекулы)

Важный класс провоспалительных цитокинов, необходимых для активации нейтрофилов и моноцитов и привлечения этих клеток в очаг воспаления, составляют хемокины (хемотаксические цитокины). Источником этих небольших белков служат эндотелиальные иэпителиальные клетки , фибробласты , нейтрофилы и моноциты . Хемокины действуют черезрецепторы, состоящие из семи трансмембранных доменов и сопряженные с G-белками . Рецепторы хемокинов относятся к тому же типу поверхностных рецепторов, что и рецепторы классических хемоаттрактантов - трипептида формилметионил-лейцил-фенилаланина и фрагмента компонента комплемента С5а .

Выделяют два основных класса хемокинов: альфа-хемокины (например, ИЛ-8 ) и бета-хемокины (например, макрофагальный воспалительный белок 1альфа ). Альфа-хемокины опосредуют преимущественно хемотаксис нейтрофилов, бета-хемокины - хемотаксис моноцитов и лимфоцитов. Многие из сигнальных молекул обладают хемотаксическими свойствами , в том числе это C5a , лейкотриен B4 и разнообразные низкомолекулярные цитокины . Эта группа цитокинов получила общее название " хемокины ". Это семейство белков длиной около 100 аминокислот, синтезируемые в различных тканях [ Baggiolini, ea 1998 ]. Хемокины содержат четыре консервативных цистеина, связанных дисульфидными мостиками. В зависимости от того, разделены первые два консервативных цистеина одной аминокислотой или нет, различают два подсемейства хемокинов, СС и СХС [ Moser, ea 1998 ]. Избыточные концентрации хемокинов стимулируют фагоцитоз нейтрофилов, дыхательный взрыв , дегрануляцию , повышение [Са2+] , а также синтез белка . Напротив, для стимуляции хемотаксиса достаточны низкие, наномолярные концентрации хемокинов.

Хемотаксическую активность клеток следует отличать от хемокинетической. Хемотаксис - это направленная миграция клеток по градиенту концентрации хемотаксических молекул, ахемокинез - беспорядочное перемещение клеток, которое связано с усилением общей подвижности клеток под действием того или иного медиатора, например, гистамина.

В группу хемокинов входит ряд хемотаксических гепарин-связывающих молекул, которая состоит не менее чем из 25 низкомолекулярных цитокинов , в том числе ИЛ-8 и RANTES . Хемокины высвобождаются в очаге воспаления и могут связываться на поверхности эндотелия. Связанные с поверхностью эндотелия, они могут вызывать повышение авидности интегринов налейкоцитах в первой фазе миграции (краевого стояния), когда движение лейкоцитов останавливается при участии селектинов .

Большинство хемокинов синтезируется лейкоцитами, однако ИЛ-8 и хемотаксический для макрофагов белок 1 (MCP-1) (macrophage chemotactic protein-1) продуцирует, например, культура клеток эндотелия. При этом синтез ИЛ-8 и MCP-1 усиливается при активации этих клеток цитокинами, способствующими развитию воспаления.

Некоторые хемокины только активируют клетки, другие проявляют в первую очередь хемотаксические свойства, третьи сочетают обе функции. Можно предполагать, что за счет этого разнообразия возможна избирательная регуляция перемещения лейкоцитов как у поверхностного эндотелия, так и в тканях.

Хемотаксической активностью помимо хемокинов обладают и такие молекулы, как C5a илейкотриен B4 . Эти белки вызывают хемотаксис нейтрофилов и макрофагов . Оба эти хемоаттрактанта образуются в очаге воспаления: C5a - в результате активации комплемента , а лейкотриен-B4 - при активации разнообразных клеток, чаще всего макрофагов и тучных клеток .

Кроме того хемотаксис фагоцитов вызывают молекулы, образуемые системой свертывания крови , прежде всего фибриновый пептид B и тромбин.

Клетки, прибывшие первыми в очаг воспаления, способны в результате активации вызвать следующую волну лейкоцитарной миграции. Так активированные моноциты выделяют ИЛ-8 , который может вызвать хемотаксис нейтрофилов и базофилов . Подобно этому, активация макрофагов приводит к метаболизированию арахидоновой кислоты с образованием и выделением лейкотриена B4.

Хемотаксические факторы могут стать медиаторами аллергических реакций .

Хемокины являются цитокинами , которые инициируют локальное воспаление в результате вовлечения инфламаторных (воспалительных) клеток в процесс хемотаксиса, а далее в процесс активации их функции.

Регуляция воспалительной реакции комплементом

Воспалительная острая реакция , опосредованная активацией комплемента , разворачивается следующим образом. Начинается активация комплемента по альтернативному пути . C3bBb закрепляется на поверхности микроорганизма и расщепляет большие количества C3 . ФрагментC3a выделяется, а многочисленные молекулы C3b связываются с микроорганизмом. Это активирует следующий этап с образованием C5a и лизирующего мембрану комплекса .

Далее C3a и C5a способствуют высвобождению медиаторов из тучных клеток и вместе с ними вовлекают полиморфноядерные нейтрофилы и другие компоненты системы комплемента в очаг проникновения микроорганизма. Все это вызывает расслабление стенок артерий и приводит к усилению кровотока и расширению мелких сосудов, в то время как сокращение клеток эндотелия капилляров позволяет выходить белкам плазмы из сосудов. Нейтрофилы замедляют движение у стенок капилляров, проникают в отверстия между эндотелиальными клетками (диапедез ) и перемещаются по градиенту концентрации хемотаксических факторов до тех пор, пока не окажутся лицом к лицу с микроорганизмом, покрытым C3b . Далее происходит связывание микроорганизма с C3b-рецепторами нейтрофилов, C3a и C5a резко активируют клеточное дыхание и мгновенно наступает финал последнего действия.

Фрагмент С5а и другие продукты активации комплемента содействуют хемотаксису , агрегации и дегрануляции нейтрофилов и образованию свободных радикалов кислорода . Введение С5а животным приводило к артериальной гипотонии , сужению легочных сосудов, нейтропении и повышению проницаемости сосудов из-за повреждения эндотелия.

Хемоаттрактанты - хемокины (хетаксические молекулы).

Система комплемента - комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная система протеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета.

Мембраноатакующий комплекс, вызывающий лизис клетки.

История понятия

В конце XIX столетия было установлено, что сыворотка крови содержит некий «фактор», обладающий бактерицидными свойствами. В 1896 году молодой бельгийский ученый Жюль Борде, работавший в Институте Пастера в Париже, показал, что в сыворотке имеются два разных вещества, совместное действие которых приводит к лизису бактерий: термостабильный фактор и термолабильный (теряющий свои свойства при нагревании сыворотки) фактор. Термостабильный фактор, как оказалось, мог действовать только против определенных микроорганизмов, в то время как термолабильный фактор имел неспецифическую антибактериальную активность. Термолабильный фактор позднее был названкомплементом . Термин «комплемент» ввел Пауль Эрлих в конце 1890-х годов. Эрлих был автором гуморальной теории иммунитета и ввел в иммунологию много терминов, которые впоследствии стали общепринятыми. Согласно его теории, клетки, ответственные за иммунные реакции, имеют на поверхности рецепторы, которые служат для распознаванияантигенов. Эти рецепторы мы сейчас называем «антителами» (основой вариабельного рецептора лимфоцитов является прикреплённое к мембране антитело класса IgD, реже IgM. Антитела других классов в отсутствие соответствующего антигена не прикреплены к клеткам). Рецепторы связываются с определенным антигеном, а также с термолабильным антибактериальным компонентом сыворотки крови. Эрлих назвал термолабильный фактор «комплементом» потому, что этот компонент крови «служит дополнением» к клеткам иммунной системы.

Эрлих полагал, что имеется множество комплементов, каждый из которых связывается со своим рецептором, подобно тому, как рецептор связывается со специфическим антигеном. В противоположность этому Борде утверждал, что существует «дополнение» только одного типа. В начале XX века спор был разрешен в пользу Борде; выяснилось, что комплемент может активироваться с участием специфических антител или самостоятельно, неспецифическим способом.

Общее представление Компоненты системы комплемента

Комплемент - система белков, включающая около 20 взаимодействующих компонентов: С1 (комплекс из трех белков), С2, СЗ, …, С9, фактор В, фактор D и ряд регуляторных белков. Все эти компоненты - растворимые белки с мол. массой от 24 000 до 400 000, циркулирующие в крови и тканевой жидкости. Белки комплемента синтезируются в основном в печени и составляют приблизительно 5 % от всей глобулиновой фракции плазмы крови. Большинство из них неактивны до тех пор, пока не будут приведены в действие или в результате иммунного ответа (с участием антител), или непосредственно внедрившимся микроорганизмом (см. ниже). Один из возможных результатов активации комплемента - последовательное объединение так называемых поздних компонентов (С5, С6, С7, С8 и С9) в большой белковый комплекс, вызывающий лизис клеток (литический, или мембраноатакующий, комплекс). Агрегация поздних компонентов происходит в результате ряда последовательных реакций протеолитической активации с участием ранних компонентов (С1, С2, С3, С4, фактора В и фактора D). Большинство этих ранних компонентов - проферменты, последовательно активируемые путем протеолиза. Когда какой-либо из этих проферментов специфическим образом расщепляется, он становится активным протеолитическим ферментом и расщепляет следующий профермент, и т. д. Поскольку многие из активированных компонентов прочно связываются с мембранами, большинство этих событий происходит на поверхностях клеток. Центральный компонент этого протеолитического каскада - С3. Его активация путем расщепления представляет собой главную реакцию всей цепи активации комплемента. С3 может быть активирован двумя основными путями - классическим и альтернативным. В обоих случаях С3 расщепляется ферментным комплексом, называемым С3-конвертазой. Два разных пути приводят к образованию разных С3-конвертаз, однако обе они образуются в результате спонтанного объединения двух компонентов комплемента, активированных ранее в цепи протеолитического каскада. С3-конвертаза расщепляет С3 на два фрагмента, больший из которых (С3b) связывается с мембраной клетки-мишени рядом с С3-конвертазой; в результате образуется ферментный комплекс еще больших размеров с измененной специфичностью - С5-конвертаза. Затем С5-конвертаза расщепляет С5 и тем самым инициирует спонтанную сборку литического комплекса из поздних компонентов - от С5 до С9. Поскольку каждый активированный фермент расщепляет много молекул следующего профермента, каскад активации ранних компонентов действует как усилитель: каждая молекула, активированная в начале всей цепи, приводит к образованию множества литических комплексов.