Научная электронная библиотека. Теории патогенеза опухолевого роста

(син. онкогенез).

Энциклопедичный YouTube

1 / 5

Онкогенез и раковые клетки (рассказывает Евгений Шеваль)

Химический канцерогенез

Чем раковые клетки отличаются от здоровых TED Ed

"Эврика!". Причины и механизмы канцерогенеза. Людмила Гуляева

Субтитры

Общие сведения

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей , так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний . Канцерогенез - сложный многоэтапный процесс, глубокая реорганизация нормальных клеток организма . Из всех предложенных к настоящему моменту теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации , хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в конце концов, к возникновению опухоли .

Генетические аспекты канцерогенеза

Генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. Изучены две регулирующие системы, оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации .

Протоонкогены

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью - теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном . Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома. По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК . В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено, по крайней мере, 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций (Lawrence A. Loeb ).

Канцерогенные факторы

На данный момент известно большое количество факторов, способствующих развитию канцерогенеза:

Химические факторы

Физические факторы

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы

Доказана канцерогенная активность вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки , вируса гепатита B в развитии рака печени, ВИЧ - в развитии саркомы Капоши . Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высокоактивные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Наследственная предрасположенность

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма) .

Биологические механизмы канцерогенеза

Теория четырёхстадийного канцерогенеза

Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток. Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации » и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки - «промоции » - необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов - промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция - вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов , привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза - в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза - уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток - процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они - в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза - накапливаются, формируя опухоль - клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и

СТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ

В стадии инициации происходят необратимые, передающиеся по наследству, нарушения генотипа (мутации) нормальной клетки при воздействии нелегальной дозы канцерогена (инициатора). Канцероген не является специфическим мутагеном, т.е. взаимодействует с ДНК различных генов, но только активация онкогенов и/или инактивация генов-супрессоров может инициировать последующее

превращение нормальной клетки в опухолевую. Однако не всегда вызванные канцерогеном мутации ведут к инициации, так как повреждения ДНК могут быть восстановлены. И в тоже время, даже однократное воздействие инициатора может приводить к канцерогенезу. В конечном итоге, под воздействием канцерогенов происходят необратимые нарушения генотипа нормальной клетки и возникает предопухолевая (трансформированная) клетка с наследственно закрепленными свойствами, отличающими ее от нормальной по ряду признаков. Так, трансформированные клетки отличаются от нормальных по своему социальному поведению и биохимическим свойствам. Наконец, потомство

трансформированной клетки способно к промоции, в ходе которой проходит соответствующий отбор на способность преодолевать противоопухолевую защиту и приобретать новые свойства (например, метастазирование), которые могут и не зависеть от канцерогена, вызвавшего появление исходной опухолевой клетки.

СТАДИЯ ПРОМОЦИИ

Не восстановленные мутации ДНК в инициированных (трансформированных)клетках представляют собой первые важные ступени в канцерогенезе, но для его завершения этого недостаточно. Необходимо, чтобы возникшая мутация стала фиксированной, т.е. должна воспроизвестись (копироваться) в клетках-потомках и размножиться: Поэтому для закрепления инициации клетка, измененная канцерогеном, должна совершить хотя бы один цикл пролиферации. Именно стимуляция пролиферации инициированных клеток и закрепление существующих и резко возрастающих в процессе деления новых мутаций в последующих поколениях и составляет суть стадии промоции. Факторы и вещества, определяющие переход в стадию промоции и стимулирующие размножение инициированных клеток, называются дромоторами. Так как функция промоторов заключается в стимуляции деления инициированных клеток, то их еще называют митогенами. Большинство промоторов имеют слабые канцерогенные свойства или даже вообще их не проявляют. В качестве промоторов могут выступать химические соединения экзо- и эндогенного характера. Промоторы способны также быть инициаторами, если их применять в высоких дозах и достаточно долго, а большинство сильных канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами. Эффект канцерогенов-мутагенов иногда называют инициирующим, а промоторов - активирующим. Инициирующий эффект необратим и связан с мутированием ДНК. Промоторный эффект обратим. В отличие от инициации, при прекращении действия промотора возможно обратное развитие канцерогенеза, по крайней мере, на раннем его этапе и может наступить регрессия опухоли. Отмечена определённая тропность промоторов. В поздний период промоции в качестве действующих агентов, кроме промоторов, могут быть и другие механизмы регуляции пролиферации клеток, такие как иммунный надзор, агенты, стимулирующие прогрессию, и др. Итак, если воздействие инициатора вызывает мутационную активацию онкогена и/или инактивацию антионкогена, то последующий затем эффект промоторов приводит к усилению пролиферации и размножению таких клеток-мутантов. Это приводит к образованию критической массы инициированных клеток, высвобождению их из-под тканевого контроля, клональному отбору жизнеспособных клеток, что создает большие возможности для реализации инициированными клетками потенций малигнизированных. Но для этого необходимо длительное и относительно непрерывное воздействие промоторов и только в строго последовательном

сочетании - вначале инициирующих, а затем промотирующих факторов. В случае применения промотора по инициации ипи когда пауза между воздействием инициатора и промотора слишком велика опухоль не возникает. Конечным результатом стадии промоции является завершение процесса сса элока- чественной трансформации (малигнизации), приобретение клеткой основных черт злокачественного фенотипа и формирование распознаваемой опухоли.

СТАДИЯ ПРОГРЕССИИ

Третья стадия опухолевой трансформации - прогрессия. Еспи первые две стадии можно рассматривать как докпинические. проявления опухолевого роста,то опухолевая прогрессия проявляется в уже сформированной опухоли. Для перехода неопластического процесса в фазу прогрессии необходимо несколькоповторных мутаций. В процессе эволюции неоплазм наблюдается комплекс скачкообразных качественных изменений, которые принято характеризовать как их прогрессию. Было показано, что в ходе роста неопластические клетки с одной стороны автономизируются от организма, но с другой - находятся под постоянным давлением различных факторов отбора, т е эволюционируют как одноклеточный организм. Именно эволюция клонов, приводящая к их разнообразию и увеличению приспособительной жизнеспособности, а не просто рост и расселение, и составляет суть понятия «опухолевая прогрессия» Опухолевая прогрессия - это не просто увеличение опухоли в размерах,

это качественное изменение с появлением по существу новой, с разнообразными свойствами опухоли, несмотря на ее моноклональное происхождение. В настоящее врем я прогрессия-понимается как- изменение совокупности признаков опухоли (карио-, гено-, и фенотипа, дифференцировки клеток) в направлении все большего последовательного усиленйя злокачествбнности. Прогрессия подразумевает,что в результате разнообразных воздействий первичный клон клон опухолевых кпеток даёт начало множеству субклонов, существенно отличающихся от него в морфофункциональном отношении. Общая направленность этих отличий, выражается в поразительной приспособляемости к меняющимся условиям существования и придании опухоли преимуществ в конкурентной борьбе с организмом за выживание. Прогрессия является следствием множественных накаппивающихся мутаций в клетках опухоли. Таким образом, в результате многолетней профессии неопластический процесс из первоначально моноклональной стадии переходит в позднюю, поликлональную, а клетки опухоли ко времени их клинического обнаружения отличаются выраженной гетерогенностью т.е. гено- и фенотипической неоднородностью. Гетерогенность лежит в основе прогрессии, направленной в сторону усиления злокачественных свойств опухоли «от плохого к худшему». Так. путем отбора клеточных популяций и непрерывным их развитием в направлении все большей автономии, формируются субклоны, способные ускользать от иммунного ответа, лучше приспособленные к неблагоприятным условиям (кислородному дефициту и др.), способные к инфильтрирующему росту и метастазированию,

устойчивые к лучевой и лекарственной терапии. Основными морфологическими признаками прогрессии являются утрата опухолью органо- и гистотипического строения, снижение дифференцировки (анаппазия), цитогенетические изменения, упрощение ее ферментного спектра. На молекулярном уровне прогрессия проявляется множественными независимыми мутациями в клетках. В результате ко времени клинического обнаружения опухоли клетки ее характеризуются выраженной гетерогенностью, что порождает серьезные трудности для клинической и патоморфологической диагностики.

СТАДИЯ ИНИЦИАЦИИ

СТАДИЯ ПРОМОЦИИ

СТАДИЯ ПРОГРЕССИИ

Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,

5.1. Канцерогенез: общая характеристика стадий развития и атипизма малигнизированных клеток

Канцерогенез - это многоступенчатый процесс накопления изменений в геноме клеток, приводящий к появлению «асоциальных клеток», характеризующихся морфологическим, функциональным, биохимическим атипизмом, автономным ростом, «ускользанием» клеток от гуморальных и нервных влияний .

Касаясь стадий канцерогенеза, необходимо отметить ряд последовательных этапов развития неоплазии, в частности, стадию инициации, стадию размножения опухолевых клеток, или промоции, стадию опухолевой прогрессии .

Стадия инициации характеризуется онкогенной трансформацией клеток под влиянием экзогенных или эндогенных факторов. В то же время возможен и эпигеномный механизм воздействия канцерогенов .

Как известно, многие химические канцерогены, а также воздействие физических и биологических факторов на организм могут вызывать мутации ДНК, провоцирующие экспрессию протоонкогенов или депрессию (утрату) антионкогенов .

При эпигеномном характере действия канцерогенов экспрессия онкогенов возникает в связи с нарушением регуляции клеточного роста без повреждения самого генетического материала . При эпигенетическом коканцерогенном эффекте патогенных факторов возникает инактивация белков - продуктов антионкогенов- или активация пострецепторных ростовых факторов. Такое воздействие, как правило, не вызывает развития опухоли, но усиливает ростовые эффекты других факторов, способствуя пролиферации мутантных клеток и формированию неоплазии.

Эффект канцерогенов-мутагенов называется инициирующим, а коканцерогенов - активирующим.

Прямой генотоксический эффект канцерогенов возникает в процессе алкилирования, делеции, транслокации, амплификации генов. Если мутация затрагивает гены, регулирующие клеточное размножение, клетка становится инициированной, то есть потенциально способной к неограниченному делению, но требующей для фенотипического проявления этого свойства дополнительных воздействий.

Существует множество химических соединений, так называемых промоторов, хроническое воздействие которых на инициированные клетки приводит к развитию второй стадии канцерогенеза - промоции, то есть интенсивному размножению малигнизированных клеток и формированию опухоли.

В механизмах развития промоции важная роль отводится нарушениям взаимодействия онкогенов и антионкогенов, что приводит к синтезу онкобелков в увеличенном количестве или качественно измененном составе. Активация протоонкогенов может происходить в результате точковых мутаций в самом протоонкогене, транслокации протоонкогена или его амплификации .

В патогенезе неоплазии, в частности, стадии промоции, важная роль отводится ограничению синтеза белков-супрессоров пролиферации, в связи с подавлением активности генов р53, pRb, индукторов апоптоза, ДНК-репарирующих ферментов, а также гиперэкспрессии Myc, Ras.

Заключительной фазой канцерогенеза является стадия опухолевой прогрессии. Понятие об опухолевой прогрессии введено L.Foulds (1948). Последняя характеризуется не только количественным увеличением опухолевых клеток, но и необратимыми качественными изменениями свойств неопластических клеток.

В процессе опухолевой прогрессии происходит смена доминирующего вначале субклона онкогенно-трансформированных клеток на генетически устойчивые клоны к гуморальному, нервному влиянию, иммунным и лекарственным воздействиям.

Автономия злокачественных клеток обеспечивается за счет нескольких процессов:

1) секреции малигнизированной клеткой митогенов, вызывающих аутокринную стимуляцию пролиферации клеток, в частности, ?-фактора роста опухоли, тромбоцитарного фактора и?-фактора роста опухоли;

2) количественных и качественных изменений рецепторов к факторам роста, что приводит к снижению или повышению чувствительности опухолевых клеток к действию физиологических регуляторов роста клеток;

3) нарушения передачи сигнала к клеточному росту на пострецепторном уровне;

4) экспрессии онкогенами транскрипционных факторов.

«Ускользание» опухоли от иммунного ответа обеспечивается за счет индукции синтеза блокирующих антител, выделения иммуносупрессорных цитокинов.

Многостадийность канцерогенеза предполагает возникновение последовательных мутаций в значительном количестве доминантных или рецессивных онкогенов или развитие коканцерогенного (синканцерогенного) эффекта под влиянием различных инициирующих факторов - канцерогенов физической, химической, биологической природы.

Общая характеристика атипизма опухолевых клеток

В процессе многостадийного канцерогенеза опухолевые клетки приобретают признаки морфологического, функционального и метаболического атипизма. Последний обстоятельно описан в ряде работ .

Тканевой атипизм опухолевых клеток проявляется в снижении их адгезивных способностей вследствие необратимого фосфорилирования белков цитоскелета; при этом нарушается фиксация клеток к межклеточному веществу. Неопластические эпителиальные клетки не образуют базальных мембран и не прикрепляются к ним, утрачивая покровную функцию. Отсоединение от тканевого матрикса опухолевых клеток не вызывает их апоптоза, в отличие от нормальных клеток. Злокачественные клетки выделяют массу цитокинов, вызывающих их аномальную васкуляризацию. В то же время малигнизированные клетки лишены и адекватной иннервации .

Атипизм в культуре тканей проявляется отсутствием контактного торможения роста, ослаблением адгезивности, способностью размножаться в полужидкой среде .

К морфологическим особенностям опухолевых клеток необходимо отнести нарушение структуры и функции цитоплазматических, митохондриальных, лизосомальных мембран, формирование более высокого дзета-потенциала клеток, уменьшение количества мембранных рецепторов и изменения их структуры, появление новых рецепторов, в связи с чем возникает ослабление, усиление или извращение нервных и гуморальных влияний на трансформированные клетки .

Характерными признаками клеточного атипизма являются геномные и хромосомные мутации в виде полиплоидии, ануэплоидии, делеции, дупликации, транслокации, инверсии. Генные мутации при канцерогенезе столь же стереотипны и могут носить характер мягких и жестких мутаций.

Общеизвестными признаками клеточного атипизма являются возрастание ядерно-цитоплазматического соотношения, аномалии форм и размеров клеток в целом, увеличение количества свободных, не связанных с эндоплазматическим ретикулумом рибосом, изменение структур митохондрий и лизосом .

Биохимический атипизм раковых клеток проявляется снижением антиоксидантного потенциала, наличием в митохондриях аномальной кольцевой или одноцепочечной ДНК .

Одним из проявлений биохимического атипизма является обратный эффект Пастера, характеризующийся преобладанием анаэробного гликолиза над аэробным в условиях оптимальной доставки к малигнизированным клеткам кислорода и глюкозы. Для опухолевых клеток характерна чрезмерная активация пентозного цикла окисления глюкозы - основного поставщика рибозо-5-фосфата, необходимого для синтеза нуклеиновых кислот. Опухолевые клетки интенсивно поглощают из кровотока глюкозу, жирные кислоты, холестерин, липопротеиды, используя их в процессе внутриклеточных метаболических реакций и тем самым вызывая развитие «раковой» кахексии у ряда больных.

Опухолевые клетки потенциально бессмертны (феномен иммортализации) в связи с высокой активностью теломеразы - фермента, восстанавливающего исходную длину теломер после удвоения ДНК, а также в связи с подавлением апоптоза малигнизированных клеток.

Молекулярно-клеточные механизмы биологических особенностей опухолевых клеток и формирование их атипизма будут представлены далее.

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

Химические и физические канцерогенные факторы стимулируют мутационный механизм экспрессии онкогенов. В основе мутационного механизма лежат соматические мутации, то есть мутации возникающие в тканях, органах, не передающиеся по наследству. По своему характеру они могут быть как хромосомными, так и генными. К хромосомным мутациям относятся хромосомные аберрации, делеции, транслокации, инверсии - все варианты, когда возникает разрыв хромосомы, что приводит к экспрессии онкогенов в месте разрыва так как происходит освобождение онкогена от компенсирующего влияния генома. В процессе хромосомных аберраций может выявиться влияние гена-промотора, который может быть перенесен с одной хромосомы на другую, в другой участок хромосомы. При хроническом миелолейкозе с очень большим постоянством в лейкоцитах находят измененную 22 филадельфийскую хромосому. Она характеризуется утратой части плеча. Установлено, что эта мутация является следствием взаимной транслокации 9 и 22 хромосом, причем 9-я хромосома получает избыток материала, а 22-я теряет часть плеча. В процессе взаимной транслокации с 9 на 22 хромосому переносится промотор, который встраивается рядом с онкогеном. Следствием является стимуляция онкогена мус, образуется ДНК-связывающий онкобелок - митоген.

Точечные мутации также могут приводить к экспрессии онкогенов, причем для некоторых онкогенов типичный именно точечные мутации (онкогены семейства ras). Возможно мутация в самом онкогена или в гене регулятора с изменением в репрессоре, который регулирует активность онкогена, и происходит активация онкогена. Следующий механизм экспрессии онкогенов связан с действием транспозонов. Транспозоны это двигающиеся, блуждающие или прыгающие гены. Они передвигаются вдоль ДНК и могут встраиваться в любой участок. Их физиологическая функция - усиление активности того или иного гена. Транспозоны могут выполнять функцию и экспрессии онкогенов, выполняя функцию промоторов. Замечено, что в процессе канцерогенеза активность мутационного процесса, активность транспозонов резко возрастает, а механизмы репарации резко снижаются.

Амплификация - это тоже физиологический механизм регуляции активности генома. Это увеличение копий генов, полученных для усиления активности гена, до 5 , максимум до 10 копий. В условиях канцерогена число копий онкогенов достигает сотен (500-700 и более, это эпигеномный механизм экспрессии онкогенов.

Еще один эпигеномный механизм - деметилирование ДНК. Под действием химических канцерогенов, активных радикалов идет процесс деметилирования ДНК. деметилированный участок становится активным.

Для того, что произошло превращение нормальной клетки в опухолевую должна активизироваться группа онкогенов (от 2 до 6-8 и более онкогенов. Механизмы взаимодействия онкогенов сейчас изучаются. Известно, что взаимная активация онкогенов представляет собой цепную реакцию, то есть продукт одного онкогена активирует новый онкоген и т.д.

Стадии канцерогенеза:

1. Инициация

2. Трансформация

3. Опухолевая агрессия

Под действием канцерогенов в клетке происходит активация определенной группы онкогенов. На стадии инициации наблюдается чаще всего экспрессия онкогенов мус и муt (продукты этих онкогенов относятся к ДНК-связывающим митогенам), стимулируется бесконтрольная пролиферация. нарушение дифференцировки не происходит, функция сохраняется. Это длительная скрытая - латентная фаза. Продолжительность фазы инициации составляет приблизительно 5% от продолжительности жизни вида (у человека в зависимости от вида опухоли - 5,10,12 лет, иногда значительно короче). На стадии инициации происходит снятие лимита Хейфлика. Для нормальноразвивающейся клетки характерно совершать не более 30-50 митозов, затем деление прекращается и клетка погибает. Вот это ограничение числа митозов и носит название лимит Хейфлика. В опухолевой клетке этого нет, клетка непрерывно, бесконтрольно делится. Клетка в фазе инициации называется иммортальной (бессмертной) так как она себя непрерывно воспроизводит, фаза инициации называется фазой иммортализации. Клетка в этой фазе может вернуться на пути нормального развития, а может перейти в следующую фазу развития - фазу трансформации.

Трансформация происходит если на инициированную клетку продолжает воздействовать канцерогенный фактор и происходит экспрессия новой группы онкогенов. В культуре клеток с наибольшим постоянством наблюдается экспрессия характерных для этой фазы онкогенов семейства ras, продукты этих онкогенов связывают гуанозинтрифосфат. на этой фазе происходит также экспрессия онкогена sis. Экспрессия этих онкогенов приводит к окончательной малигнизации клетки - нарушается дифференцировка и пролиферация. Образование единичных опухолевых клеток еще не приводит к опухолевому процессу. Опухолевые клетки обладают свойством чужеродности (антигены) для организма. Считается я, что опухолевые клетки образуются постоянно, но при достаточном иммунном контроле они уничтожаются. Переход в стадию опухолевой прогрессии зависит от состояния иммунологической реактивности.

Антигенные свойства опухолевой клетки проявляются несколькими механизмами:

1. антигенное упрощение. Особенно важно качественно изменение гликопротеидов - укорачиваются углеводные цепи.

2. Антигенное усложнение - появление несвойственных компонентов - увеличение фосфотирозинов.

3. Реверсия (возврат к прошлому) - появление эмбриональных белков в составе мембраны опухолевой клетки. Эмбриональные белки - альфа-кетопротеин и др.

4. Дивергенция.

Появляются в тканях антигенные компоненты, несвойственные данной ткани. Дивергенция - это как бы обмен антигенными фрагментами. Таким образом нет абсолютно чужеродного антигена, все антигены представляют собой модификации собственной ткани организма, это слабые мозаичные антигены.

Существует несколько уровней защиты против опухолевого антигена:

1. функция естественных киллеров (натуральные киллеры) - они создают основную противоопухолевую защиту. Они узнают опухолевую клетку по негативной информации - отсутствию длинных гликопротеидов и т.п. происходит контакт киллера с опухолевой клеткой и ее уничтожение.

2. Сенсибилизированные Т-киллеры также уничтожают чужеродные клетки. Роль гуморального иммунитета спорная. Считается что комплекс антител на поверхности опухолевых клеток препятствует проявлению киллерного эффекта.

Показано что при иммунодефицитах риск развития опухолей увеличивается в 1000 раз, а иногда в 10000 раз, а также при длительном применении иммунодепресантов, глиюокортикоидов.

Этап опухолевой прогрессии характеризуется уже клиническими проявлениями - увеличивается масса опухоли, наблюдается инфильтративный рост, метастизирование, и заканчивается раковой кахексией.

Процесс развития сосудов, в опухоли контролируется онкобелком ангиогенином (сейчас пытаются применять для лечения опухоли блокаторы этого белка).

Постоянным признаком опухолевого роста является увеличение количества Т-супрессоров по отношению и Т-хелперам (непонятно, первичный это механизм или вторичный).