Мышечная слабость и атрофия (стероидная миопатия). Cиндром ригидного человека, миотоксические препараты и стероидная миопатия

Лечение воспалительных миопатий

Применение лекарственных средств при воспалительных миопатиях имеет эмпирический характер. Их эффективность не подтверждена в крупномасштабных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях. Более того, во многих проведенных клинических исследованиях не выделяли подгрупп больных с дерматомиозитом и полимиозитом. В связи с этим течение и истинная эффективность тех или иных методов лечения при каждом из этих отличающихся друг от друга заболеваний остаются неясными. Таким образом, современные схемы лечения зачастую базируются лишь на отдельных казуистических наблюдениях. Несмотря на отсутствие исчерпывающей информации, большинство специалистов едины в том, что иммуносупрессивная терапия эффективна у многих больных с воспалительными миопатиями. Это создаст этические трудности при проведении в будущем крупномасштабных контролируемых исследований этих средств. Тем не менее, подобные исследования крайне важны для оценки эффективности новых, более специфических подходов к лечению воспалительных миопатии, направленных против тех иммунологических «мишеней», которые не подвергаются воздействию в настоящее время (например, на опосредованную комплементом гуморальную «атаку» на сосуды перимизия при дерматомиозите или атаку олигоклональных цитотоксических Т-лимфоцитов на мышечные волокна при полимиозите).

Лечение и дерматомиозита, и полимиозита обычно начинают с кортикостероидов. Начальная доза преднизолона, назначаемого внутрь, варьирует от 30 до 100 мг/сут, однако предпочтительным считается более агрессивный подход, поскольку чем выше суммарная доза, тем более значительным будет клинический эффект в первые несколько месяцев лечения. Кроме того, чем раньше начато лечение, тем лучше может быть его результат. При позднем начале лечения его эффективность снижается. Суточную дозу преднизолона (80-100 мг, или 1 мг/кг) обычно принимают однократно утром ежедневно на протяжении 4-6 недель, пока не станет увеличиваться сила мышц и/или не начнет снижаться уровень КФК. Хотя сообщалось о том, что падение уровня КФК обычно предшествует увеличению мышечной силы, мы наблюдали ряд больных, у которых снижение активности КФК происходило через некоторое время после уменьшения мышечной слабости. Таким образом, при определении дозы кортикостероида можно ориентироваться на оба показателя, однако более надежным считается клиническая реакция, а не изменение того или иного лабораторного показателя.

При благоприятной реакции и отсутствии нежелательных побочных эффектов дозу преднизолона можно постепенно снижать на 20 мг каждые 3-4 недели, пока не будет достигнута (обычно через 4-6 месяцев) поддерживающая доза: 15-20 мг ежедневно или 30 мг через день. Последующее снижение дозы производят очень медленно - на 2,5 мг (при ежедневном приеме) или 5 мг (при приеме через день) каждые 4-6 недель при условии сохранения или усиления терапевтического эффекта. Для сохранения эффекта часто необходим прием поддерживающей дозы преднизолона

В тяжелых случаях часто прибегают к в/в введению высокой дозы метилпреднизолона (1 г/сут). Хотя контролируемых исследований, в которых бы сравнивалась эффективность перорального и внутривенного путей введения, не проводилось, высокая эффективность в/в введения высоких доз стероидов при воспалительных заболеваниях, предположительно связанных с иммунологическими механизмами (например, при васкулитах и заболеваниях соединительной ткани), оправдывает использование этого метода в лечении дерматомиозита и полимиозита. Опыт показывает, что ежедневное введение метилпреднизолона (1 г в/в утром в течение 2 ч) на протяжении 3-5 дней позволяет решить задачу раннего активного купирования воспалительного процесса. Этот метод лечения может быть осуществлен в условиях «дневного стационара» при условии тщательного контроля за уровнем электролитов, глюкозы, жизненно важными функциями, неблагоприятными эмоциональными реакциями. В некоторых случаях введение высоких доз кортикостероидов приходится отменять из-за возникновения резкой гиперактивности или, наоборот, тяжелой депрессии. По завершению в/в введения больных переводят на прием преднизолона внутрь. Вначале назначают относительно высокую дозу - 80 мг/сут, которую больные принимают 2 недели. Затем дозу поэтапно снижают, вначале до 60 мг/сут (на 3-4 недели), затем 50 мг/сут (3-4 недели) и 40 мг/сут (3-4 недели). Альтернативой этой схеме может служить повторное однократное («бустерное») в/в введение метилпреднизолона каждые 3-4 недели, однако этот подход более дорогостоящий и менее удобный на практике.

В отсутствие объективных признаков улучшения (увеличения мышечной силы) через 3 месяца после начала пероральной или внутривенной кортикостероидной терапии можно констатировать резистентность к кортикостероидам - в этом случае отмена препарата должна быть ускорена.

Назначая кортикостероиды, нужно тщательно обследовать больного, чтобы исключить сопутствующие заболевания, повышающие риск побочных эффектов. При наличии сахарного диабета, гастрита, язвы желудка, артериальной гипертензии, остеопороза или инфекции из-за опасности осложнений кортикостероиды противопоказаны. Но даже в отсутствие этих состояний на фоне лечения кортикостероидами могут развиваться такие побочные эффекты, как повышение массы тела, нарушение толерантности к глюкозе, кушингоидные черты, повышенное артериальное давление, гастрит и язва желудка, остеопороз, аваскулярный некроз бедра, катаракта, глаукома, раздражительность, у детей - задержка роста. Введение препарата через день уменьшает вероятность этих побочных эффектов. Хотя нет исследований, доказывающих, что эффективность лечения при приеме через день ниже, чем при ежедневном приеме препарата, большинство клиницистов предпочитает в течение нескольких месяцев назначать кортикостероид ежедневно, пока не проявится терапевтический эффект, а затем переводить больного на схему приема через день. Для предупреждения побочных эффектов назначают антациды и антагонисты Н2-рецепторов, рекомендуют низкокалорийную диету и ограниченное потребление соли. Нередко возникают гиперемия лица и общая раздражительность, однако многие больные готовы смириться с этими побочными явлениями, как только узнают, что эти эффекты уменьшатся, как только доза кортикостероидов будет снижена. Инсомнию можно ослабить, если назначать преднизолон рано утром. При возникновении непереносимых побочных эффектов следует снизить дозу преднизолона или отменить препарат.

Стероидная миопатия - один из наиболее серьезных побочных эффектов, трудно поддающийся коррекции. При длительном приеме высоких доз преднизолона может развиться избирательная атрофия мышечных волокон 2-го типа, которая приводит к нарастанию слабости мышц. Слабость особенно часто усиливается в проксимальных мышцах нижних конечностей, например, сгибателях бедра. Те же самые мышцы часто поражаются и при обострении дерматомиозита или полимиозита. Таким образом, стероидную миопатию бывает трудно отличить от прогрессирования самой воспалительной миопатии. Сохранение фибрилляций и положительных острых волн (по данным ЭМГ) свидетельствует в пользу воспалительной миопатии. С практической точки зрения усиление мышечной слабости чаще вызывается прогрессированием заболевания и, следовательно, требует увеличения дозы преднизолона. Тем не менее, в каждом подобном случае состояние больного следует тщательно оценить - нет ли у него признаков системного заболевания или инфекции, которые могли спровоцировать обострение, не предшествовало ли ухудшению состояния увеличение дозы преднизолона, в каких мышечные группах наросла слабость. Например, если нарастание слабости проксимальных мышц нижних конечностей сопровождается усилением слабости сгибателей шеи и усилением дисфагии, то стероидная миопатия менее вероятна. С другой стороны, возможно сочетание стероидной миопатии с обострением воспалительной миопатии. В этом случае необходимо снизить дозу кортикостероидов, компенсировав это назначением другого («стероид-замещающего») иммуносупрессора.

Азатиоприн часто используются в комбинации с кортикостероидами. Больным с дерматомиозитом и полимиозитом его назначают, чтобы снизить дозу преднизолона при развитии побочных эффектов или в качестве основного средства при резистентности к кортикостероидам. Назначение азатиоприна до использования кортикостероидов не обосновано. Доза азатиоприна составляет 2 мг/кг/сут, но некоторые клиницисты используют более высокие дозы - до 3 мг/кг/сут. Основные побочные эффекты азатиоприна обычно имеют дозозависимый характер и, следовательно, могут быть устранены снижением дозы препарата. При приеме азатиоприна возможны угнетение костного мозга с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии, а также токсическое поражение печени. Существенный недостаток азатиоприна заключается в том, что его эффект проявляется в течение 3-6 месяцев, что делает его назначение нецелесообразным в тех случаях, когда необходим быстрый эффект. Следовательно, азатиоприн имеет смысл добавлять к схеме лечения только при недостаточной эффективности кортикостероидов.

По некоторым сообщениям, метотрексат может быть эффективен у больных с воспалительными миопатиями, резистентных к кортикостероидам. Метотрексат действует быстрее, чем азатиоприн, хотя его всасывание при приеме внутрь вариабельно. Метотрексат может оказывать гепатотоксическое действие, вызывать стоматит, угнетение костного мозга, пневмонит. При приеме внутрь в первые 3 недели метотрексат назначают в дозе 5-10 мг в неделю (2,5 мг принимают с интервалом 12 часов), затем постепенно дозу увеличивают на 2,5 мг в неделю - до 20-25 мг в неделю. Препарат можно назначить и внутривенно - в дозе 0,4-0,8 мг/кг в неделю. В целом, неврологи чаще лечат воспалительные миопатии другими иммуносупрессорами и редко прибегают к метотрексату.

Внутривенный иммуноглобулин при воспалительных миопатиях чаще всего используется при неэффективности кортикостероидной терапии. У детей и пожилых, а также у других категорий больных с высоким риском развития осложнений при кортикостероидной терапии в/в иммуноглобулин часто рассматривается как препарат первого выбора. В комбинированных исследованиях внутривенный иммуноглобулин вызвал клинически значимое улучшение у 20 из 23 больных с дерматомиозитом и 11 из 14 больных с полимиозитом. У больных с дерматомиозитом внутривенный иммуноглобулин уменьшал выраженность мышечной слабости, кожных изменений, отклонений иммунологических показателей, а также увеличивал плотность капилляров, снижал выявляемость мембраноатакующего комплекса в сосудах и степень экспрессии ГКГ-1 на мышечных волокнах. О результатах контролируемых исследований, сравнивающих различные схемы лечения, не сообщалось, однако эмпирически иммуноглобулин чаше всего назначают в суммарной дозе 2 г/кг, которую вводят за 2-5 дней. Эффект в/в иммуноглобулина обычно держится не более 4-8 недель. Поэтому для поддержания эффекта на протяжении нескольких месяцев препарат продолжают вводить 1 раз в месяц («бустерами»). Если в течение 3-4 месяцев эффект отсутствует, то дальнейшее ежемесячное введение препарата нецелесообразно. Прием малых доз кортикостероидов внутрь и введение в/в иммуноглобулина могут действовать синергически, но для подтверждения этого эффекта необходимы контролируемые исследования.

Основные недостатки в/в иммуноглобулина - высокая стоимость и короткая продолжительность эффекта, делающая необходимым его ежемесячное поддерживающее введение. Побочные эффекты в/в иммуноглобулина обычно минимальны, если скорость введения не превышает 200 мл/ч, а доза 0,08 мл/кг. Побочные реакции включают головную боль, озноб, недомогание, миалгии, дискомфорт в грудной клетке, а также повышение артериального давления, которое часто корригируется снижением скорости инфузии. Анафилактические реакции наблюдаются редко, но возможны в том случае, когда у больного низкий уровень IgA (возможно, вследствие наличия антител к нему), а в препарате иммуноглобулина содержится хотя бы небольшое количество IgA. Возможно также токсическое действие на почки, особенно у лиц с почечной дисфункцией. Описаны случаи асептического менингита, чаще у больных с мигренью. Существует также повышенный риск тромбоэмболических осложнений, поскольку в/в иммуноглобулин повышает вязкость сыворотки.

Механизм действия в/в иммуноглобулина остается неясным. Экспериментальные данные показывают, что высокие дозы иммуноглобулина способны ослаблять комплемент-зависимое иммунное повреждение, что может объяснять его терапевтическое действие. Кроме того, в/в иммуноглобулин может тормозить отложение комплемента, нейтрализовывать цитокины, препятствовать Fc-рецептор - опосредованному фагоцитозу, снижать продукцию аутоантител (за счет отрицательной обратной связи) или осуществлять иное модуляторное действие, связанное с наличием антиидиотипических антител. Механизм действия в/в иммуноглобулина при воспалительных миопатиях у человека еще предстоит выяснить.

Циклофосфамид и циклоспорин также применялись при дерматомиозите и полимиозите, однако их побочные эффекты, возможность стойких осложнений при умеренной эффективности ограничивает их применение только определенными случаями с агрессивным течением, резистентностью к кортикостероидам и нарастающими системными проявлениями. Отсутствие контролируемых испытаний этих соединений (отдельно или в комбинации с другими препаратами) также ограничивают их использование. Циклофосфамид назначают внутрь в дозе 1-2,5 мг/кг/сут, число лейкоцитов на фоне лечения не должно опускаться ниже 2500/мкл. Из-за серьезных побочных эффектов - геморрагический цистит, алопеция, бесплодие, угнетение костного мозга, а также повышение риска развития злокачественных опухолей - препарат используется лишь как последний ресурс. В этой ситуации он может применяться по схеме, применяемой при лечении некротических васкулитов, - 3 г в/в за 5-6 дней под контролем количества лейкоцитов и гранулоцитов, в последующем необходима поддерживающая терапии в виде ежемесячных введений в дозе 750-1000 мг/м 2 .

Циклоспорин, тормозящий активацию Т-клеток интерлейкином-2 или другие реакции, активирующие Т-клетки, действует, связываясь со специфическим иммунофилином и может вызывать нефротоксическое и гепатотоксическое действие, а также артериальную гипертензию. В нескольких исследованиях, проведенных на небольших группах больных с дерматомиозитом и полимиозитом, отмечен положительный эффект циклоспорина, однако высокая стоимость препарата и его потенциальные побочные действия ограничивают его применение. Лечение начинают с дозы 6 мг/кг/сут, в последующем ее снижают до 4 мг/кг/сут, чтобы снизить риск нефротоксического действия. Контроль концентрации препарата в сыворотке может сделать его применение более безопасным. Рекомендуемый уровень препарата в сыворотке - от 100 до 150 мкг/мл.

Теоретически плазмаферез может оказывать положительный эффект при воспалительных миопатиях, особенно при дерматомиозите, поскольку способен снижать уровень циркулирующих иммунных комплексов и иммуноглобулинов. Однако в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 39 больных с полимиозитом и дерматомиозитом, резистентных ккортикостероидам, не удалось показать эффективность плазмафереза.

Наиболее важная особенность, отличающая миозит с включениями от дерматомиозита и полимиозита, - низкая эффективность иммуносупрессивной терапии. В случаях полимиозита, резистентных к кортикостероицам, повторная биопсия часто выявляет морфологические признаки миозита с включениями. Тем не менее небольшой процент больных с миозитом с включениями положительно реагирует на кортикостероиды. Поэтому во всех случаях рекомендуется пробное 3-месячное лечение преднизолоном внутрь. В отсутствие эффекта показано назначение в/в иммуноглобулина. При двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 19 больных с миозитом с включениями «функционально значимое улучшение отмечено в 6 (28%) случаях. Однако в лучшем случае эффект был умеренным, тем не менее исследование на небольшом числе больных могло не выявить в достаточной степени положительный эффект в/в иммуноглобулина при миозите с включениями. Необходимы дальнейшие исследования патогенеза этого заболевания и поиски его эффективного лечения.

Мышечная слабость и атрофия (стероидная миопатия) является также серьезным осложнением кортикостероидной терапии. Наиболее часто стероидная миопатия развивается при использовании дексаметазона и триамсинолона, тогда как лечение преднизолоном и кортизоном редко приводит к миопатии. Стероидная миопатия начинается незаметно, но иногда она появляется остро и сопровождается диффузной миалгией. Мышцы тазового пояса вовлекаются наиболее рано и тяжелее, чем мышцы плечевого пояса. Проксимальные мышцы конечностей поражаются сильнее, чем дистальные. Редко наблюдается выраженная слабость передних болынеберцовых мышц. Слабость сопровождается выраженными атрофиями мышц тазового пояса, бедер и в меньшей степени голеней и плеч. Глубокие рефлексы на руках и ногах понижаются. Мышцы болезненные при пальпации. На ЭМГ выявляется смешанный, неврогенный и миогенный, характер поражений. Наблюдаются потенциалы фибрилляций и фасцикуляций в покое. Уровень КФК, ЛДГ в пределах нормы. При биопсии мышцы - неспецифические миопатические изменения.

Лечение: отмена гормонов или замена дексаметазона, триамсинолона на преднизолон, кортизон. Мышечная силы восстанавливается через 1-4 месяца после прекращения лечения стероидами или замены препарата.

Пoд peд. проф. А. Скоромца

"Мышечная слабость и атрофия (стероидная миопатия)" и другие статьи из раздела

Хроническое заболевание, которое характеризуется прогрессирующей атрофией мышц. Выделяют приобретённые и наследственные миопатии (мышечные дистрофии). Наследственные миопатии могут быть вызваны как первичным поражением мышц, так и денервацией мышц в результате поражения нервной системы.

Приобретённые миопатии:

тиреоидная миопатия;
стероидная миопатия;
алкогольная миопатия;
полимиозит (идиопатический или связанный с опухолью).

Мышечные дистрофии редко начинаются после 30 лет, к ним относятся:

Миодистрофия Дюшенна - болеют мальчики, заболевание начинается в первые годы жизни, летальный исход наступает к 20 годам.
Лицелопаточно-плечевая миодистрофия Ландузи-Дежерина - заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, начало заболевания в возрасте между 10 и 20 годами.
Конечностно-поясная миодистрофия - болезнь поражает мышцы плечевого и тазового пояса, начало заболевания в возрасте между 15 и 25 годами.
Дистрофическая миотония - заболевание чаще проявляется в юношеском и молодом возрасте миотонией, похуданием дистальных мышц, эндокринопатиями, импотенцией, лобным облысением, катарактой. Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу.
Миастения - как правило, поражаются наружные мышцы глаза; симптоматика довольно изменчива; как и при миопатии, страдают преимущественно проксимальные (расположенные ближе к центру тела) мышцы.

Симптомы и диагностика миопатии

Если больной жалуется на мышечную слабость, то в пользу миопатии могут свидетельствовать следующие признаки:

Мышечная слабость развивается постепенно и имеет симметричный характер.
Отсутствуют парестезии в конечностях.
Слабость наиболее выражена в проксимальных отделах конечностей, в результате такие действия, как подъём по лестнице и расчесывание волос вызывают у больного значительные затруднения.
Функции тазовых органов обычно не нарушены.
Слабость обычно не сопровождается болью, однако возможны и болезненные судороги (кампри).

При обследовании больного с подозрением на миопатию врач должен решить три основные задачи:

выяснить, действительно ли слабость вызвана первичным поражением мышц;
установить, имеет ли миопатия приобретённый или врождённый характер;
в случае приобретенной миопатии - выяснить, не связана ли она с другим заболеванием.

Следует выяснить:

Наличие в семейном анамнезе других случаев подобного заболевания.
Наличие нарушения глотания (признак полимиозита), двоения (признак миастении), непостоянной слабости в течение дня.
Миотонический феномен - сильно сжав кулак, больной не может затем быстро разжать его.
Отличить врождённую миопатию от приобретённой помогает знание возраста больного, в котором возникли первые симптомы заболевания.

Для миопатии характерны следующие признаки:

Слабость проксимальных отделов конечностей выражена в большей степени, чем дистальных (исключение составляет миотоническая дистрофия). Проверяют силу дельтовидных и подвздошно-поясничных мышц. Снижение силы дистальных отделов конечностей более характерно для полиневропатий.
Мышцы-сгибатели шеи слабее мышц-разгибателей.
Глубокие рефлексы сохранены или слегка снижены (исключение составляет поздняя стадия заболевания).
Чувствительность не нарушена - в отличие от невропатий.

Отличить одну миопатию от другой помогают следующие признаки:

Слабость мимических мышц - больному трудно зажмуриться, надуть щёки, свистнуть. Поражение мимической мускулатуры характерна для лицелопаточно-плечевоймышечной дистрофии.
Мышечная утомляемость, особенно наружных глазных мышц. Практически у всех больных миастенией с той или иной стадией заболевания возникает птоз или двоение, при этом наблюдается изменчивость симптоматики. Помимо этого возможны дизартрия и дисфагия.
Поражение преимущественно мышц тазового пояса и бёдер - признак конечностно-поясной мышечной дистрофии.
Пробы на миотонию. Исследуют перкуторную миотонию в языке и тенаре, проверяют наличие миотонии век - больного просят зажмуриться, а затем быстро открыть глаза. Больные миотонией также не могут быстро распрямить ладонь после сжатия её в кулак (миотонический феномен).

Лечение миопатии

Лечение наследственных миопатий главным образом направлено на коррекцию метаболизма в нервной и мышечной тканях. Лечение миопатии проводят с помощью анаболических средств, витаминов, биогенных стимуляторов, препаратов калия, антихолинэстеразных препаратов, вазоактивных средств, препаратов трофотропного действия.
В лечении приобретённых миопатий также применяется указанная терапия, однако основной акцент делается на устранение основного заболевания. Лечение обычно длительное.

Заболевания, поддающиеся лечению:

Стероидная миопатия . Больной может принимать кортикостероиды для лечения другого заболевания. Особенно часто миопатия бывает вызвана применением фторсодержащих кортикостероидов. Следует проверить присутствуют ли симптомы болезни Иценко-Кушинга .

Алкогольная миопатия . В анамнезе возможны указания на алкоголизм; выясняют наличие признаков кардиомиопатии. В некоторых случаях алкогольная миопатия может сопровождаться болевым синдромом.

Тиреоидная миопатия . Заболевание может сопровождать как гипотиреоз , так и тиреотоксикоз.

Полимиозит . Идиопатинеский полимиозит характеризуется повышением уровня креатинфосфокиназы (КФК). Иногда выявляются признаки других заболеваний соединительной ткани (ревматоидный артрит, системная красная волчанка). При дерматомиозите, кроме симптомов, свойственных полимиозиту, отмечаются характерные изменения кожи. Лечение заключается в назначении кортикостероидов. В случае, если кортикостероиды оказываются неэффективны либо оказывают токсическое действие, их заменяют метотрексатом или циклофосфамидом.

Периодический паралич . Приступы заболевания могут быть спровоцированы холодом, приёмом пищи или физической нагрузкой. Во время приступа следует проверить уровень калия в крови. В семейном анамнезе могут присутствовать указания на другие случаи этого заболевания. При гиперкалиемической форме заболевания возможна миотония.

Ревматическая полимиалгия . Для этого заболевания мышечная слабость не характерна, тем не менее, больные нередко жалуются на боли в мышцах и суставах. Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) повышена. Положительный эффект даёт назначение кортикостероидов в низких дозах.

Миастения . Для миастении характерны колебания мышечной слабости в течение дня. Для подтверждения диагноза обычно используют прозериновую пробу, ЭМГ с ритмической стимуляцией двигательных нервов, ЭМГ одиночного мышечного волокна. Также проводят исследование крови на наличие антител к ацетилхолиновым рецепторам. Лечение миастении заключается в назначении антихолинэстеразных препаратов, преднизона, проведении тимэктомии, в некоторых случаях применяют иммуносупрессоры и плазмаферез. Некоторые специалисты рассматривают миастению в одном ряду с миопатиями.

Синдром Итона-Ламберта - редкая паранеопластическая патология, связанная с нарушением нервно-мышечной передачи. В основе патологии чаще всего лежит злокачественное заболевание лёгких. В отличие от миастении наружные глазные мышцы редко вовлекаются в патологический процесс.

– это патологическое состояние, обусловленное длительным приемом гормональных глюкокортикостероидных (ГКС) препаратов. Клинические проявления включают мышечную слабость, боль в мышцах, изменение голоса (при использовании ингаляционных ГКС). В тяжелых случаях наступает летальный исход от выраженной функциональной несостоятельности дыхательной мускулатуры. Диагноз ставится на основании симптоматики, анамнестических данных (упоминаний пациентом о приеме ГКС) и повышения маркеров мышечного воспаления в крови. Основное лечение заключается в отмене ГКС, назначении препаратов калия, аминокислот и, при необходимости, анаболических стероидов.

МКБ-10

G72.0 Лекарственная миопатия

Общие сведения

Стероидная миопатия (СМ) – осложнение кортикостероидной терапии, характеризующееся поражением поперечнополосатой мускулатуры. Около 60% больных, получающих ГКС более 1 года, имеют признаки миопатии . ГКС, назначаемые для лечения бронхолегочных заболеваний, нередко усугубляют их течение, вызывая миопатию дыхательных мышц. Изменения голоса (дисфония) встречается у 70% пациентов, длительное время принимающих ингаляционные ГКС. Стероидная миопатия является компонентом лекарственного (ятрогенного) синдрома Кушинга и может протекать как изолированно, так и вместе с другими признаками гиперкортицизма . СМ чаще страдают дети и люди пожилого возраста. Более подвержены заболеваемости лица женского пола.

Причины

Основная причина стероидной миопатии - применение ГКС для лечения различных патологий (бронхиальная астма , ревматоидный артрит и пр.). Вероятность развития СМ выше при системном употреблении гормонов (в виде таблеток, инъекций), чем при местном (мази, ингаляторы). Риск миопатии в несколько раз увеличивается при использовании фторированных ГКС (триамцинолона).

К факторам, способствующим СМ относятся длительный и регулярный прием ГКС, высокая дозировка препарата, низкая масса тела пациента. Обстоятельства, предрасполагающие к возникновению стероидной миопатии – недостаточное содержание в рационе питания белка и минеральных веществ (в частности калия), фармакотерапия сопутствующих болезней миорелаксантами, диуретиками и аминогликозидными антибиотиками.

Патогенез

Возникновение миопатии обусловлено несколькими механизмами действия глюкокортикоидов. Основной неблагоприятный эффект отводится стимулированию катаболизма (распада) белков мышечной ткани, что приводит к ее атрофированию. ГКС подавляют анаболическое влияние инсулина и инсулиноподобного фактора роста на синтез белков из аминокислот в мышцах.

Также ГКС вызывают электролитный дисбаланс, повышая выведение почками (экскрецию) ионов калия с мочой. При снижении концентрации калия в крови резко падает способность мышц к возбуждению. Некоторые исследователи рассматривают в качестве ведущего патогенетического звена увеличение продукции миостатина (белка, тормозящего процессы пролиферации в мышечных клетках) под влиянием ГКС. При патологоанатомическом исследовании отмечаются дегенеративные изменения мышечных волокон и накопление в них гликогена.

Симптомы стероидной миопатии

Клинические проявления состоят главным образом из мышечной слабости и боли в мышцах. Симптомы могут возникнуть как остро, так и постепенно. Чаще всего поражается мускулатура таза, плечевого пояса и проксимальных отделов конечностей. Это объясняется содержанием в данных мышцах большого количества быстросокращающихся волокон (волокон 2-го типа), которые обладают высокой чувствительностью к ГКС. Пациент испытывает трудности во время расчесывании волос на голове, ходьбе (особенно при подъеме по лестнице или восходящей поверхности), вставании со стула.

При миопатии мышц гортани и глотки во время длительного использования ингаляционных ГКС нарушается голос – становится сиплым, хриплым, ослабляется в процессе речи. Вовлечение дыхательных мышц (диафрагмы и межреберных мышц) сопровождается затруднением дыхания (смешанной одышкой). Из-за этого складывается впечатление об усугублении бронхиальной астмы или хронической обструктивной болезни легких . Результатом становится необоснованное увеличение дозы ГКС. Могут возникать другие признаки патологического влияния кортикостероидов на организм (лекарственного синдрома Кушинга) – центральное ожирение , лунообразное лицо, кожные растяжки на боковых поверхностях живота (стрии) и т. д.

Осложнения

Неблагоприятные последствия характерны для тяжелых форм стероидной миопатии, значительно ограничивающих движения пациента. К ним относится гипостатическая пневмония вследствие низкой дыхательной экскурсии грудной клетки. Гиперкоагуляционный эффект ГКС в сочетании с низкой двигательной активностью пациента из-за выраженной мышечной слабости повышает риск тромбообразований. Наиболее опасным осложнением считается дыхательная недостаточность из-за миопатии дыхательной мускулатуры. В некоторых случаях развивается рабдомиолиз (массивное повреждение мышечной ткани), при котором высвобождается большое количество миоглобина, что может привести к острой почечной недостаточности .

Диагностика

Пациентов со стероидной миопатией курируют ревматологи или терапевты. Для постановки диагноза важную роль играет анамнез, а именно данные о применении ГКС. При исследовании мышечного тонуса и силы отмечается их снижение. При общем осмотре обращают на себя внимание атрофированные мышцы передней брюшной стенки («лягушачий живот») и ягодиц («скошенные ягодицы»). Для подтверждения диагноза назначается следующее обследование:

Лабораторные исследования. Главной лабораторной находкой считается высокое содержание креатинфосфокиназы (КФК) в крови. Также в общем анализе крови выявляется незначительное снижение уровня эозинофилов и лимфоцитов, в биохимическом анализе крови - повышенная концентрация глюкозы. Изменения в коагулограмме соответствуют высокой активности свертывающей системы крови. В анализе мочи часто обнаруживается креатин (креатинурия). Иногда в крови наблюдается большое количество кортизола, однако дексаметазоновые пробы при этом отрицательные.
Исследования мышц. Игольчатая электромиография показывает низкую амплитуду и длительность потенциалов действия. Биопсию мышц выполняют крайне редко и только в сомнительных случаях. Типичная гистологическая картина мышечного биоптата – распад клеточных ядер, дегенерация и некроз мышечных волокон, замещение их жировой тканью.

Стероидную миопатию следует дифференцировать с воспалительными миопатиями (дермато- и полимиозитом), наследственными мышечными дистрофиями и нервно-мышечными заболеваниями (синдром Гийена-Барре , миастения). При наличии таких симптомов, как стрии или лунообразная форма лица, к дифференциальной диагностике подключаются эндокринологи, чтобы отличить ятрогенный синдром Кушинга от эндогенного гиперкортицизма.

Лечение стероидной миопатии

В зависимости от состояния пациента лечение может проводиться как амбулаторно, так и стационарно в отделении клинической ревматологии . Этиотропная терапия заключается в максимальном снижении дозировки ГКС или полной их отмене и поиске альтернативного лекарственного средства для лечения сопутствующей патологии. Патогенетическое лечение состоит в парентеральном введении препаратов калия и смесей из аминокислот.

При тяжелой мышечной атрофии используют анаболические стероиды (нандролона деканоат). Хороший терапевтический эффект при стероидной миопатии оказывает витамин Д (холекальциферол). В случае гиперкоагуляции назначаются антикоагулянты (гепарин, варфарин). Возникновение пневмонии является показанием к антибиотикотерапии.

Профилактика и прогноз

Стероидная миопатия у большинства пациентов имеет благоприятный прогноз. После прекращения приема ГКС наступает быстрое выздоровление, мышечная сила со временем полностью восстанавливается. Летальные исходы крайне редки и связаны с развитием осложнений. Для предотвращения стероидной миопатии нужно регулярно выполнять физические упражнения, включить в свой рацион питания продукты, богатые белком и калием (мясо, рыба, сухофрукты). Если больному жизненно необходимы ГКС, то предпочтение следует отдать местным формам (ингаляторам, мазям). Также предотвратить стероидную миопатию поможет альтернирующая схема терапии (прием препарата через день).

Врожденные миопатии обычно манифестируют в грудном возрасте синдромом «вялого ребенка» с плохой мышечной силой. Содержание в плазме креатинкиназы нормальное, а ЭМГ имеет миопатический тип. Болезнь центрального стержня обычно проявляется легкой, непрогрессирующей мышечной слабостью в неонатальном периоде, что приводит к задержке ходьбы и других показателей физического развития. Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Немалиновая миопатия (миопатия врожденная непрогрессирующая, миопатия нитеобразная) - более тяжелое заболевание, проявляющееся мышечной слабостью и гипотонией. Следствием заболевания становятся затруднение кормления, задержка ходьбы и иногда слабость дыхательных мышц. Заболевание медленно прогрессирует; для детей старшего возраста или для взрослых с данной миопатией характерно снижение мышечной массы и аномально длинное лицо с выступающей нижней челюстью. Немалиновая миопатия наследуется или по доминантному, или по рецессивному типу. Центронуклеарная (миотубулярная) миопатия опять же манифестирует в неонатальном периоде. Характерно поражение глазодвигательных мышц.

Мышечные дистрофии

Дебют и тяжесть заболеваний варьирует. Для диагностики многих из этих заболеваний доступны специфические генетические тесты, и всем пациентам/семьям необходимо проводить генетическое консультирование. Дебют заболеваний приходится обычно на детский возраст, хотя некоторые формы проявляются позднее. Различают следующие, часто встречаемые мышечные дистрофии.

Дистрофия миотоническая

Это самое распространенное наследственное заболевание мышц. Дистрофия миотоническая 1-го типа наследуется по аутосомно-доминантному типу, возникает вследствие экспансии тринуклеотидных повторов цитозин-тимин-гуанин (CTG) в З"-нетранслируемой области гена, кодирующего мышечную протеинкиназу (DMPK), расположенного на хромосоме 19q13.3. Помимо миопатии, возможны нарушения сознания, подкапсулярные катаракты, нарушения сердечной проводимости, нейросенсорная тугоухость, облысение в лобной области и гипогонадизм. Дистрофия миотоническая 2-го типа также представляет собой аутосомно-доминантное заболевание, возникает вследствие экспансии повторов нуклеотидов цитозин-цитозин-тимин-гуанин (CCTG) в интроне 1-го гена ZNF9, расположенного на хромосоме 3q. Она вызывает проксимальный мышечный тип дистрофии, иногда с болью и гипертрофией, но без нарушения сознания. Дистрофия миотоническая 1-го и 2-го типов приводит к альтернативному сплайсингу потенциалзависимого хлорного канала (С1С-1) и, следовательно, рассматривается вместе с каналопатиями.

Мышечная дистрофия Дюшенна

Это Х-сцепленное заболевание, поэтому поражает мальчиков; связано с делецией гена дистрофина. Обычно проявляется в возрасте 2-6 лет. Как правило, пациент с раннего подросткового возраста прикован к инвалидному креслу. Больные в большинстве своем не доживают до 20 лет. Для мышечной дистрофии Дюшенна характерны слабость проксимальных групп мышц и мышц нижних и верхних конечностей, псевдогипертрофия икроножных мышц, возможны нарушения сердечной проводимости и сколиоз.

Мышечная дистрофия Беккера

Она также представляет собой Х-сцепленное заболевание, имеет схожее с мышечной дистрофией Дюшенна распределение слабости мышц (рассматривают как вариант мышечной дистрофии Дюшенна). Обычно протекает легче, чем миопатия Дюшенна, но степень тяжести может варьировать. Симптомы могут не возникать до 10 лет или позже, у пациентов может быть долгая продолжительность жизни, хотя и с разной степенью нетрудоспособности.

Мышечная дистрофия Эймери-Дрейфуса

Х-сцепленное заболевание, связанное с мутацией в гене эмерина. Заболевание манифестирует в возрасте около 5 лет со слабости мышц верхних и нижних конечностей. Слабость проксимальной группы мышц развивается позднее. Возможно развитие контрактур и нарушений движения в суставах; пациенты находятся в группе риска возникновения внезапной сердечной смерти вследствие нарушений проводимости.

Тазово-плечевая мышечная дистрофия Лейдена-Мебиуса

Возможны как доминантный (тип I), так и рецессивный (тип II) типы наследования. Несколько аномалий генов могут вызвать данный синдром, поэтому прогноз вариабелен. Могут проявиться сердечные нарушения. Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой; симптомы обычно появляются в позднем детском возрасте.

Плечелопаточно-лицевая мышечная дистрофия Ландузи-Дежерина

Это аутосомно-доминантное заболевание, поражающее лиц мужского и женского пола. Дебют обычно приходится на поздний детский или ранний взрослый периоды. Симптомы могут быть слабовыраженными, хотя возможна генерализация; нижние конечности поражаются позднее.

Каналопатии - недавно выделенная группа заболеваний, при которых имеется дефект генов одного из ионных каналов, участвующих в регуляции нормальной мышечной ткани. Миотония обусловлена повторяющимися всплесками потенциала действия, когда сокращение мышцы активируется спонтанно. В результате возникает невозможность расслабить мышцу. Симптомы обычно улучшаются при физической активности. И наоборот, парамиотония ухудшается на холоде и после выполнения физических упражнений. Болезнь Беккера - самая частая форма, в то время как болезнь Томсена, хотя менее распространенная, обычно характеризуется более легким течением. Гиперкалиемический периодический паралич может быть спровоцирован употреблением калия, а глюкоза может облегчить симптомы этого заболевания. Обратное применимо к гипокалиемическому периодическому параличу. Синдром Андерсена - аутосомно-доминантное заболевание, при котором приступы паралича провоцируются длительной бездеятельностью (включая сон), недостаточностью калорий и холодом. Он сопровождается удлинением интервала Q-Г на электрокардиограмме, склонностью к тахикардии. Злокачественная гипертермия может быть спровоцирована парообразными анестетиками, деполяризующими мышечными релаксантами или чрезмерной физической активностью. Устойчивое повышение концентрации внутриклеточного кальция в скелетной мышце приводит к чрезмерному мышечному сокращению с гипертермией, метаболическим ацидозом, гипоксией и гиперкалиемией.

Все чаще в клинической практике выявляют митохондриальные миопатии, но они по-прежнему относятся к редким заболеваниям.

Синдром MELAS - эпизодическая энцефалопатия, инсультоподобные эпизоды; прогрессивное нейродегенеративное заболевание, во многих случаях вызывает также сахарный диабет.
Синдром MERRF - атрофия зрительного нерва, периферическая невропатия, деменция, миоклоническая эпилепсия, мозжечковая атаксия и нейросенсорная тугоухость.
Синдром Кирнса-Сейра - прогрессирующие симптомы поражения глазодвигательных мышц, включая птоз, пигментную дегенерацию сетчатки, нейросенсорную тугоухость, проксимальную миопатию и нарушения сердечной проводимости.
Синдром СРЕО (хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия) подобен синдрому Кирнса-Сейра, но имеет более позднее начало и не сопровождается дегенерацией сетчатки.

Врожденные метаболические заболевания следует рассматривать в дифференциальной диагностике поражений мышц, особенно когда они возникают в раннем возрасте или когда есть соответствующий семейный анамнез. Дифференциальная диагностика включает гликогенозы. Ниже перечислены заболевания, в клинической картине которых в первую очередь выступают мышечные симптомы.

Болезнь Помпе (гликогеноз II типа) возникает вследствие недостаточности лизосомального фермента α-1,4-глюкозидазы (кислой мальтазы), что приводит к нерегулируемому накоплению гликогена с нарушением мышечной структуры и функции.
Болезнь Кори (гликогеноз III типа; лимитдекстриноз) возникает вследствие недостаточности амило-1,6-глюкозидазы, приводящей к накоплению аномального гликогена, который не может быть разрушен для высвобождения глюкозы.
Болезнь МакАрдла (гликогеноз V типа) возникает вследствие недостаточности миофосфорилазы, которая также приводит к нарушению распада гликогена. Наблюдаются отек и болезненность мышечной ткани, концентрации креатинкиназы в целом очень высоки, могут быть эпизоды рабдомиолиза.
Болезнь Таруи (гликогеноз VII типа) приводит к клиническим проявлениям, схожим с болезнью МакАрдла, и связана с недостаточностью мышечной фосфофруктокиназы.
Недостаточность карнитин пальмитоил трансферазы вызывает эпизоды мышечной боли и слабости, периодическое повышение концентрации креатинкиназы и миоглобинурию.

В клиниках для взрослых, кроме высокоспециализированных центров, значительно чаще врожденных встречаются приобретенные заболевания мышц. Среди них выявляют миопатию, вызванную злоупотреблением алкоголя или лекарственными средствами, включая глюкокортикоиды.

Острая алкогольная миопатия встречается относительно редко и приводит к возникновению некроза мышц, различный по объему воспалительный инфильтрат вызывает мышечную слабость и боль в мышцах. Содержание в плазме креатинкиназы значительно повышено, и при этом заболевании могут быть миоглобинурия и рабдомиолиз с сопутствующей почечной недостаточностью. Выздоровление в большинстве случаев наступает после прекращения употребления алкоголя и применения поддерживающих мероприятий. Хроническая алкогольная миопатия поражает преимущественно волокна II типа (быстро сокращающиеся, анаэробные, гликолитические). Классически острая алкогольная миопатия наблюдается через 10 лет употребления алкоголя ежедневно в количестве, превышающем 100 г (10-12 единиц) в пересчете на этанол. Этиология точно не известна. Факторы включают индуцирование этанолом нарушения функции митохондрий, приводящие, в свою очередь, к нарушению образования АТФ и использования жирных кислот; накопление ацетальдегида, подавляющего белковый синтез; нарушенный белковый синтез вследствие сниженной доступности аминокислот и активности гормона роста/IGF-1; образование свободных радикалов вызывает повреждение клеточных мембран.

Стероидная миопатия не всегда встречается при длительном применении высоких доз глюкокортикоидов. Она чаще развивается при приеме сильных фторированных глюкокортикоидов (дексаметазон, бетаметазон и триамцинолон). Как при алкогольной миопатии, различают острые и хронические формы. Острая стероидная миопатия обычно наблюдается после острого воздействия высоких доз глюкокортикоидов, и может потребоваться много месяцев для восстановления. Описана подострая, некротизирующая форма миопатии при приеме глюкокортикоидов, для нее характерны выраженные симптомы, концентрация креатинкиназы превышает норму более чем в 10 раз. Воздействие глюкокортикоидов на миоциты нарушает белковый синтез и приводит к потере защитных эффектов IGF-1. Более того, повышенная активность клеточной протеазы увеличивает распад мышечных белков. При биопсии выявляют разнообразие размеров волокон, потерю волокон II типа и некротические и базофильные волокна на протяжении мышцы. Как и при других метаболических миопатиях, поражены обычно проксимальные мышцы, хотя в тяжелых случаях может быть более генерализованное поражение, включая дыхательные мышцы. У пациентов, получавших глюкокортикоиды длительное время, обычно существуют и другие клинические проявления избытка глюкокортикоидов к моменту возникновения миопатии. Лечение состоит в сведении к минимуму воздействия глюкокортикоидов путем снижения дозы, использования топических форм, приема препарата через день и избегания приема фторированных глюкокортикоидов. Выполнение физических упражнений с усилением сопротивления полезны в восстановлении нормальной функции мышц и мышечной массы. Выздоровление в хронических случаях медленное, полного выздоровления может не быть.

Полностью развернутая форма острой миопатии с тетрапарезом встречается редко. Для данного заболевания характерно острое начало с генерализованной слабостью. Она похожа на стероидную миопатию, но имеет более тяжелое и более генерализованное течение. В этиологии также играют роль миорелаксанты.

ЭМГ показывает низкие или нормальные потенциалы действия. При биопсии можно выявить атрофию волокон II типа или некроз, подобно стероидной миопатии. Специфического лечения не существует. Выздоровление обычно полное, но может быть длительным.

Результаты последних исследований

Миопатия критического состояния сопровождается удлинением сроков госпитализации, повышением риска необходимости исскуственной вентиляции легких и повышением смертности. Пациенты находятся в группе повышенного риска развития миопатии критического состояния, если у них есть сепсис, гипергликемия или если им необходимо лечение глюкокортикоидами. Среди этиологических факторов различают системное воспаление (особенно при сепсисе), повышенный протеолиз, окислительный и метаболический стресс. Часто развивается неврологическая симптоматика и имеются нарушения электромеханического сопряжения. Интенсивная инсулиновая терапия признана мерой защиты пациентов от последствий миопатии критического состояния.

Потеря мышечной массы при адинамии усиливается при сочетании со стрессом, и считается, что это связано с гиперкортизолемией. Незаменимые аминокислоты, объединенные для воспроизведения соотношения, выявляемого в мышечной ткани, служат сильным анаболическим стимулом при миопатии, обусловленной адинамией или применением глюкокортикоидов. Стоит обратить внимание на питание пациентов, получающих глюкокортикоиды, находящихся в критическом состоянии, и пациентов, которые, вероятно, еще долго будут обездвижены.

Добавление креатина повышает физические возможности, нарушение которых наблюдают при введении экспериментальным животным глюкокортикоидов в дозах, превышающих физиологические. Добавка уменьшает потерю мышечной массы при приеме глюкокортикоидов. Необходимы клинические исследования пациентов, принимающих глюкокортикоиды или находящихся в отделении реанимации, для изучения этого препарата, назначение которого может стать безопасным профилактическим методом.

Стероидную миопатию диагностируют при исключении других причин мышечной слабости и атрофии. Кроме острой некротизирующей формы стероидной миопатии, обычно не бывает активации системного воспаления или повышения циркулирующих мышечных маркеров. Чтобы у пациента не развилась миопатия, доза глюкокортикоида не должна быть высокой, а продолжительность приема длительной. Для окончательного диагноза может потребоваться проведение биопсии мышц. Прогноз различен и связан с тяжестью заболевания. Улучшение обычно наступает, если прием глюкокортикоидов снижается или отменяется. По возможности, следует исключить и другие факторы риска снижения мышечной массы. К ним относят определенные препараты и злоупотребление алкоголем. Специфического лечения не существует. Рекомендуется выполнение физических упражнений с сопротивлением для восстановления мышечной массы и применение пищевых добавок, но РКИ, доказывающих их эффективность, пока нет.