Антикоагулянты — что это такое и список препаратов. Применение антикоагулянтов прямого и непрямого действия

Практически все пациенты, страдающие от болезней сердца, должны принимать особые лекарства, разжижающие кровь. Все эти препараты можно разделить на 2 основных вида: антикоагулянты прямого действия и антагонисты витамина К (непрямое действие). Как же разобраться, в чем различие между этими подвидами и каков механизм их воздействия на организм?

Особенности применения антикоагулянтов непрямого действия

Антикоагулянты непрямого действия нарушают процесс синтеза факторов свертывания в печени (протромбина и проконвертина). Их эффект проявляется через 8-12 часов после введения и длится от нескольких дней до двух недель. Самое важное преимущество этих препаратов в том, что они имеют накопительный эффект. Антагонисты витамина К (второе название непрямых антикоагулянтов) больше 50 лет используются для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболии. Именно витамин К является неотъемлемой частью процесса коагуляции.

Антагонистами витамина К называют непрямые антикоагулянты

Варфарин и другие производные кумарина - наиболее часто используемые антикоагулянты непрямого действия. АВК (сокращенное название антагонистов витамина К) имеют множество ограничений, поэтому самостоятельно их прием начинать не стоит. Правильную дозу может подобрать только квалифицированный врач на основании результатов анализов. Регулярный контроль показателей крови имеет большое значение для своевременной корректировки дозировки. Поэтому нужно иметь в виду, что если врач назначил принимать варфарин 2 раза в день, то самостоятельно уменьшать или увеличивать дозу запрещено.

Также не рекомендуется возобновлять прием препарата в той же дозировке после долгого перерыва. Варфарин имеет период полураспада 40 часов и начинает действовать как минимум через 7 дней. Препарат метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой. В настоящее время варфарин остается оптимальным вариантом лечения пациентов с ишемическим инсультом.

Перечень непрямых антикоагулянтов и механизм их действия

Список антикоагулянтов непрямого действия возглавляет варфарин (другое торговое название «Кумадин»). Это одно из самых популярных лекарств, которое назначают для предотвращения возникновения сгустков крови. Менее популярные препараты-антагонисты витамина К – синкумар, аценокумарол и дикумарол. Механизм действия этих лекарств идентичен: уменьшение активности поглощения витамина К, что приводит к истощению витамин К-зависимых факторов свертывания крови.

Пациенты, принимающие варфарин и антикоагулянты-синонимы, должны ограничивать ежедневное употребление витамина K с пищей и пищевыми добавками. Внезапные изменения в уровне витамина К в организме могут значительно увеличить или уменьшить эффект антикоагулянтной терапии.

Недостатки антагонистов витамина К

Варфарин - настоящий «старожитель» фармацевтического рынка

До конца 2010 года антагонист витамина К (варфарин) был единственным пероральным антикоагулянтом, одобренным всемирной организацией здоровья, для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и лечения венозной тромбоэмболии. За полвека фармацевты подробно изучили эффективность препарата, а также четко определили недостатки и побочные эффекты.

К самым распространенным можно отнести:

• узкое терапевтическое окно (для отравления достаточно выпить минимальное количество таблеток);
• взаимодействие с продуктами, богатыми витамином K (прием таблеток в сочетании с ежедневным употреблением зеленых овощей может привести к гиперкалиемии);
• задержка антикоагулянтного эффекта (это значит, что между началом терапии и получением первых результатов должно пройти несколько недель). Для профилактики венозного тромбоза такой срок является слишком длительным;
• необходимость частого мониторинга состояния крови и корректировки дозы;
• возможность возникновения кровоподтеков и кровотечений.

Что может повлиять на эффект от приема антагонистов витамина К?

На антикоагулянтный эффект АВК могут существенно повлиять такие факторы:

• возраст;
• масса тела;
• существующая диета;
• прием травяных добавок;
• прием других лекарств;
• генетические болезни.

Преимущества и недостатки антикоагулянтных препаратов прямого действия

За последние 6 лет на фармацевтическом рынке появились новые прямые антикоагулянты. Они являются альтернативой антагонистам витамина К для лечения тромбоэмболии и профилактики тромбоза. Прямые пероральные антикоагулянты (ППА) представляют собой более эффективный и безопасный аналог антагонистов витамина К.

Прямые антикоагулянты - единственная альтернатива антагонистам витамина К

Популярность ППА среди кардиологов и пациентов не удивительна, ведь среди преимуществ можно отметить:

• быстрое начало действия;
• относительно короткий период полураспада;
• наличие специфических агентов-антидотов (может быть полезным при лечении острых ишемических инсультов, а также для устранения постинсультных негативных симптомов);
• фиксированную дозировку;
• отсутствие прямого влияния диетических добавок на ежедневную дозу препарата;
• отсутствие необходимости в прохождении регулярного лабораторного контроля крови.

Самым распространенным побочным эффектом, возникающим после приема ППА, является повышенный риск развития кровотечения. Но предполагаемая угроза сильного кровотечения довольно невелика в сравнении с преимуществами, которые дают прямые антикоагулянты.

Торговые названия прямых антикоагулянтов и механизм их действия

Классификация препаратов прямого действия чуть более обширна. Дабигатрана этексилат (торговое название «Прадакса») - это прямой ингибитор тромбина. Данный препарат был первым прямым пероральным антикоагулянтом среди одобренных медицинским сообществом. Буквально в течение нескольких лет к перечню прямых антикоагулянтов были добавлены ингибиторы ривароксабана (ксалерто и эдоксабан). Длительные клинические испытания показали высокую эффективность вышеперечисленных препаратов в профилактике инсульта и лечения тромбозов. ППА имеют явные преимущества перед варфарином, а самое главное, препараты могут быть введены без регулярного мониторинга показателей крови.

Прадакса - наиболее исследованный антикоагулянт прямого действия

Механизм действия ППА значительно отличается от механизма антагонистов витамина К. Каждый антикоагулянт прямого действия содержит в составе небольшие молекулы, которые избирательно связываются с каталитическим участком тромбина. Поскольку тромбин способствует коагуляции путем превращения фибриногена в нити фибрина, дабигатран создает эффект блокировки этих нитей.

Дополнительные эффективные механизмы прямых антикоагулянтов включают дезактивацию тромбоцитов и уменьшение активности свертывания крови. Период полураспада этой группы препаратов составляет 7-14 часов, время возникновения терапевтического эффекта колеблется от одного до четырех часов. Прямые антикоагулянты аккумулируются в печени с образованием активных метаболитов и выводятся из организма с мочой.

Также в качестве антикоагулянтов используются два типа гепаринов – нефракционный (НФГ) и низкомолекулярный (НМГ). Низкофракционный гепарин используется для профилактики и лечения нетяжелого тромбоза в течение нескольких десятилетий. Недостатки НФГ в том, что он имеет переменный антикоагулянтный эффект, а также ограниченную биодоступность. Низкомолекулярный гепарин получают из низкофракционного путем деполимеризации.

Низкомолекулярный гепарин имеет удельное молекулярно-массовое распределение, которое определяет его антикоагулянтную активность и продолжительность действия. Преимущество НМГ в том, что можно достаточно легко рассчитать необходимую дозировку, а также не опасаться тяжелых побочных эффектов. По этим причинам именно низкомолекулярный подвид гепарина применяется в большинстве больниц мира.

В качестве антикоагулянта используют раствор гепарина

Последовательность и регулярность имеет важное значение для эффективного лечения прямыми антикоагулянтами. Так как препараты этого типа имеют короткий период полураспада, пациенты, которые пропускают прием дозы преднамеренно или случайно, подвергаются риску тромбоза или возникновению неадекватной коагуляции. Учитывая, что положительный эффект от приема ППА быстро исчезает при прекращении поступления препарата в организм, крайне важно соблюдать прописанный врачом график приема.

Можно ли комбинировать антикоагулянты прямого и непрямого действия?

Как уже стало понятно, антикоагулянты используются с лечебной и профилактической целью при сердечных приступах, стенокардии, эмболии сосудов различных органов, тромбозе, тромбофлебите. При острых состояниях обычно назначают антикоагулянты прямого действия, которые обеспечивают немедленный эффект и препятствуют свертываемости крови. Через 3-4 дня (при условии успешности первичного лечения) терапию могут усилить антикоагулянтами непрямого действия.

Комбинированная антикоагулянтная терапия также проводится перед операциями на сердце и сосудах, при переливании крови, а также для профилактики тромбоза. Лечение комбинацией из разных видов антикоагулянтов должно проводиться под постоянным контролем медицинских работников. В связи с увеличением частоты приступов стенокардии и пароксизмальной мерцательной аритмии, при лечении двумя видами препаратов одновременно, постоянно контролируется наличие осадка в моче, скорость свертывания крови и уровень протромбина в крови.

Комбинированная антикоагулянтная терапия должна происходить под контролем медиков

Лечение комбинацией разных антикоагулянтов противопоказано при:

• геморрагическом диатезе;
• заболеваниях, сопровождающихся понижением свертываемости крови;
• во время беременности;
• нарушении функции печени и почек;
• злокачественных новообразований;
• язвенной болезни.

Также необходимо срочно прервать комбинированную терапию при появлении крови в моче.

Как определить эффективность от приема антикоагулянтов?

Непрямые коагулянты легко обнаружить в крови и даже измерить их эффективность. Для этого разработан специальный показатель под названием «международное нормализованное отношение».

1. Человек, не принимающий непрямые антикоагулянты, будет иметь МНО чуть ниже 1.
2. Пациент, принимающий варфарин, будет иметь МНО между 2,0 и 3,0. Увидев такие высокие показатели, медики будут готовы к тому, что может возникнуть внезапное кровотечение.
3. Показатель МНО между 1 и 2 укажет на то, что больному может угрожать развитие ишемического инсульта.
4. При МНО 4 и выше существует наибольший риск несвертывания крови и развития геморрагического инсульта.

Анализ крови на МНО показателен при терапии непрямыми антикоагулянтами

Но анализ крови на МНО не даст объективных показателей, если пациент принимает прямые антикоагулянты. Самой большой проблемой, связанной с новейшими прямыми антикоагулянтами, является отсутствие надежного способа оценки их эффективности. Врачи могут узнать время остановки кровотечения, но нет никакого показателя, который бы оценил наличие антикоагулянтного воздействия. Например, это очень важно при лечении пациентов, поступивших в скорую помощь в бессознательном состоянии. Если в медицинской карте не указано никакой информации о приеме больным антикоагулянтов с прямым действием, оперативно выявить их в крови достаточно сложно.

Что делать при передозировке?

Несмотря на все вышеперечисленные преимущества, врачи все же обеспокоены отсутствием конкретных антидотов для использования, в случае если возникла передозировка. Чтобы не допустить такого тяжелого состояния, врачи придерживаются следующих правил:

• снижают дозу эпобаксана уже после 7 дней применения;
• ксалерто требует снижения дозы после курса длиной в 21 день.

В настоящий момент при возникновении опасных для жизни кровотечений, в том числе вызванных непрямыми антикоагулянтами, пациенту вводится свежезамороженная плазма, концентрат протромбинового комплекса, а также Фитонадион.

Фитонадион – один из немногих антидотов к антикоагулянтам

Фармакология и механизм действия каждого антидота отличаются. Для различных антикоагулянтов потребуются различные дозы и стратегии введения антидотов. Длительность курса и дозировка антидотов рассчитывается в зависимости о того, как пациент реагирует на уже введенные препараты (бывают случаи, когда некоторые антидоты не только останавливают кровотечение, но и активизируют агрегацию тромбоцитов).

Показатели смертности при приеме ППА и АВК

У пациентов, получавших прямые антикоагулянты для профилактики осложнений болезней сердца, зарегистрировано большее количество внезапных кровотечений, но в то же время более низкие показатели смертности, в сравнении с пациентами, которые получали анагонисты витамина К. Не нужно делать вывод о том, что наличие кровотечений каким-то образом помогает уменьшить показатели смертности.

Такие противоречивые результаты связаны с тем, что большинство исследований проводятся в условиях стационара. Все кровотечения, которые возникают тогда, когда пациент находится в больнице и получает прямые антикоагулянты через капельницу, очень быстро купируются квалифицированным медицинским персоналом и не приводят к летальному исходу. А вот непрямые антикоагулянты больной чаще всего принимает без присмотра врачей, что и приводит к более высокому показателю летальных исходов.

Антикоагулянты последнего поколения

Антикоагулянты – это лекарства, уменьшающие вязкость крови и образование тромбов в сосудах. Эти препараты являются неотъемлемой частью лечения варикоза, различных тромбозов, флеботромбозов и сопутствующих патологий.

Сгустки в сосудах образуются путём склеивания белых кровяных телец – тромбоцитов и свободно циркулирующих белков, которые называют факторами свёртывания. Одни препараты оказывают непосредственное влияние на активность клеток крови и определённых ферментов, другие – воздействуют на печень и подавляют синтез веществ, регулирующих тромбообразование. Рассмотрим, что такое антикоагулянты, их лекарственные формы, разберем пользу и особенности их применения.

Когда назначаются лекарства

Перед началом лечения очень сложно определиться с выбором – рынок предлагает разнообразные препараты, от инъекций для внутривенного вливания до пероральных антикоагулянтов. Несмотря на разнообразие форм – показания к применению у данных средств одинаковые. К ним относятся:

• Наличие атеросклеротических бляшек;
• Тромбофлебит вен;
• Острый и хронический тромбоз;
• Кровоизлияния любой этиологии;
• Различные поражения оболочек сердца;
• Пороки митрального клапана;
• Поражение аорты;
• Недостаточность венозных клапанов и застой крови;
• Тромбоэмболия или закупорка сосудов;
• ДВС-синдром;
• Расстройствах сердечного ритма;

Перечисленные заболевания прямо или косвенно влияют на кровь, формируют осложнения в виде повышенной свёртываемости и образование тромбов – такое состояние требует проведения соответствующей терапии. Антикоагулянты назначаются не только для лечения, но и профилактики болезней крови, а также сердечнососудистой системы.

Несмотря на высокую эффективность, у препаратов имеются некоторые противопоказания:

• Язвенные поражения верхних отделов пищеварительной системы;
• Внутренние кровотечения;
• Болезни поджелудочной железы, печени, почек и сердца;
• Недостаток витаминов;
• Воспалительные заболевания лёгких и сердца;
• Инфаркты и инсульты;
• Тромбоцитопеническая пурпура;
• Аневризма сосудов головного мозга;
• Геморрагическая ретинопатия;
• Болезнь Крона;
• Различные формы лейкоза;
• Возраст старше 65 лет;
• Период вынашивания ребёнка и кормления грудью.

Беременность – абсолютное противопоказание к назначению данных препаратов, поскольку любой антикоагулянт относится к средствам, изменяющим качественные свойства крови, что может отразиться на развитии плода.

Перечень основных побочных эффектов от приёма антикоагулянтов:

• Аллергическая реакция;
• Поражения кожи;
• Расстройства пищеварения;
• Постепенное разрушение костной ткани;
• Выпадение волос.

В большинстве клинических случаев осложнения развиваются при передозировке – когда суточная доза препарата превышает предельно допустимую, что приводит к всевозможным расстройствам.

Классификация и механизм действия

Кровь – это жидкая среда организма, которая является тканью. Одними из её клеток являются защитные тельца – тромбоциты, функция которых заключается в предотвращении развития кровотечений. В норме их жизнедеятельность регулируется особыми ферментами, которые синтезируются в организме естественным путём.

При возникновении повреждения тромбоциты получают сигнал, стягиваются в патологическую зону и закупоривают рану. Если целостность тканей не нарушена, белые тельца свободно циркулируют по кровеносному руслу, не склеиваясь и не образуя сгусток. Приём антикоагулянтов требуется при некоторых заболеваниях, когда повышается свёртываемость крови – снижается концентрация активных веществ, тромбоциты начинают склеиваться, погибать и образовывать тромбы.

Классификация антикоагулянтов основана на их механизме действия. По данному критерию различают две группы препаратов:

• Прямые антикоагулянты – оказывают непосредственное влияние на процесс тромбообразования – подавляют образование тромбина, замедляют активность фибриногена и не дают ему перерождаться в фибрин. Суммарно этот механизм действия антикоагулянтов снижает способность тромбоцитов к образованию сгустков;
• Антикоагулянты непрямого действия – способны снижать образование факторов свёртывания крови в печени. В результате тромбоциты становятся менее активными, вероятность образования тромбов снижается.

Несмотря на разные механизмы – антикоагулянты прямого и непрямого действия в равной степени применяют для лечения болезней крови и сосудов.

На заметку!

Патогенез заболеваний, особенности клинических проявлений и выраженности симптомов играют ключевую роль в выборе препарата, который будет назначать лечащий врач.

Антикоагулянты прямого действия

Антикоагулянты прямого действия оказывают непосредственное влияние на тромбоциты и их ферменты, снижают процент образования осадков и сгустков. С этой целью используются препараты на основе гепарина, селективные ингибиторы фактора ХА (холинэстеразы) и препараты гирудина. Мы не будем составлять список препаратов антикоагулянтов, а разберём последовательно основных представителей.

Гепарин

Действует непосредственно на тромбин, снижает его активность, а также препятствует переходу фибриногена в фибрин. При использовании больших доз способствует расширению кровеносных сосудов, снижает их проницаемость, улучшает ток крови по обходным сосудам и уменьшает склеивание тромбоцитов. Наиболее оптимальным является применение внутривенных уколов, а также подкожно или внутримышечно.

В связи с большим количеством побочных эффектов инъекции производятся в лечебном учреждении под контролем врача. Широко используются мази и гели для наружного применения. Цена препарата составляет 250-400 рублей.

Низкомолекулярные гепарины

Это антикоагулянты последнего поколения, которые угнетают холинэстеразу (ХА) и ангиотензин-III, обеспечивают высокий терапевтический эффект. Важным положительным моментом является избирательность действия – препараты подавляют активность тромбоцитов, но слабо влияют на свёртываемость крови. Поэтому лекарства имеют минимум побочных эффектов, не вызывают кровотечений и широко используются в клинической практике.

Основные представители данной группы препаратов:

• Дальтепарин (Фрагмин) – выпускается в виде растворов для инъекций, которые вводятся внутривенно или подкожно. Внутримышечные уколы делать категорически запрещено. Слабо влияет на свёртывание крови, но снижает оседание тромбоцитов. При значительных дозировках уменьшает воспаление и активность иммунитета. Средняя стоимость 2500-3000 рублей;
• Эноксапарин (Фленокс, Новопарин, Клексан) – уколы этого препарата делаются подкожно, после чего он практически весь всасывается в кровь. Действие начинается фактически мгновенно и длится несколько часов. Цена лекарства – от 800 до 1200 рублей;

• Надропарин (Фраксипарин) – широко применяется при атеросклерозе, поскольку действие препарата направлено не только на уменьшение тромбообразования, но и на борьбу с воспалением и снижением уровня липидов в крови. Чаще всего лекарство вводят подкожно, но и разрешаются внутривенные вливания под контролем лечащего врача. Приобрести раствор можно за 2-2,5 тыс. рублей;
• Бемипарин (Цибор) – классический антикоагулянт, хорошо снижает склеивание белых кровяных телец и образование осадка. Выпускается в растворе для инъекций, наиболее эффективное введение – подкожное.

Мнение специалиста!

Врачи настоятельно не рекомендуют использовать несколько видов антикоагулянтов одновременно – действие препаратов от этого не повысится, а риск осложнений возрастает. Лечение рекомендуется начинать с уколов, плавно переходя на таблетизированные формы.

Гепариноиды

Эти препараты избирательно угнетают ХА без влияния на ангиотензин-III. Лекарства обладают фибринолитическим действием, уменьшают образование осадков в крови, а также снижают концентрацию жиров.

Классические представители данной группы:

• Пентосан Полисульфат – продаётся в таблетках и ампулах по стоимости 2-2,5 тыс. руб. Наибольшая эффективность наблюдается от применения инъекций;
• Вессел Дуэ Ф (Сулодексин) – выпускается в форме раствора для уколов, а также капсул для внутреннего применения. Начальный курс включает постановку инъекций на протяжении 15-20 дней, затем переходят на капсулы, которые принимаются 1-2 месяца. Средняя цена – 2000 рублей.

Антикоагулянты на основе гирудина

Действие активного вещества направлено на уменьшение образования тромбов. Для лечения болезней используются две группы препаратов:

• Ксарелто (Ривароксабан) – продаётся в таблетках, стоимостью 1500 рублей за упаковку. Лекарство избирательно угнетает холинэстеразу;
• Арикстра (Фондапаринукс) – уколы делаются внутривенно или подкожно, внутримышечно делать противопоказано. Препарат дорогой, средняя стоимость – 7000 руб.

Антикоагулянты непрямого действия

Непрямые антикоагулянты действуют на печень, после чего запускаются сложные механизмы, влияющие на активность ферментов свёртывания крови. Наиболее популярными являются: Фенилин и антикоагулянты кумаринового ряда.

• Синкумар (Аценокумарол) – хороший препарат, но действие таблеток начинается спустя 1-2 суток после приёма. Для подбора дозировки рекомендуется обратиться к лечащему врачу. Средняя стоимость – 600-800 руб.;
• Тромбарин (Пелентан, Дикумарин, Неодикумарин) – продаётся в таблетках, действие начинается через 2-3 часа. Дозу и курс лечения подбирают после сдачи медицинских анализов. Цена 700-1000 рублей;
• Варфарин – отлично всасывается в кишечнике, оказывает быстрое действие на печень и улучшает показатели крови. Таблетки недорогие – приобрести можно за 80-100 рублей;
• Фенилин (Фениндион) – форма выпуска аналогична предыдущим препаратам, действие начинается через 7-12 часов после приёма. Доза назначается и корректируется лечащим врачом в зависимости от лабораторных показателей. Средняя цена лекарства – 100-150 рублей.

Терапевтический эффект от антикоагулянтов непрямого действия в отличие от препаратов прямого влияния наблюдается через несколько часов – для этого необходимо, чтобы они накопились в клетках печени. Нельзя сказать, что бы это были лучшие антикоагулянты в таблетках – но лечение можно осуществлять на дому.

Большинство препаратов запрещается принимать с алкоголем – спирт усиливает терапевтическое действие, вызывая риск развития кровотечений и других побочных реакций.

Антикоагулянты нового поколения

В последнее время учёные стремятся разработать новые препараты, обладающие лучшей эффективностью, действие которых будет направлено непосредственно на блокировку необходимых ферментов, вызывающих заболевание. Немаловажной целью является создание лекарств, обладающими минимумом побочных эффектов, лечение которыми можно проводить самостоятельно как взрослым, так и детям.

В последнее время широкую популярность получили новые оральные антикоагулянты – таблетизированные формы. К таким препаратам относятся:

• Апиксабан;
• Дабигатран;
• Ривароксабан;
• Эдоксабан.

Лекарства являются прямыми антикоагулянтами – влияют на тромбоциты и их ферменты. Препаратов непрямого действия данный момент не разработано.

Помощь при передозировке

Самое частое осложнение – отравление, которое может быть вызвано нарушением дозы препарата или в результате его употребления со спиртными напитками.

В данной ситуации необходимо срочно предпринять следующие меры:

• Вызывать скорую медицинскую помощь;
• Придать больному лежачее положение;
• Если передозировка вызвано приёмом таблеток – срочно промыть желудок, выпив большое количество воды и вызвать искусственную рвоту.

Доктор произведёт осмотр пациента, при необходимости поставит капельницу с физраствором или витамином К, который вызывает обратный эффект. Если состояние пациента тяжёлое – потребуется госпитализация и переливание плазмы крови.

Антикоагулянты – отличные препараты, применяемые для лечения большинства заболеваний крови и сердечнососудистой системы. Лекарства могут действовать напрямую, подавляя активность тромбоцитов или опосредовано – через печень. Стоит быть внимательнее при во время их применения – соблюдать дозировку, не сочетать терапию с алкоголем и не проводить во время беременности или в период грудного вскармливания. При наличии признаков отравления обратитесь к врачу.

Антикоагулянтные препараты угнетают активность свертывающей системы крови, препятствуя образованию новых тромбов, либо разрушая уже имеющиеся. Данная группа лекарственных средств получила широкое распространение во всех отраслях медицины.

Благодаря таким препаратам у хирургических больных значительно снизилась смертность в послеоперационном периоде.

Антикоагулянты – это вещества или препараты, которые подавляют активность свертывающей системы крови, а также препятствуют образованию тромбов .

Препараты данного ряда применяются во всех сферах медицины . Однако наибольшее распространение антикоагулянты получили в кардиологии и хирургии. В ходе любых, даже незначительных оперативных вмешательств, нарушается целостность тканей организма. При этом происходит активация системы гемостаза, которая характеризуется повышенным тромбообразованием.

Отсутствие коррекции данного состояния может привести к развитию острых нарушений мозгового и коронарного кровообращения, а также тромбоэмболии ветвей легочной артерии.

Именно поэтому чрезвычайно важно проводить адекватную антикоагулянтную терапию в послеоперационном периоде .

В кардиологической практике применение антикоагулянтов становится особенно актуально в постинфарктном периоде, при аритмиях, а также сердечной недостаточности.

Антикоагулянты назначают пожизненно пациентам, которые перенесли стентирование, либо аорто-коронарное шунтирование.

Естественные антикоагулянты

Понять, что это такое антикоагулянты, можно только разобравшись с механизмом действия данных веществ. В человеческом организме существуют как свертывающие, так и противосвертывающие системы. Первые отвечают за формирование тромботических масс при нарушение целостности сосудистых структур . Вторые предотвращают избыточную активность свертывающей системы крови, а также отвечают за своевременное расщепление уже существующих тромбов.

Естественные антикоагулянты подразделяются на первичные и вторичные. Первичные факторы постоянно циркулируют в сосудистом русле и препятствуют бесконтрольному образованию тромбов. Они также подразделяются на несколько подкатегорий.

1. Ингибиторы создания фибрина – препятствуют превращения фибриногена в фибрин.
2. Антитромбопластические вещества обладают антипротробиназным эффектом.
3. Антитромбины – структуры, которые связывают тромбин.

Снижение активности данных веществ обуславливает развитие тромбоза, а также является одним из ключевых факторов в появлении синдрома ДВС.

Первичные препараты антикоагулянтов крови это:

• антитромбин III;
• альфа2-антиплазмин;
• гепарин;
• альфа-макроглобулин;
• аполипротеин А-11;
• альфа2-антитрипсин;
• плацентарный антикоагулянт – вырабатывается только при сформированной плаценте;
• С1-ингибитор эстеразы;
• ЛАКИ – Коагуляционный ингибитор липопротеин-ассоциированный;
• протеины S и C;
• аутоантитела, вырабатывающиеся к активным факторам свертывания;
• ингибитор сборки фибрина;
• тромбомодулин;
• гликопротеиды.

Вторичные факторы образуются в процессе разрушения тромбов:

• пептиды фибрина;
• антитромбин I;
• метафакторы – Va, Xia;
• ПДФ – продукты деградации фибрина, а также фибриногена;
• продукты деградации протромбинов Q, P, R.

Несмотря на многообразие естественных факторов крови, баланс между свертывающей и противосвертывающей системами достигается не всегда. Недостаточная активность естественных антикоагулянтов и избыточная активность свертывающей системы крови может привести к повышенному тромбообразованию . В таком случае, появляется необходимость в применении препаратов антикоагулянтного ряда.

Препараты антикоагулянты

Современные антикоагулянты позволяют повлиять на свертывающую систему крови, понижая ее активность.

Это приводит к уменьшению вязкости крови и вероятности образования тромбов.

Механизм действия антикоагулянтов зависит от класса препаратов, к которому они относятся .

Для лучшего понимания были созданы классификации, в которых указываются точки действия конкретных групп препаратов.

Классификация

Классификация антикоагулянтов начинается с разделения препаратов по механизму действия . Выделяют лекарственные средства, которые воздействуют непосредственно на факторы свертывания крови – их также называют прямыми.

К непрямым относят препараты, которые воздействуют на метаболические процессы печени, снижая синтез витамина K. Последний является важным фактором превращения протромбина в тромбин (тромбоцитарная ланка гемостаза).

Выделяют основные классы среди антикоагулянтов прямого действия и непрямого действия:

1. Гепарины – Антитромбин III, Сулодексид, Эноксипарин.
2. Антогонисты витамина K – Варфарин, Аценокумарол, Фениндион.
3. Тромболитики – Стрептокиназа, Фибринолизин, Тенектеплаза, Альтеплаза, Урокиназа, Протеин С, Анкорд.
4. Прямые ингибиоторы фактора Xa — Дарексабан, Ривароксаба, Апиксабан, Бетриксабан, Эндоксабан.
5. Антиагреганты – Клопидогрель, ацетилсалициловая кислота, Индобуфен, Тикагрелор, Дипиридамод, Абциксимаб, Тиклопидин.
6. Прямые ингибиторы тромбина – Бивалирудин, Лепирудин, Дабигатран, Ксимеланатран, Десирудин, Меланатран, Аргатробан.
7. Другие антитромботические средства — Фондапаринукс, Дефибротид, сульфат дерматана.

Многие пациенты, имеющие в анамнезы фибрилляцию предсердий, ишемию либо инфаркт миокарда, транзиторную ишемическую атаку мозга, предпочитают носить с собой таблетированный антикоагулянт, который можно быстро выпить.

Тем людям, у которых существует высокий риск развития сердечно сосудистых событий, лучше поинтересоваться у своего лечащего врача , что это за новые пероральные антикоагулянты, и какой лучше всегда иметь при себе. Лекарственное средство может отличаться (в зависимости от состояния здоровья пациента). Обычно же это Дабигатран, Апиксабан, епарин.

Препараты прямого действия

В свою очередь препараты прямого действия подразделяются на следующие подкатегории:

• гепарины, а также их производные;
• низкомолекулярные гепарины;
• гидроцитрат натрия;
• данапароид, а также лепирудин;
• гирудин.

Препараты непрямого действия

Список антикоагулянтных препаратов с непрямым механизмом действия также можно подразделить на подкатегории:

• дикумарины;
• монокумарины (получают из окскумарина);
• индандионы.

Антикоагулянты кумаринового ряда используются в медицине еще с 40-ых годов двадцатого столетия. В данный момент они имеют не такое широкое распространение, как другие группы, однако активно применяются в кардиологии .

В частности Варфарин является ключевым препаратом терапии мерцательной аритмии. Он предупреждает образование тромбов в правом ушке сердца и снижает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений.

Индадионы получили менее широкое распространение в медицинской практике.

Показания к применению

Понять что такое антикоагулянты в медицине можно, зная показания к применению данных препаратов. Существует перечень ситуаций, в которых применение антикоагулянтов является обязательным.

1. Послеоперационный период.
2. Состояния после острого нарушения мозгового кровообращения.
3. Перенесенный инфаркт миокарда.
4. ветвей легочной артерии.
5. Мерцательная аритмия.
6. , а также .
7. Облитерирующий эндартериит.

Нарушения нормального ритма сердца способствует повышенному тромбообразованию, и значительно увеличивает риск развития инсультов, инфаркта, тромбоэмболии легочной артерии. Поэтому врач-кардиолог обязательно назначает определенный список антикоагулянтных препаратов при аритмиях , применение которых уменьшает риск развития данных осложнений.

Выбор группы и препарата зависит от состояния здоровья конкретного пациента, его патологии и состояния свертывающей системы крови . Для этого существует коагулограмма, которая отображает функциональную активность системы крови до, во время и после применения препаратов.

Любой врач может назначать антикоагулянтные препараты, если видит риск развития тромботических осложнений. Выше приведены наиболее распространенные случаи. Однако и в других отраслях медицины могут назначаться эти лекарственные средства.

Противопоказания

Любое антикоагулянтное средство с осторожностью назначается женщинам в период беременности . Данные препараты могут использоваться только под контролем коагулограммы и в ситуациях, когда риск нежелательных последствий для матери и ребенка выше, чем от возможных побочных эффектов.

Существуют и другие противопоказания к антикоагулянтам, к которым относятся:

С осторожностью назначают антикоагулянты и при инфекционных патологиях .

Природные средства

Некоторые продукты также обладают антикоагулянтной активностью.

1. Большие объемы жидкости – вода, компот, чай.
2. Огурцы.
3. Арбуз.
4. Льняное масло и нежирные сорта рыбы.
5. Овсяные каши.
6. Напитки из клюквы из других темных ягод.
7. Йодосодержащие продукты – морская капуста.
8. Виноградные напитки.

К сожалению, употребление данных продуктов не позволяет полностью поддерживать систему гемостаза на надлежащем уровне.

Однако про такие свойства необходимо помнить людям, которые принимают антикоагулянтные препараты – избыток их употребления может стать причиной возникновения внутренних и внешних кровотечений .

Заключение

Существуют четкие показания и противопоказания к назначению противотромботических препаратов. Принимать их следует только по назначению лечащего врача под четким контролем коагулограммы.

Несмотря на существующие противопоказания и возможные побочные эффекты, не стоит бояться приема данных лекарственных средств. Их применение может предотвратить развитие тяжелых осложнений и даже спасти человеку жизнь.

Заболевания сосудистой системы широко распространены во всём мире. Осложнения, которые они влекут за собой, часто становятся причинами инвалидности и смертности. Поэтому силы врачей направлены на профилактику и лечение сосудистых патологий, а также на борьбу с их последствиями. Наиболее распространёнными состояниями, приводящими к сгущению крови, являются: атеросклероз, осложнения сахарного диабета, варикозное расширение вен нижних конечностей, геморрой, нарушение целостности вен и артерий, малоподвижный образ жизни, из-за которого происходит застой. Всё это может привести к запуску специфических процессов в организме. Изменения в сосудистой и кровеносной системах стимулируют тромбообразование, которое ведёт к страшным последствиям. Антикоагулянты - препараты, которые помогают предотвратить этот процесс.

Механизм развития тромбоза

При замедлении кровотока, застойных явлениях в сосудах появляется риск развития тромба. Но для того чтобы он образовался, необходим ещё один фактор - повреждение эндотелия. Этот механизм приводит к адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке. Это влечёт за собой физиологическую реакцию кровеносной системы, которая выражается в наслоении на сгусток фибрина, задержке там эритроцитов. Последним этапом является ретракция тромба, то есть плотное слипание всех его частей между собой (как бы склеивание). Этим процессам могут способствовать заболевания кровеносной системы, при которых кровь изначально предполагается густой консистенции. Кроме того, существует ответная реакция организма на большие потери жидкости - ДВС-синдром, который проявляется внутрисосудистым свёртыванием и является частой причиной смерти больных.

Механизм действия антикоагулянтов

Реакцией, обратной сгущению крови, является её разжижение. Для этого в организме имеются специальные вещества, контролирующие этот процесс, - антикоагулянты. Чаще всего при заболеваниях сосудистой системы естественной защиты бывает недостаточно. Поэтому осуществляется заместительная терапия медикаментами, содержащими антикоагулянты. Препараты имеют широкое распространение в медицине, и используются как для оказания экстренной помощи больным, так и в профилактических целях. Эти лекарственные средства оказывают своё действие при помощи нарушения образования фибрина - одного из участников тромбообразования. Они могут влиять на свёртываемость крови при помощи прямого и непрямого механизмов.

Классификация антикоагулянтов

Существует 2 большие группы препаратов, это - антикоагулянты прямого и непрямого действия. Первые оказывают угнетающее воздействие на тромбин, фактор крови, запускающий патологический механизм. Их применяют путём внутривенного введения. Наиболее яркий представитель первой группы - препарат «Гепарин».

Антикоагулянты непрямого действия выпускаются в виде таблеток, их роль заключается в блокировке протромбина, который образуется в печени. Эти препараты относятся к фармакологической группе антагонистов витамина К, наиболее яркий их представитель - лекарственное средство «Варфарин». Непрямые антикоагулянты, в свою очередь, бывают трех видов: моно-, дикумарины и индандионы.

Показания к применению

Антикоагулянты прямого действия имеют следующие показания к применению: тромбозы вен и артерий, нарушение коронарного и мозгового кровообращения - инфаркт миокарда, инсульт, варикозная болезнь, сахарный диабет (при развитии нефро-, ретинопатий), ДВС-синдром. Помимо этого, «Гепарин» и его производные назначают при переливании крови и операциях на сердце с использованием искусственных клапанов.

Антагонисты витамина К имеют те же показания, что и прямые антикоагулянты, но их эффект более продолжительный. Начало их действия тоже замедлено, поэтому их нельзя применять при острых процессах, которые требуют немедленной помощи. Антагонисты витамина К назначаются при хронических варикозных заболеваниях, сахарном диабете, сердечно-сосудистых патологиях.

Противопоказания к применению

Множество заболеваний сосудов могут осложняться кровотечениями. При этом препараты, разжижающие кровь, только усугубят положение. По этой причине все патологии, при которых существует риск, являются противопоказаниями к применению антикоагулянтов. Кровотечения происходят при ослаблении стенок сосудов, разрыве, ранее имеющихся дефектах (например, язвенная поверхность), при этом крайне опасно использовать антикоагулянты. Препараты как прямого, так и непрямого действия запрещены при следующих патологиях:

Кроме указанных патологий, антикоагулянты не рекомендуется использовать при алкоголизме, тяжёлом поражении геморроидальных вен, панкреатите.

Лекарственные препараты, относящиеся к группе антикоагулянтов

Представителями, оказывающими прямое действие, являются медикаменты «Кибернин», «Гепарин», «Тромбофоб», «Кальципарин», «Фрагмин», «Фраксипарин», «Флуксум», «Кливарин», «Клексан». К антагонистам витамина К относятся следующие антикоагулянты: препараты «Варфарин», «Синкумар», «Тромбостоп», «Фепромарон», «Фенилин» и т. п.

ЛЕКЦИЯ 50

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Антикоагулянты препятствуют образованию фибринных тромбов. Их классифицируют на антикоагулянты прямого и непрямого действия.

Антикоагулянты прямого действия инактивируют циркулирующие в крови факторы свертывания, эффективны при исследовании in vitro иin v " lvo , применяются для консервирования крови, лечения и профилак­тики тромбоэмболических заболеваний и осложнений.

Антикоагулянты непрямого действия (оральные) являются антаго­нистами витамина К и нарушают зависимую от этого витамина актива­цию факторов свертывания в печени, эффективны только" in vivo , при­меняются с лечебно-профилактической целью.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ (ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА)

Антикоагулянты прямого действия снижают ферментативную актив­ность тромбина (фактор свертывания IIа) в крови. Различают две груп­пы антикоагулянтов в зависимости от механизма ингибирования тром­бина. Первая группа -селективные, специфические ингибиторы, не­зависимые от антитромбинаIII(олигопептиды -гирудин, аргатробан). Они нейтрализуют тромбин, блокируя его активный центр. Другую груп­пу составляет гепарин -активатор антитромбина 111.

ГИРУДИН -полипептид (65-66аминокислот) слюны пиявок(Hirudo medici - nalis ) с молекулярной массой около 7кДа. В настоящее время гирудин получают методом генной инженерии. Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тром­бин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови. Гирудин устраняет все эффекты тромбина -пре­вращение фибриногена в фибрин, активацию факторов V(проакцелерин,Ас- глобулин плазмы), VIII(антигемофильный глобулин), XIII(фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина), агрегацию тромбоцитов.

Рекомбинантный препарат гирудина - ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получа­ют из культуры дрожжевых клеток. При введении в вену лепирудин удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1.5-3раза. Эли­минируется почками (45% -в виде метаболитов). Период полуэлиминации в первой фазе - 10минут, во второй фазе - 1,3часа. Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта ми­окарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболи­ческих осложнений у ортопедических больных.

В 1916г. американский студент-медик Дж. МакЛен исследовал ра­створимый в эфире прокоагулянт, выделенный из печени. В этом экс­перименте был открыт неизвестный ранее антикоагулянт фосфолипидной природы. В 1922г. Хауэлл получил гепарин –водорастворимый гуанилат, сульфатированный гликозаминогликан. Дж. МакЛен в то время был сотрудником лаборатории, руководимой Хауэл-лом.

ГЕПАРИН (лат.hepar - печень) состоит из остатков N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновойкислоты (или ее изомера L-идуроно-вой кислоты), депонирован в секреторных гранулах тучных клеток. В одной грануле к белковому ядру присоединено 10-15цепей, включаю­щих 200-300субъединиц моносахаридов (молекулярная масса пептидогликана - 750-1000кДа). Внутри гранул моносахариды подвергает­ся сульфатированию. Перед секрецией гепарин расщепляется до фраг­ментов с молекулярной массой 5-30кДа (в среднем - 12-15кДа) фер­ментом эндо--D-глюкуронидазой. В крови он не определяется, так как быстро разрушается. Только при системном мастоцитозе, когда происходит массивная дегрануляция тучных клеток, полисахарид по­является в крови и значительно снижает ее свертывание.

На поверхности клеток и во внеклеточном матриксе находятся гли-козаминогликаны, близкие гепарину (гепариноиды), -гепарана суль­фат и дерматана сульфат. Они обладают свойствами слабых антикоа­гулянтов. При распаде клеток злокачественных опухолей гепаран и дерматан освобождаются в кровоток и вызывают кровотечение.

Активный центр гепарина представлен пентасахаридом следующего состава:

N-ацетилглюкозамин-б-О-сульфат - D-глюкуроновая кислота -N-сульфатированный глюкозамин-3,6-0-дисульфат - L-идуроновая кислота-2"О-сульфат - N-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат.

Такой пентасахарид находится примерно в 30%молекул гепарина, в меньшем количестве молекул гепарана, отсутствует в дерматане.

Гепарин обладает сильным отрицательным зарядом, который ему придают эфирносульфатные группы. Он связывается с гепаритиновыми рецепторами эндотелия сосудов и адсорбируется на тромбоцитах и других форменных элементах крови, что сопровождается нарушени­ем адгезии и агрегации из-за отталкивания отрицательных зарядов. Концентрация гепарина в эндотелии в 1000раз больше, чем в крови.

В 1939г. К.Brinkhousи его сотрудники открыли, что противосвертывающий эффект гепарина опосредован эндогенным полипептидом плазмы крови. Спустя 30лет этот фактор противосвертывающей сис­темы был идентифицирован как антитромбинIII. Он синтезируется в печени и представляет собой гликозилированный одноцепочечный полипептид с молекулярной массой 58-65кДа, гомологичен ингиби­тору протеаз -(Х| -антитрипсину.

Сродством к антитромбину IIIи биологическим действием облада­ют только 30%молекул гепарина, имеющих пентасахаридный актив­ный центр.

Гепарин служит матрицей для связывания антитромбина 111 с фак­торами свертывания и изменяет стереоконформацию его активного центра. В комплексе с гепарином антитромбин IIIинактивирует фак­торы свертывания группы сериновых протеаз -На (тромбин),IXa(аутоп-ротромбин II).Ха (аутопротромбинIII, фактор Стюарта-Прауэра).Xla(плазменный предшественник тромбопластина). ХПа (фактор Хагема-на), а также калликреин и плазмин. Гепарин ускоряет протеолиз тром­бина в 1000-2000раз.

Для инактивации тромбина гепарин должен иметь молекулярную массу 12-15кДа. для деструкции фактора Ха достаточно молекуляр­ной массы 7кДа. Разрушение тромбина сопровождается антитромботическим и антикоагулянтным эффектами, деградация фактора Ха -только антитромботическим влиянием.

При отсутствии антитромбина IIIвозникает резистентность к гепа­рину. Различают врожденный и приобретенный (при длительной гепаринотерапии, гепатите, циррозе печени, нефротическом синдроме, беременности) дефицит антитромбинаIII.

Гепарин в большой концентрации активирует второй ингибитор тромбина -кофактор гепарина II.

Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:

Активирует липопротеиновую липазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плот­ности);

Тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных кле­ток сосудистой стенки.

Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепа­рина:

Иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- и fi-лимфоцитов, ингибирует систему комплемента);

Связывание гистамина и активация гистаминазы;

Ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов;

Торможение избыточного синтеза альдостерона;

Повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофак­тора этого гормона);

Обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотен-зивное, мочегонное калийсберегающее, гипогликемическое действие.

В 1980-е было установлено, что гепарин и гепариноиды хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте пассивной диффузией, но в слизистой оболочке подвергаются частичному десульфатированию, что уменьшает противосвертывающий эффект. В крови гепарин свя­зывается с гепариннейтрализующими белками (гликопротеины, фак­тор 4тромбоцитов), а также с рецепторами на эндотелии и макрофа­гах. В этих клетках он деполимеризуется и лишается эфирносульфатных групп, затем в печени продолжает деполимеризоваться гепариназой. Нативный и деполимеризованный гепарины удаляются из оргают ионообменной и аффинной хроматографией, мембранной фильт­рацией, частичной деполимеризацией НФГ.

НМГ обладает молекулярной массой около 7кДа, поэтому спосо­бен инактивировать только фактор Ха, но не тромбин. Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4:1или 2:1. у НФГ - 1:1.Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10-100раз больше, чем тромбина. Фактор Ха совместно с фактором V, ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент пре­вращения протромбина в тромбин -протромбокиназу; 1ЕД фактора Ха участвует в образовании 50ЕД тромбина.

НМГ не снижает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность эритроцитов, тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, сти­мулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа, что обеспечивает локальный лизис тромба.

Особенности фармакокинетики НМГ следующие:

Биодоступность при инъекции под кожу достигает 90%(у препара­тов НФГ - 15-20%);

Мало связывается с гепариннейтрализующими белками крови, эн­дотелием и макрофагами;

Период полуэлиминации составляет 1,5-4,5часа, длительность дей­ствия - 8-12часов (вводят 1-2раза в сутки).

Лекарственные препараты НМГ имеют молекулярную массу 3,4-6,5кДа и значительно отличаются по противосвертывающему эффек­ту (табл. 50.1).

Таблица 50.1

Сравнительная характеристика препаратов низкомолекулярного гепарина

Препарат	Коммер­ческое название	Молекуляр­ная масса, кДа	Отношение активно­сти против фактора Ха и против тромбина	Период полу­элиминации, мин
Эноксапарин-натрий
Надропарин-кальций	Фраксипарин
Дальтепарин-натрий
Ревипарин-натрий	Кливарин
Логипарин
Сандопарин
Парнапарин
Ардепарин

НМГ применяют для профилактики венозного тромбоза у ортопе­дических, хирургических, неврологических, терапевтических больных и неотложной терапии острой тромбоэмболии легочной артерии. НМГ вводят под кожу без регулярного контроля показателей свертывания крови.

НМГ реже НФГ вызывает кровотечения и тромбоцитопению.

Среди новых препаратов гликозаминогликанов -сулодексид и данапароид.СУЛОДЕКСИД (ВЕССЕЛ) содержит два гликозаминогликана слизистой обо­лочки кишечника свиней, -дерматана сульфат (20%)и быструю фракцию гепа­рина (80%).Быстро движущаяся при электрофорезе фракция гепарина имеет молекулярную массу около 7кДа, но в отличие от НМГ богата эфирносульфат-ными группами. Препарат эффективен при приеме внутрь, введении в мышцы и вену (под контролем АЧТВ и протромбинового времени). Показан для профи­лактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей, вторичной профилактики после острого инфаркта миокар­да, лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей. После ост­рого инфаркта миокарда сулодексид уменьшал летальность на 32%,частоту по­вторного инфаркта -на 28%.Сулодексид вызывает геморрагические осложне­ния только у 0,5-1.3%больных.

ДАНАПАРОИД (ЛОМОПАРИН. ОРГАРАН) -смесь гликозаминогликанов сли­зистой оболочки кишечника свиней: НМГ, гепарана сульфата (80%),дерматана сульфата и хондроитина. Средняя молекулярная масса данапароида - 6,5кДа, соотношение активности против фактора Ха и тромбина равно 20:1.При введе­нии под кожу препарат обладает биодоступностью 100%,его период полуэли­минации - 14часов. Показания к применению данапароида такие же? как у сулодексида. Терапия протекает без геморрагических и тромбоцитопенических ос­ложнений.

АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Антикоагулянты непрямого действия (оральные антикоагулянты) ус­траняют активирующее влияние жирорастворимого витамина К на факторы свертывания крови.

Противосвертывающее действие кумаринов было открыто случайно. В нача­ле XXвека в Северной Америке появилось новое заболевание крупного рогато­го скота, для которого были характерны серьезные кровотечения. В 1924г. ка­надский ветеринарF.Schofieldустановил связь между кровотечениями у коров и кормлением их сеном с заплесневелым клевером. В 1939г. К.Linkи его со­трудники выделили вещество группы кумаринов -дикумарин и доказали, что он служил причиной кровотечений при "болезни сладкого клевера". С 1941г. дику­марин применялся в медицинской практике.

Витамин К - объединенное название для группы производных нафтохинона:

Витамин К содержится в растениях (шпинат, цветная капуста, пло­ды шиповника, хвоя, зеленые помидоры, корка апельсина, зеле­ные листья каштана, крапива), выпускается под названием фитоменадион;

Витамин К синтезируется микрофлорой толстого кишечника;

Витамин К - синтетические соединение (его бисульфитное произ­водное -водорастворимый препарат викасол).

Витамин К находится в печени в виде гидрохинона, эпоксида и хинона. В момент окисления гидрохинона в эпоксид активируется фер­мент эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, карбоксилирующий остатки глутаминовой кислоты. При карбоксилировании активи­руются факторы свертывания - II(протромбин), VII(проконвертин, аутопротромбин I), IX(аутопротромбин II)и Х (аутопротромбинIII, фак­тор Стюарта-Прауэра). Эпоксид витаминаК восстанавливается в хи-нон ферментом НАД-Н-зависимой эпоксидредуктазой, затем хинон восстанавливается в гидрохинон при участии хинонредуктазы (рис.50.1).

При авитаминозе факторы свертывания синтезируются, но оста­ются неактивными (декарбоксифакторы II. VII, IX, X).Декарбоксифактор IIявляется антагонистом протромбина и получил названиеPIVKA - protein induced by vitamin K absence .

BитаминК карбоксилирует также факторы противосвертывающей системы -протеины С иS. Комплекс этих протеинов инактивирует факторы свертывания V(проакцелерин, Лс-глобулин плазмы) и VIII(ан-тигемофильный глобулин), усиливает фибринолиз.

Таким образом, витамин К необходим для активации факторов свер­тывающей и противосвертывающей систем. Витамин /Су обладает ан-тигипоксическим влиянием, так как способствует транспорту водоро­да от НАД*Н к /<о0. минуя флавопротеин II(НАД*Н-дегидрогеназа); усиливает синтез альбуминов, белков миофибрилл, фактора эластич­ности сосудов, поддерживает активность АТФ-азы, креатинкиназы. ферментов поджелудочной железы и кишечника.

Антикоагулянты непрямого действия являются стереоструктурными аналогами витамина К. По конкурентному принципу они блокируют НАД-Н-эпоксидредуктазу и, возможно, хинонредуктазу. При этом на­рушается восстановление неактивного окисленного эпоксида витами­на /<в активный гидрохинон (рис. 50.1).Прекращается карбоксилирование П. VII, IX,Х факторов свертывания, а также противосвертывающих протеинов С и S.Период полуэлиминации факторов свертывания длительный (фактора II - 80-120часов, VII - 3-7часов, IXи Х - 20-30 часов), поэтому антикоагулянты действуют после латентного периода(8-72часа). На протяжении латентного периода происходит деграда­ция факторов свертывания, активированных ранее, до приема антико­агулянтов.

В латентном периоде свертывание крови может даже возрастать из-за быстро возникающего дефицита эндогенных антикоагулянтов -протеинов С и S.так как их период полуэлиминации короче, чем у факторов свертывания. После отмены антикоагулянтов непрямого дей­ствия свертывание крови возвращается к исходному уровню спустя24-72часа.

Антикоагулянты непрямого действия являются производными 4-ок-сикумарина и фенилиндандиона (табл. 50.2).

Антикоагулянты непрямого действия хорошо (80-90%)всасываются из ки­шечника, в значительной степени (90%)связываются с альбуминами, окисляют­ся цитохромомР-450 печени с образованием неактивных метаболитов, выводи­мых из организма с мочой. Варфарин представляет собой рацемическую смесь равных количеств R- и S-изомеров. S-варфаринв 4-5раз активнее R-изомера, окисляется в печени и выводится с желчью; R-варфарин экскретируется почка­ми. Период полуэлиминации 5-варфарина - 54часа, R-варфарина - 32часа.

Антикоагулянты непрямого действия являются средствами выбора для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен нижних конечнос­тей и связанных с ним тромбоэмболических осложнений; профилак­тики тромбоэмболии после протезирования клапанов сердца и при мерцании предсердий; вторичной профилактики ишемической болез

Таблица 50.2

Антикоагулянты непрямого действия

Препараты	Коммерческие названия	Период полуэли­минации. часы	Начало дей­ствия? часы	Продолжи­тельность действия после отмены,часы
Производные 4-оксикумарина
ВАРФАРИН	КУМАДИН ПАНВАРФИН
СИНКУМАР (АЦЕНО-КУМАРОЛ)	НИТРОФАРИН ТРОМБОСТОП
НЕОДИКУМАРИН (ЭТИЛ БУСКУМАЦЕТАТ)	ПЕЛЕНТАН ТРОМЕКСАН
Производные фенилиндандиона
(ФЕНИНДИОН)
АНИЗИНДИОН

ни сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда при наличии высокого риска системных тромбоэмболии. Препараты снижали ле­тальность постинфарктных больных на 24-32%.частоту повторного инфаркта -на 34-44%.частоту ишемического инсульта -на 55%.

Существует два подхода к назначению антикоагулянтов непрямого действия. Если нет экстренной необходимости в противосвертывающей терапии (например, при постоянной форме мерцательной арит­мии), антикоагулянты назначают в средней поддерживающей дозе, обеспечивающей стабильное удлинение протромбинового времени через 4-7дней. В начале терапии протромбиновое время определяют ежедневно, пока оно не увеличится до терапевтического уровня, за­тем 3раза в неделю на протяжении 1-2недель.

В неотложных ситуациях, когда необходимо получить быстрое противосвертывающее действие, применяют гепарин и антикоагулянты непрямого действия в большой дозе. После повышения протромбино­вого времени до желаемого уровня гепарин отменяют.

Результаты определения протромбинового времени выражают в виде протромбинового индекса -отношения среднего протромбино­вого времени нормальной плазмы (11-14секунд) к протромбиновму времени у больного. Для предупреждения венозного тромбоза протромбиновое время необходимо увеличивать в 1,5-2,5раза, для про­филактики артериального тромбоза -в 2,5-4,5раза. Протромбиновый индекс снижают до 30-50%.

В период лечения антикоагулянтами непрямого действия следует избегать колебаний свертывания крови. Для этого из диеты исключа­ют продукты, богатые витамином К, не назначают лекарственные сред­ства, как ослабляющие действие антикоагулянтов (препараты витами­наК, индукторы метаболизма ксенобиотиков, адсорбенты), так и уси­ливающие их эффект (ингибиторы метаболизма, антибиотики широ­кого спектра). Противосвертывающее влияние антикоагулянтов умень­шается при гипотиреозе, гиперлипидемии, синдроме мальабсорбции и, напротив, возрастает при заболеваниях печени, нарушении секре­ции желчи, лихорадке, тиреотоксикозе, хронической сердечной недо­статочности. злокачественных опухолях.

При терапии антикоагулянтами непрямого действия у 3-8%боль­ных возникают кровотечения, при этом у 1%пациентов они становятся фатальными. Антикоагулянты вызывают также диспептические рас­стройства, синдром "пурпурных пальцев", геморрагические некрозы кожи и гепатит. При приеме неодикумарина больные отмечают его неприятный вкус. У 1,5-3%людей наблюдается повышенная чувстви­тельность к фенилину в виде сыпи, лихорадки, лейкопении, головной боли, нарушений зрения, токсического поражения почек.

При кровотечениях применяют витамин К (ФИТОМЕНАДИОН) внутрь, в мышцы или в вену, чтобы повысить протромбиновый индекс до 40-60%.В случае массивных кровотечений и у больных с тяжелым нарушением функции печени, когда витаминК мало эффективен, вво­дят свежезамороженную плазму. ВитаминК внутрь по 1-2мг можно использовать с целью профилактики кровотечений.

ВИКАСОЛ оказывает тромбогенное действие при приеме внутрь через 12-24часа, после внутримышечной инъекции -спустя 2-3часа, так как в печени предварительно преобразуется в витамин.Викасол обладает свойствами сильного окислителя и может вызывать гемолиз и образование метгемоглобина, особенно при дефектах метгемоглобинредуктазы. глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и глутатионредуктазы. Фитоменадион таких нарушений не вызывает.

Противопоказания к назначению антикоагулянтов непрямого дей­ствия такие же, как у гепарина. Следует обратить внимание на недопу­стимость приема антикоагулянтов непрямого действия при беремен­ности. Варфарин и другие препараты этой группы могут вызывать в 5%случаев "варфариновый синдром плода". Его признаки -выступа­ющая форма лба. седловидный нос. обструкция верхних дыхательных путей вследствие недоразвития хрящей трахеи и бронхов, кальцификация эпифизов. Наиболее опасно лечение антикоагулянтами непря­мого действия женщин на 6-9неделях беременности.